OLANZAPINE ARROW GENERIQUES 20 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE ARROW GENERIQUES 20 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olanzapine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20,00 mg

Excipient à effet notoire : aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine adémontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique aulong cours.

L’olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez lespatients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitementpar l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie

La dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque

La dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapieou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d’un trouble bipolaire

La dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traitéspar olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention desrécidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode(maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par l’olanzapine doitêtre poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique del’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications, la posologie journalière de l’olanzapine peutêtre adaptée en fonction de l’état clinique du patient entre 5 et 20 mgpar jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initialerecommandée n’est conseillée qu’après une réévaluation cliniqueappropriée et ne doit généralement être envisagée qu’à intervalles de24 heures minimum. L’olanzapine peut être administrée pendant ou en dehorsdes repas, la prise de nourriture n’ayant pas d’incidence surl’absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses lors del’arrêt de l’olanzapine.

OLANZAPINE ARROW GENERIQUES doit être placé dans la bouche où il serarapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Une fois dans labouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Lecomprimé orodispersible étant friable, il doit être administréimmé­diatement après ouverture de la plaquette ou du flacon. Il peut êtreégalement dissous dans un grand verre d’eau ou dans toute autre boissonadaptée (jus d’orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avantadministra­tion.

Le comprimé orodispersible d’olanzapine est bioéquivalent aux comprimésenrobés d’olanzapine, avec un taux et un niveau d’absorption similaires. Laposologie et la fréquence d’administration de cette forme sont identiques àcelles des comprimés enrobés. L’olanzapine comprimé orodispersible peutêtre utilisé comme une alternative à la forme comprimé enrobé.

Populations particulières

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée defaçon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour cespatients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh declasse A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avecprécaution.

Fumeurs

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pasd’adaptation chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme del’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance cliniqueest recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peutêtre envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexeféminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la doseinitiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faiteavec précaution chez ces patients.

Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimésenrobés d’olanzapine doivent être utilisés (voir rubriques4.5 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgésde moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données surla sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalieslipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une ampleur plusélevée dans les études à court terme chez les patients adolescentscom­parativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patientpeut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pendant cette période.

L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démenceaccompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement estdéconseillée du fait d’une augmentation du risque de mortalité etd’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlésversus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patientsâgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troublespsycho­tiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dansle groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dansle groupe placebo (3.5 versus 1.5% respectivement).

L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dosed'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée detraitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans,une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, unepathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou uneutilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteursprédis­posant à une augmentation du risque de mortalité.

Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence demortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement auplacebo).

Des évènements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidentsvas­culaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains àissue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois foisplus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportésdans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe depatients traités par placebo (1,3% versus 0,4% respectivement). Tous lespatients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événementvasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âgesupérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont étéidentifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirablesvas­culaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapinen'a pas été démontrée dans ces essais.

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints depsychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Aucours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienneet des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plusfréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l'olanzapine n'était pasplus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques.Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avecla posologie minimale efficace du traitement antiparkinsonien (agonistedopa­minergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au mêmedosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximumde 15 mg/jour.

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés commeSyndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sousolanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabiliténeuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouterdes signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) etinsuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y comprisl’olanzapine doivent être arrêtés.

Des cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète,associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pourcertains cas, ont été rapportés de manière peu fréquente (voirrubrique 4.8).

Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être unfacteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriéeest souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur lesantipsycho­tiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement parolanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous lesans. Les patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluantl’olan­zapine, doivent être surveillés afin de détecter les signes etsymptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie etfaiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs derisque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement poursurveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit êtresurveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les3 mois.

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités parl'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Lesmodifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée auplan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiqueset chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser ledéveloppement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traitéspar des médicaments antipsychotiques, incluant OLANZAPINE ARROW GENERIQUES20 mg, comprimé orodispersible doit être surveillé régulièrementcon­formément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, parexemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration dutraitement par olanzapine puis tous les 5 ans.

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro,l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours desessais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étantlimitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence estrecommandée lors de sa prescription chez des patients présentant dessymptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autrepathologie en rapport avec le système cholinergique.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALATet ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. Laprudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/oudes ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateursd'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisancehé­patique pré-traitement et chez les patients traités par des médicamentspo­tentiellement hépatotoxiques et un suivi doit être instauré. Dans les casoù une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiquescyto­lytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit êtrearrêté.

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou deneutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevantdes médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayantdes antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité­médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'ellesoit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou unechimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou desyndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemmentrap­portées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et duvalproate (voir rubrique 4.8).

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées ou vomissements ont été rarement rapportés (≥0,01%, <0.1%) lorsde l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquementsig­nificatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥500millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez lespatients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté demanière peu fréquente (0,1% à 1%) chez les patients traités par olanzapine,sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènementscar­diaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de laco-prescription avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTcnotamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QTlong congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecar­diaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manièrepeu fréquente avec l’olanzapine (≥0,1%, <1%). Il n'a pas été établide lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement parolanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent desfacteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentield'at­teintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée)doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système NerveuxCentral, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments àaction centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de ladopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistesdirects et indirects de la dopamine.

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont desantécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditionssus­ceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. Des cas de convulsions ont étérapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine.Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsionssoit des facteurs de risque de convulsions.

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, lasurvenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plusfaible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésietardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologiquevoire l'arrêt du traitement doivent être envisagés dès l'apparition designes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraverou même survenir après l'arrêt du traitement.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujetsâgés lors des essais cliniques. Il est recommandé de mesurer périodiquementla pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subited’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avecl’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque demort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avecl’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients neprenant pas d’antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avecl’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiquesinclus dans une analyse groupée.

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Desétudes réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montrédivers événements indésirables, incluant prise de poids, modification desparamètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voirrubriques 4.8 et 5.1).

Ce médicament contient 11,20 mg d’aspartam par comprimé orodispersible­.L’aspartam contient une source de phénylalanine. Cela peut être dangereuxpour les personnes atteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétiquerare caractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

+ Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits quistimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

+ Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et lacarbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentration­splasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de laclairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que lesconséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique estrecommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut êtreenvisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

+ Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2,inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamineentraîne une augmentation moyenne de la Cmax de l'olanzapine de 54 % chez lesfemmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyennede l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Uneposologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez lespatients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 commepar exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapinedoit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 estinstauré.

+ Diminution de la biodisponibilité

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voieorale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou aprèsl'adminis­tration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides(aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n'a pas été retrouvé d'effetsignificatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

+ Effets potentiels de l'olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistesdopa­minergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interactionpar­ticulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études invivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifssuivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques(re­présentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), lathéophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitantede l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessitéd'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement parl'olanzapine.

+ Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ouqui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveuxcentral.

L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicamentsan­tiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et dedémence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

+ Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manièreconcomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femmeenceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leurmédecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement parl'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée,l'olan­zapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si lesbénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l'olanzapine aété retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés àl'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dosed'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg).

L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours detraitement par l’olanzapine.

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informationspré­cliniques mentionnées à la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et devertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de l'utilisationde machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % despatients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids,éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de laglycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie,au­gmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme,le­ucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotensionor­thostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoiresa­symptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie,fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée,gamma-glutamyltransférase augmentée, uricémie augmentée, créatinephospho­kinase sanguine augmentée et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a étéétablie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens delaboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutesles catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après untraitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation depoids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été trèsfréquente (22,2%) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 %par rapport au poids initial a été fréquente (4,2%) et une augmentation depoids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peufréquente (0,8%). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7%, à 15%et à 25% par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4%, 31,7% et12,3% respectivement) lors d’une utilisation prolongée (au moins48 semaines).

2Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total,cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patientssans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5.17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6.2 mmol/l). Une augmentation destaux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début dutraitement (≥ 5.17-< 6.2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥6.2 mmol/l) a été très fréquente.

4Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5.56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation destaux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥5.56 – < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été trèsfréquente.

5Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1.69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2.26 mmol/l). Une augmentation destaux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement(≥ 1.69 mmol/l – < 2.26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥2.26 mmol/l) a été très fréquente.

6Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et desdystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celledu groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patientstraités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troublesparkin­soniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités parl'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information­précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux desurvenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapineen­traîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidau­xtardifs.

7Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées et vomissements ont été rapportés lors de l'arrêt brutal dutraitement par olanzapine.

8Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, uneprolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observéechez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux deprolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients,les augmentations étaient généralement légères et sont restéesinférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essaiscliniques intégrant l’olanzapine.

10Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base dedonnées des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

11Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dontla fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrantolan­zapine.

12Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dontla fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à 95% enutilisant la base de données intégrant olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirablescli­niquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérolto­tal/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez lespatients adultes qui ont suivi 9–12 mois de traitement, le taux d'augmentationde la glycémie sanguine moyenne a diminué après 4–6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitementpar olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès etd'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo(voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été desévénements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Despneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie,un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ontété fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrantde psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de lasymptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été trèsfréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec leplacebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisodemaniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante devalproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1%; un facteurcontributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés devalproate. Une augmentation supérieure à 10% des cas de tremblements, bouchesèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors del'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles del'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'associationde l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ouégale à 7% du poids initial est survenue chez 17,4% des patients pendant laphase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au longcours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidiveschez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poidssupérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial a été rapportée chez39,9% des patients.

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés demoins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents auxadultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chezl'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec unefréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez lespatients adolescents.

Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7%) surviendrait plusfréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec uneexposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion despatients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquementsig­nificative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (aumoins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

13 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial(kg) a été très fréquente (40,6%), une augmentation de poids supérieure ouégale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7.1%) et uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 25% par rapport au poids initiala été fréquente (2,5%). Lors d'une exposition prolongée (au moins24 semaines), 89,4% des patients ont eu une augmentation du poids supérieureou égale à 7%, 55,3% ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à15% et 29,1%ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % parrapport à leur poids initial.

14Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1.016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1.467 mmol/l) et desmodifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite audébut du traitement (≥ 1.016 mmol/l -< 1.467 mmol/l) devenant élevée(≥ 1.467 mmol/l).

15Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeurnormale au début du traitement (< 4.39 mmol/l) devenant élevée (≥5.17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestéroltotal à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4.39 –< 5.17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5.17 mmol/l) ont été trèsfréquentes.

16Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patientsadoles­cents.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence> 10 %) sont : tachycardie, agitation/agres­sivité, dysarthrie, symptômesextra­pyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de lasédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire,convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisanceres­piratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques(moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Desévolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une doseaussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également étérapportée à la suite d’un surdosage par environ 2 gd’olanzapi­ne orale.

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandéde provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peutêtre utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé).L'admi­nistration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibili­téorale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doiventêtre mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement del'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Nepas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique carla stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension.Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuellesa­rythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent êtrepoursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : psycholeptiques, diazépines, oxazépines,thi­azépines et oxépines – code ATC : N05AH03.

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque etthymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre derécepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pourcertains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteursséro­toninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5,muscariniques cholinergiques M1-M5, α1 adrénergiques et histaminiques H1. Desétudes de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaisonaux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro quel'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et uneplus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2 par rapport aux modèlesD2. Il a été démontré par des études électrophysio­logiques quel'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neuronesdopami­nergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé surle système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité.L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peutindiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à cellesresponsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenued'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agentsantipsycho­tiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test «d'anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez levolontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine aentraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle desrécepteurs D2. De plus, une étude d'imagerie en tomoscintigrap­hied’émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis enévidence une occupation du système striatal D2 plus faible chez les patientsrépondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autresantip­sychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chezdes patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur troisréalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes­présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine aété associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négativestatis­tiquement plus importante que celles observées sous placebo ousous-produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizo-affectifs ouapparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensités variables(score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6),une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement étaitl'évolution de la symptomatologie dépressive avant – après traitement amis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001)dans le groupe de traitement olanzapine (- 6.0) que dans le groupe de traitementhalo­péridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre detroubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celledu placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômesmaniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultatsd'ef­ficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patientsen rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines.Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuisau moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en associationavec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines, uneréduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez lespatients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans letrouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l'efficacitéd'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patientsayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement parolanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine parrapport au groupe placebo a été observée pour le critère principald'éva­luation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critèresd'éva­luation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive unedifférence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupeplacebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 moisde l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez despatients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après untraitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapines'est montrée statistiquement non-inférieure au lithium sur le taux derécidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %;p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant unépisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associantl'olan­zapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupeassociant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) neprésentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport augroupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans ledélai de survenue d'une récidive syndromique.

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans laschizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires detype I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a étéutilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mgpar jour. Durant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris demanière significative plus de poids comparativement aux adultes. L'ampleur desmodifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, decholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plusimportante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de donnéescomparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité à long terme(voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi àlong terme sont principalement limitées à des données non-contrôlées enouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimésenrobés d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Lescomprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme unealternative aux comprimés enrobés.

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, lesconcentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. Labiodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineusen'a pas été déterminée.

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques estd’environ 93%, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et àl’α1-glycoprotéine a­cide.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Leprincipal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas labarrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologiquein vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les étudesanimales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère,l'olanzapine.

Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale del'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune,la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 versus33,8 he­ures) et la clairance est réduite (17,5 versus 18,2 L/heure). Lavariabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celleobservée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés deplus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par jour n'ont pas été associéesà un profil d'effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne estlégèrement prolongée (36,7 versus 32,3 heures) et la clairance est réduite(18,9 versus 27,3 L/heure). Cependant l'olanzapine (5–20 mg) a montré unprofil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l'homme(n=869).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de lacréatinine < 10 mL/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vied'élimination moyenne (37,7 versus 32,4 heures), ni la clairance(21,2 ver­sus 25,0 L/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois,des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dosed'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans lesurines, principalement sous forme de métabolites.

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatiquechez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pughde classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur lapharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de2,5 –7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère àmodérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et unedemi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujetsprésentant une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

Chez les non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vied'élimination est prolongée (38,6 versus 30,4 heures) et la clairance estréduite (18.6 versus 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujetsâgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chezles non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe oudu tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible parrapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n'a montréaucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les troispopulations.

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinéti­quesde l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans desétudes cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine étaitapproxima­tivement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différencesdé­mographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poidscorporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez lesadolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de lamoyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sontcaractéris­tiques des neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma,tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prisede poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allantjusqu'à 100 mg/kg sans décéder.

Les signes cliniques observés ont été les suivants: sédation, ataxie,tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respirationdif­ficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allantjusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des dosessupérieures, un état de semi-inconscience.

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris etjusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été unedépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubleshémato­logiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépressiondu SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Leseffets réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la ratecomprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus, desmodifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glandemammaire.

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, ycompris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulantschez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chezle rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis enévidence. Une neutropénie réversible, une thrombopénie périphérique ou uneanémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j(l'­exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevéeque celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chienscytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ouprolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effetsur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont étéaffectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chezl'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les ratsayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme).Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard dudéveloppement fœtal et une diminution transitoire du taux d'activité despetits ont été observés.

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lors d'unesérie complète de tests standard, tels que tests de mutation bactérienne, ettests in vitro et in vivo sur mammifères.

D'après les résultats des études chez la souris et le rat, il a étéconclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, L-méthionine, silice colloïdale anhydre,hydro­xypropylcellu­lose faiblement substitué, crospovidone, aspartam,cellulose microcristalline, gomme guar, carbonate de magnésium lourd, arômeorange.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 28, 35, 56 ou 70 comprimés orodispersibles sous plaquettes formées àfroid (Alu/Alu) de type « push-through ».

· 28, 35, 56 ou 70 comprimés orodispersibles sous plaquettes formées àfroid (Alu/Alu) de type « peel-off ».

· 28, 35, 56 ou 70 comprimés orodispersibles en flacon (HDPE).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26, Avenue Tony Garnier

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 395 318 9 2 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « push-through ».

· 34009 395 319 5 3 : 35 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « push-through ».

· 34009 395 320 3 5 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « peel off ».

· 34009 395 322 6 4 : 35 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « peel off ».

· 34009 395 323 2 5 : 28 comprimés orodispersibles en flacon (HDPE).

· 34009 395 324 9 3 : 35 comprimés orodispersibles en flacon (HDPE).

· 34009 575 440 7 2 : 56 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « push-through ».

· 34009 575 441 3 3 : 70 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « push-through ».

· 34009 575 443 6 2 : 56 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « peel off ».

· 34009 575 444 2 3 : 70 comprimés orodispersibles sous plaquettesformées à froid (Alu/Alu) de type « peel off ».

· 34009 575 445 9 1 : 56 comprimés orodispersibles en flacon (HDPE).

· 34009 575 446 5 2 : 70 comprimés orodispersibles en flacon (HDPE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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