OLANZAPINE MYLAN 20 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE MYLAN 20 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé orodispersible contient 20 mg d'olanzapine.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé orodispersible contient 7,900 mg d'aspartame.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune à jaune clair, uni à moucheté, rond, plat, à bordsbiseautés, gravé « M » sur une face et « OE4 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine adémontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique aulong cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez lespatients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitementpar l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Schizophrénie : la dose initiale recommandée d’olanzapine est de 10 mgpar jour.

Épisode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seuleprise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voirrubrique 5.1).

Prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire: la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traitéspar l’olanzapine lors d’un épisode maniaque, pour la prévention desrécidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode(maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doitêtre poursuivi (à la posologie optimale). Selon l’expression clinique del’épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans le traitement de la schizophrénie, épisodes maniaques, prévention desrécidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, la posologiejourna­lière peut être adaptée en fonction de l’état clinique du patiententre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes quela dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluationcli­nique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'àintervalles de 24 heures minimum.

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n’est pas indiquée defaçon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voirrubrique 4.4).

Une dose initiale plus faible (5 mg) doit être envisagée pour cespatients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh declasse A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentéeuniquement avec précaution.

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pasd’adaptation chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme del’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance cliniqueest recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peutêtre envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L’existence de plus d’un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexeféminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la doseinitiale. Lorsqu’elle est indiquée, l’augmentation posologique sera faiteavec précaution chez ces patients.

Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les compriméspelliculés d’olanzapine doivent être utilisés (Voir rubriques4.5 et 5­.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgésde moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données surla sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalieslipidiques et des taux de prolactine ont été rapportés selon une ampleur plusélevée dans les études à court terme chez les patients adolescentscom­parativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2).

L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prisede nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuerprogres­sivement les doses lors de l’arrêt de l’olanzapine.

OLANZAPINE MYLAN, comprimé orodispersible se casse facilement, vous devezainsi le manipuler avec précaution. Ne pas manipuler les comprimés avec desmains humides car les comprimés pourraient se casser.

Pour les plaquettes prédécoupées, tenir la plaquette par un bord etséparer une cellule du reste de la plaquette en la détachant délicatementsuivant la ligne de prédécoupage. Détacher avec soin du support.

Pour les plaquettes non prédécoupées, retirer délicatement le filmaluminium en faisant attention de ne pas retirer le film aluminium des alvéolesadjacentes. Pousser doucement le comprimé.

OLANZAPINE MYLAN, comprimé orodispersible doit être placé dans la boucheoù il sera rapidement dissous dans la salive et donc facilement avalé. Unefois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le compriméorodis­persible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit êtreadministré immédiatement après ouverture de la plaquette. Il peut êtreégalement dissous dans un grand verre d'eau ou dans toute autre boissonadaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avantadministra­tion.

Il a été démontré que le comprimé orodispersible d'olanzapine estbio-équivalent aux comprimés pelliculés d’olanzapine, avec un taux et unniveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administrationde cette forme sont identiques à celles des comprimés pelliculésd’o­lanzapine. Le comprimé orodispersible d’olanzapine peut être utilisécomme une alternative à la forme comprimés pelliculés d’olanzapine.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients,men­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patientpeut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pendant cette période.

L’olanzapine n’est pas recommandée pour une utilisation chez lespatients présentant une démence accompagnée de troubles psychotiques et/oudes troubles du comportement du fait d’une augmentation du risque demortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essaiscliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réaliséschez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnéede troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence desdécès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celleobservée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivemen­t).L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dosed’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée detraitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans,une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, unepathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ouune utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteursprédis­posant à une augmentation du risque de mortalité.

Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence demortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement auplacebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidentsvas­culaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains àissue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois foisplus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportésdans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe depatients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous lespatients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événementvasculaire cérébral avaient des facteurs de risque préexistants. Un âgesupérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont étéidentifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirablesvas­culaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité del’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

L’utilisation de l’olanzapine pour traiter la psychose associée auxagonistes dopaminergiques chez les patients parkinsoniens n’est pasrecommandée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de lasymptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été trèsfréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voirrubrique 4.8) et l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dansle traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patientsdevaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimaleefficace du traitement antiparkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivrele même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude.La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour, puis pouvaitêtre ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé aux traitements antipsychotiques. De rares cas rapportés commeun Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sousolanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabiliténeuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouterdes signes tels qu’élévation de la créatine phosphokinase, myoglobinurie(rhab­domyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente dessignes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée nonaccompagnée d’autres manifestations cliniques de SMN, tous les médicamentsan­tipsychotiques, y compris l’olanzapine, doivent être arrêtés.

Des cas d’hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d’un diabète,associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pourcertains cas, ont été rapportés de manière peu fréquente (voir rubrique4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être unfacteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriéeest souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur lesantipsycho­tiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement parolanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement, puis tousles ans.

Les patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluantl’olan­zapine, doivent être surveillés afin de détecter les signes etsymptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie etfaiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs derisque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement poursurveiller la détérioration du contrôle de la glycémie.

Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début dutraitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du traitement parolanzapine, puis tous les 3 mois.

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités parl’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8).Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façonappropriée sur le plan clinique, notamment chez les patients présentant destroubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvantfavoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique despatients traités par des médicaments antipsychotiques, incluantl’olan­zapine, doit être surveillé régulièrement conformément auxrecommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple au début dutraitement, 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine,puis tous les 5 ans.

Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro,l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours desessais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étantlimitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence estrecommandée lors de sa prescription chez des patients présentant unehypertrophie prostatique, un iléus paralytique ou toute autre pathologie enrapport avec le système cholinergique.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALATet ASAT) ont été fréquemment observées, notamment en début de traitement.La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALATet/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômesévocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d’affectionspré­existantes associées à une réserve fonctionnelle limitée et chez lespatients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques et unsuivi doit être instauré. Dans les cas où une hépatite a étédiagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques,cho­lestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou deneutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevantdes médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayantdes antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité­médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire causéepar une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie, etchez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromesmyélo­prolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lorsde l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voirrubrique 4.8).

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées ou vomissements ont été rarement rapportés (≥ 0,01 % et <0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquementsig­nificatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chezles patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté demanière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités parolanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant auxévénements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lorsde la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalleQTc, notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndromede QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecar­diaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manièrepeu fréquente avec l’olanzapine (≥ 0,1 %, < 1 %). Il n’a pas étéétabli de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et letraitement par olanzapine.

Cependant, les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs derisque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintesthrombo-emboliques veineuses (telle immobilisation des patients) doit êtreidentifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Compte tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système NerveuxCentral, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicamentsà action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste dela dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistesdirects et indirects de la dopamine.

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ontdes antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditionssus­ceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. Des cas de convulsions ont étérapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine.Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsionssoit des facteurs de risque de convulsions.

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an,l’incidence des dyskinésies liées au traitement a été significative­mentplus faible dans le groupe olanzapine. Cependant, le risque de survenue dedyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réductionposo­logique, voire l’arrêt du traitement, doit être envisagée dèsl’apparition de signes ou symptômes de dyskinésie tardive chez les patientssous olanzapine. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujetsâgés lors des essais cliniques.

Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle despatients de plus de 65 ans.

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subited’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avecl’olanzapine. Dans une étude de cohorte observationnelle rétrospective, lerisque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patientstraités avec l’olanzapine a été environ le double du risque existant chezles patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette étude, le risqueavec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiqu­esatypiques inclus dans une analyse groupée.

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Desétudes réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montrédivers événements indésirables, incluant prise de poids, modification desparamètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voirrubriques 4.8 et 5.1).

OLANZAPINE MYLAN, comprimé orodispersible contient de l'aspartame, source dephénylalanine. L’aspartame est hydrolysé dans le tube gastro‑digesti­florsqu’il est ingéré par voie orale. L’un des principaux produits del’hydrolyse est la phénylalanine. Peut être dangereux pour les personnesatteintes de phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique rarecaractérisée par l’accumulation de phénylalanine ne pouvant êtreéliminée correctement.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par compriméorodis­persible, c.‑à‑d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits quistimulent ou inhibent spécifiquement cette iso-enzyme peuvent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et lacarbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations del'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance del'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniquessoient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et uneaugmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, sinécessaire (voir rubrique 4.2).

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2,inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. La fluvoxamineentraîne une augmentation moyenne de la Cmax de l’olanzapine de 54 % chezles femmes non fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs.

L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivementde 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doitêtre envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autreinhibiteur du CYP1A2 comme la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie del’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur duCYP1A2 est instauré.

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l’olanzapine par voieorale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou aprèsl'adminis­tration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides(aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effetsignificatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistesdopa­minergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales iso-enzymes du CYP450 in vitro(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interactionpar­ticulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études invivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifssuivants n'a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques(re­présentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), lathéophylline (CYP1A2) ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitantede l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n’a pas montré la nécessitéd’adapter la posologie du valproate après l’instauration d’un traitementpar l’olanzapine.

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcoolou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveuxcentral.

L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicamentsan­tiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et dedémence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manièreconcomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée chez la femmeenceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informerleur médecin de toute grossesse ou tout désir de grossesse au cours dutraitement par l’olanzapine. Cependant, l’expérience chez la femme étantlimitée, l’olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que siles bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont l’olanzapine) pendantle troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée aprèsl’accouche­ment.

Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie,hy­potonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble del’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitementsur­veillés.

Dans une étude chez des femmes volontaires qui allaitaient, l’olanzapine aété retrouvée dans le lait maternel. L’exposition moyenne des nouveau-nésà l’état d’équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de ladose d’olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L’allaitement maternel estdonc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informationspré­cliniques mentionnées à la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et devertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors del’utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % despatients) associés à l’utilisation d’olanzapine au cours des essaiscliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentationdes taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de latriglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit,sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie(voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effetsanticho­linergiques, élévations transitoires asymptomatiques desaminotransfé­rases hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue,fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline augmentée, gamma-glutamyltransfé­raseaugmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase augmentéeet œdème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a étéétablie à partir du recueil des événements indésirables et des examens delaboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée danstoutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Aprèsun traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentationde poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a ététrès fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poidsinitial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieureou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a ététrès fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’uneutilisation prolongée (au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestéroltotal, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez lespatients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation destaux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début dutraitement (≥ 5,17– < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥6,2 mmol/l) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation destaux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥5,56 – < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été trèsfréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation destaux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement(≥ 1,69 – < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) aété très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et desdystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celledu groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patientstraités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troublesparkin­soniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités parl’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information­précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux desurvenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapineen­traîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidau­xtardifs.

7 Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété,nausées et vomissements ont été rapportés lors de l’arrêt brutal dutraitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, uneprolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observéechez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux deprolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients,les augmentations étaient généralement légères et sont restéesinférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essaiscliniques intégrant l’olanzapine.

10 Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la basede données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrantl’olan­zapine.

12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à95 % en utilisant la base de données intégrant l’olanzapine.

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirablescli­niquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérolto­tal/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez lespatients adultes qui ont suivi 9–12 mois de traitement, le tauxd’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 moisenviron.

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, letraitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure dedécès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport auplacebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été desévénements indésirables très fréquemment rapportés avec l’olanzapine.Des pneumonies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie,un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ontété fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsonienssou­ffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), uneaggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont ététrès fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec leplacebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients atteints de maniebipolaire, lors de la prise concomitante de valproate et d’olanzapine lafréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributifpo­tentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Uneaugmentation supérieure > à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche,augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors del'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles del'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'associationde l'olanzapine au lithium ou au divalproex une augmentation supérieure ouégale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendantla phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au longcours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention desrécidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentationde poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a étérapportée chez 39,9 % des patients.

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgésde moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescentsaux adultes n’ait été réalisée, les données issues des étudesréalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essaischez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec unefréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez lespatients adolescents.

Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plusfréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec uneexposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion despatients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquementsig­nificative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (aumoins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Très fréquent : prise de poids13, augmentation de la triglycéridémi­e14,augmentati­on de l'appétit.

Fréquent : augmentation de la cholestérolémie15.

Très fréquent : sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Fréquent : bouche sèche.

Très fréquent : élévations des aminotransférases hépatiques (ASAT, ALAT; voir rubrique 4.4).

Très fréquent : diminution de la bilirubine totale, augmentation de laGamma Globuline Transférase, augmentation de la prolactinémie16.

13 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial(kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieureou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) etune augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poidsinitial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (aumoins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poidssupérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poidssupérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poidssupérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

14 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et desmodifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite audébut du traitement (≥ 1,016 – < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥1,467 mmol/l).

15 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeurnormale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestéroltotal à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 –< 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été trèsfréquentes.

16 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patientsadoles­cents.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence> 10 %) sont : tachycardie, agitation/agres­sivité, dysarthrie, symptômesextra­pyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de lasédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire,convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisanceres­piratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques(moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.

Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus àune dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a égalementété rapportée à la suite d’un surdosage aigu par environ 2 gd’olanzapi­ne orale.

Il n’y a pas d’antidote spécifique de l’olanzapine. Il n’est pasrecommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'unsurdosage peut être utilisée (à savoir lavage gastrique, administration decharbon activé). L’administration concomitante de charbon activé réduit labiodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doiventêtre mis en œuvre selon l’état clinique, y compris un traitement del’hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Nepas utiliser l’adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomiméti­quecar la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraverl’hypo­tension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour décelerd’éven­tuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoringdoivent être poursuivis jusqu’à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques, diazépines, oxazépines,thi­azépines et oxépines, code ATC : N05AH03.

L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque etthymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre derécepteurs.

Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pourcertains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteursséro­toninergiques 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5,muscariniques cholinergiques M1-M5, α1 adrénergiques et histaminiques H1. Desétudes de comportement chez l’animal avec l’olanzapine ont montré unantagonisme des systèmes 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce quiconfirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans desétudes in vitro que l’olanzapine avait une plus grande affinité pour lesrécepteurs sérotoninergiques 5-HT2 que pour les récepteurs dopaminergiquesD2, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5-HT2 par rapport auxmodèles D2. Il a été démontré par des études électrophysio­logiques quel’olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau desneurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effetobservé sur le système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice estlimité. L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, testqui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures àcelles responsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer lasurvenue d’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agentsantipsycho­tiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test «d’anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez levolontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine aentraîné une occupation des récepteurs 5-HT2A supérieure à celle desrécepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie en tomographie par émissionmonop­hotonique (SPECT) chez des patients schizophrènes a mis en évidence uneoccupation du système striatal D2 plus faible chez les patients répondant àl’olanzapine que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiqueset à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patientsrépondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur troisréalisées versus produits de référence chez 2 900 patients schizophrènes­présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapinea été associée à une amélioration de la symptomatologie positive etnégative statistiquement plus importante.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus1 481 pa­tients présentant des troubles schizophréniques ou schizoaffectifsou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensitésva­riables (score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asbergde 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement étaitl’évolution de la symptomatologie dépressive avant – après traitement amis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001)dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitementhalo­péridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre detroubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celledu placebo et du valproate monosodique (dilvaproex) sur la réduction dessymptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré desrésultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportionde patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou levalproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine(en association avec le lithium ou le valproate) a entraîné, après6 semaines, une réduction des symptômes maniaques supérieure à celleobservée chez les patients traités par le lithium ou le valproate enmonothérapie.

Lors d’une étude de prévention des récurrences de 12 mois, réaliséechez des patients présentant un épisode maniaque, ayant obtenu une rémissionsuite au traitement par olanzapine et ayant subi une randomisation vers legroupe olanzapine ou le groupe placebo, l’olanzapine présentait unesupériorité statistiquement significative par rapport au placebo, concernantle critère d’évaluation primaire de récurrence bipolaire. L’olanzapinepré­sentait également un avantage statistiquement significatif par rapport auplacebo en termes de prévention des récurrences tant de la manie que de ladépression.

Une deuxième étude de12 mois sur la prévention des récidives a étémenée chez des patients qui présentaient des épisodes maniaques et quiétaient parvenus au stade de la rémission après un traitement associantl’olan­zapine avec le lithium. Ceux-ci ont ensuite été randomisés àl’olanzapine ou au lithium seul. L’olanzapine s’est montréestatis­tiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critèreprincipal de l’étude (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 % ; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant unépisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associantl’olan­zapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le traitement àlong terme associant l’olanzapine au lithium ou au valproate ne présentaitpas une supériorité statistiquement significative par rapport au lithium ou auvalproate seul dans le délai de survenue d’un épisode bipolaire, défini enfonction des critères syndromique (de diagnostic).

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans laschizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires detype I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine aété utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ontpris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes.L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, decholestérol LDL, de triglycérides et de prolactine (voir rubriques 4.4 et4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’ya pas de données sur le traitement de maintien et sur la sécurité à longterme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécuritéd’emploi à long terme sont principalement limitées à des données noncontrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Il a été démontré que le comprimé orodispersible d'olanzapine estbio-équivalent aux comprimés pelliculés d'olanzapine, avec un taux et unniveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapinepeuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés pelliculés.

L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, lesconcentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments.La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administrati­onintraveineu­se n’a pas été déterminée.

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques estd’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à1 000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et àl’α1-glycoprotéine a­cide.

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation.Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide ; il ne franchit pasla barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6entraînent la formation du métabolite N-desméthyl et du métabolite2-hydroxyméthyl. Ces deux métabolites ont montré une activitépharma­cologique in vivo significativement plus faible que l’olanzapine dansles études animales.

L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère,l’olanzapine.

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminalede l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune,la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée(51,8 ver­sus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs18,2 l­/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé estcomparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patientsschi­zophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par journ’ont pas été associées à un profil d’effets indésirablespar­ticulier.

Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenneest légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite(18,9 vs 27,3 l/heure). Cependant, l’olanzapine (5–20 mg) a montré unprofil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme(n=869).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de lacréatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vied’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs25,0 l­/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études dubilan de masse ont montré qu’environ 57 % d’une dose d’olanzapinemarquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines,princi­palement sous forme de métabolites.

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatiquechez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pughde classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur lapharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de2,5 ‑ 7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère àmodérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et unedemi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujetsprésentant une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

Chez les non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vied’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance estréduite (18,6 vs 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujetsâgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chezles non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, du sexeou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible parrapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois n’amontré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre lestrois populations.

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinéti­quesde l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans desétudes cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine étaitapproxima­tivement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différencesdé­mographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poidscorporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez lesadolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de lamoyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sontcaractéris­tiques des neuroleptiques puissants : hypo-activité, coma,tremblements, convulsions cloniques, salivation, et diminution de la prise depoids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris) et175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allantjusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont étéles suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de lafréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe,des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné uneprostration et, à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris etjusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été unedépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubleshémato­logiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépressiondu SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Leseffets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la ratecomprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, desmodifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glandemammaire.

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, ycompris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulantschez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chezle rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis enévidence.

Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémie sontsurvenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l’expositiontotale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celled’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques,aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de lamoelle osseuse n'a été observé.

L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu uneffet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ontété affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chezl'Homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les ratsayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'Homme).Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard dudéveloppement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité despetits ont été observés.

L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lorsd’une série complète de tests standard, tels que tests de mutationbacté­rienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a étéconclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, cellulose microcristalline et gomme guar, crospovidone, stéaratede magnésium, silice colloïdale anhydre, aspartame (E951), laurilsulfate desodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d'un bouchon à vis en polypropylène avec un jointd'étanchéité, coton absorbant et desséchant (gel de silice). Flacon de 7,10, 14, 28, 30, 56, 98, 100, 250 ou 500 comprimés.

Plaquette (OPA/AI/PVC). Boîte de 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56, 60, 70, 98 ou100 comprimés.

Plaquette prédécoupée unitaire (OPA/AI/PVC). Boîte de (7×1), (10×1),(14×1), (28×1), (30×1), (35×1), (56×1), (60×1), (70×1), (98×1) ou(100×1) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 276 049 4 2 : 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/A­I/PVC).

· 34009 276 050 2 4 : 30 comprimés orodispersibles sous plaquettes(OPA/A­I/PVC).

· 34009 276 051 9 2 : 28×1 comprimés orodispersibles sous plaquettesunitaire (OPA/AI/PVC).

· 34009 276 052 5 3 : 30×1 comprimés orodispersibles sous plaquettesunitaire (OPA/AI/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I

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