OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé orodispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olanzapine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10 mg

pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire: aspartam (E951).

Chaque comprimé orodispersible contient 3 mg d'aspartam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible.

Comprimé rond jaune clair à jaune, légèrement marbré, gravé « OV2 »sur une face et lisse sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

L'olanzapine est efficace pour maintenir l'amélioration clinique lors de lapoursuite du traitement chez les patients ayant initialement répondu autraitement.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères.

Chez les patients atteints de troubles bipolaires ayant répondu autraitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, l'olanzapine estindiquée dans la prévention des récidives (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mgpar jour.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule priseen monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire: la doseinitiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients ayant reçu del'olanzapine pour le traitement d'un épisode maniaque, le traitement doit êtrepoursuivi à la même dose pour prévenir une récidive. En cas de survenue d'unnouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif, le traitement par l'olanzapinedoit être poursuivi (en optimisant la dose si nécessaire) et un traitementsup­plémentaire doit être utilisé pour traiter la symptomatologie thymique,selon l'expression clinique.

Au cours du traitement de la schizophrénie, des épisodes maniaques et lorsde la prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire, laposologie journalière peut ensuite être adaptée en fonction de l'étatclinique du patient, dans l'intervalle allant de 5 à 20 mg/jour. Uneaugmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandéen'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doitgénéralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.

Population particulière

Personnes âgées

Une dose initiale plus faible (5 mg/jour) n'est pas indiquée en routinemais doit être envisagée pour les patients âgés de 65 ans et plus lorsquedes facteurs cliniques l'exigent (voir aussi rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg) doit être envisagée pour cespatients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, classe A ou Bde la classification de Child-Pugh), la dose initiale devra être de 5 mg et nesera augmentée qu'avec précaution.

Patients fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation enroutine chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme del'olanzapine peut être induit par le tabagisme. Une surveillance clinique estrecommandée et une augmentation de la dose d'olanzapine peut être envisagée,si nécessaire (voir rubrique 4.5).

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexeféminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la doseinitiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avecprécaution chez ces patients.

Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimésd'OLAN­ZAPINE SUN doivent être utilisés. (Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et adolescents âgés de moinsde 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur lasécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalieslipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleurplus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescentscom­parativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2)

L'olanzapine peut être administrée indépendamment des repas puisque sonabsorption n'est pas affectée par la consommation d'aliments. Une réductionprogres­sive de la dose doit être envisagée lors de l'arrêt del'olanzapine.

Le comprimé orodispersible d'OLANZAPINE SUN doit être placé dans labouche, où il sera rapidement dissout dans la salive, et donc facilementavalé. Il est difficile de retirer le comprimé orodispersible intact de labouche. Le comprimé orodispersible étant fragile, il doit être prisimmédiatement après ouverture du blister. Le comprimé peut aussi êtredispersé dans un grand verre d'eau ou dans toute autre boisson adaptée (jusd'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration.

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimésd'olan­zapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Sa fréquenced'ad­ministration est la même que celle des comprimés d'olanzapine.L'o­lanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternativeà la forme comprimé.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement anti-psychotique, l'amélioration clinique du patientpeut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles ducomportement

L'olanzapine n'est pas recommandée pour l’utilisation chez les patientsavec une démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles ducomportement en raison d'une augmentation de la mortalité et du risqued'accident cérébro vasculaire. Au cours d'essais cliniques contrôlés versusplacebo (durée de 6 à 12 semaines) réalisés chez des patients âgés (âgemoyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/oude troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine aété deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo(3,5 versus 1,5 % respectivement).

L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dosed'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée detraitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans,une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, unepathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou uneutilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteursprédis­posant à une augmentation du risque de mortalité.

Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence demortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine comparativement auplacebo.

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidentsvas­culaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains àissue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois foisplus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportésdans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe depatients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous lespatients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événementvasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âgesupérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont étéidentifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirablesvas­culaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité del’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints depsychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Aucours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienneet des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plusfréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8); l'olanzapine n'était pasplus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques.Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avecla posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agonistedopa­minergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au mêmedosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximumde 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés commeSyndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sousolanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabiliténeuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouterdes signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) etinsuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y comprisl'olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie et/ou l'apparition ou l'exacerbation d'un diabète,occasi­onnellement associé à une acidocétose ou à un coma, ont étérapportés, peu fréquemment; certains cas rapportés ont été mortels (voirrubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure a étérapportée: il peut peut-être s'agir d'un facteur de prédisposition. Unesurveillance clinique appropriée est recommandée, conformément aux directivesen vigueur concernant les anti-psychotiques, par exemple dosage de la glycémieau début du traitement, puis 12 semaines après le début du traitement parolanzapine, et annuellement par la suite. Les patients traités par desmédicaments anti-psychotiques, y compris l'olanzapine, doivent être observésafin de détecter tout signe et symptôme d'hyperglycémie (par ex. polydipsie,po­lyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients atteints de diabète sucréou présentant des facteurs de risque de diabète sucré doivent êtrerégulièrement surveillés pour détecter toute détérioration de la maîtrisede la glycémie. Le poids doit être régulièrement surveillé, par exemple audébut du traitement, puis 4, 8 et 12 semaines après le début du traitementet ensuite trimestriellement.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques indésirables ont été observées chez les patientstraités par l'olanzapine au cours des essais cliniques contrôlés versusplacebo (voir rubrique 4.8). Ces anomalies doivent être prises en charge defaçon appropriée au plan clinique, notamment chez les patientsdysli­pidémiques et chez les patients présentant des facteurs de risque dedéveloppement de troubles lipidiques. Les patients traités par desmédicaments anti-psychotiques, y compris l'olanzapine, doivent subir uncontrôle lipidique régulier, conformément aux recommandations usuelles pourles anti-psychotiques, par exemple au début du traitement, puis 12 semainesaprès le début du traitement par olanzapine et tous les 5 ans parla suite.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro,l'expérience accumulée pendant les essais cliniques a révélé une faibleincidence des effets liés à cette activité. Cependant, sachant que le reculclinique est limité pour l'olanzapine chez les patients ayant une pathologieassociée, il convient d'être prudent lors de la prescription de ce médicamentà des patients présentant une hypertrophie prostatique ou un iléusparalytique et d'autres pathologies en rapport.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALATet ASAT) ont été fréquemment observées, notamment en début de traitement.La prudence s’impose chez les patients présentant une élévation des ALATet/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômesévocateurs d'une atteinte hépatique, des maladies préexistantes associées àune réserve fonctionnelle hépatique limitée, et chez les patients qui sonttraités avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques. En cas dediagnostic d'hépatite (incluant des atteintes hépatocellula­ires,cholesta­tiques ou hépatiques mixtes), le traitement par olanzapine doit êtrearrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou deneutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevantdes médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayantdes antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité­médicamenteuse, chez les patients présentant une dépression médullaireprovoquée par une maladie concomitante, une radiothérapie ou unechimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou d'unsyndrome myéloprolifératif. Des cas de neutropénie ont été fréquemmentrap­portés lors de l'utilisation concomitante d'olanzapine et de valproate (voirrubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus, tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété,nausées ou vomissements, ont été rarement rapportés (≥ 0,01 % et<0.1%) en cas d'arrêt brutal de l'olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement cliniquement significatif del'intervalle QTc (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chezles patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été peufréquent (0,1 % à 1 %) parmi les patients traités par l'olanzapine, sansdifférences significatives pour les événements cardiaques liéscomparativement au placebo. La prudence s'impose toutefois, lorsque l'olanzapineest prescrite avec des médicaments connus pour entraîner un allongement del'intervalle QTc, en particulier chez les patients âgés, les patientsprésentant un syndrome congénital du QT long, une insuffisance cardiaqueconges­tive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou unehypomagnésémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été peu fréquemmentrap­portées avec l’olanzapine (≥ 0,1 % et < 1%). Il n’a pas étéétabli de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et letraitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentantsouvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risquepotentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisati­onprolongée) doit être identifié et des mesures préventives misesen œuvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central (SNC)

Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le SNC, la prudence estde mise lors de son association à d'autres médicaments à action centrale etlors de la consommation d'alcool. Du fait de l'activité antagoniste de ladopamine de l'olanzapine in vitro, elle est susceptible d'antagoniser les effetsdes agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant desantécédents de convulsion ou présentant des facteurs pouvant abaisser leseuil convulsif. Des convulsions ont été peu fréquemment rapportées chez lespatients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il y existait desantécédents ou des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Au cours des études avec médicament de comparaison d'un an ou moins,l'incidence de dyskinésie liée au traitement a été statistiquemen­tsignificative­ment plus faible chez les patients sous olanzapine. Cependant, lerisque de dyskinésie tardive augmente en cas d'exposition prolongée; c'estpourquoi, en cas d'apparition de signes ou de symptômes de dyskinésie tardivechez un patient sous olanzapine, il convient d'envisager une diminution de ladose ou l'arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent s'aggraverpro­visoirement, voire survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été observée peu fréquemment chez lessujets âgés au cours des essais cliniques de l'olanzapine. Il est recommandéde mesurer périodiquement la pression sanguine des patients de plus de65 ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subited’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avecl’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque demort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avecl’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients neprenant pas d’antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avecl’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiquesinclus dans une analyse groupée.

L'olanzapine n'est pas indiquée pour l'enfant et l'adolescent. Les étudesréalisées avec des patients de 13 à 17 ans ont montré diverses réactionsindé­sirables, notamment prise de poids, modifications des paramètresméta­boliques et augmentation des concentrations de prolactine. (voir rubriques4.8 et 5­.1).

Phénylalanine

Les comprimés orodispersibles d'OLANZAPINE SUN contiennent de l'aspartam(E951), source de phénylalanine. Cette substance peut être nocive pour lespersonnes atteintes de phénylcétonurie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine: l'olanzapineétant métabolisée par le CYP1A2, les substances pouvant spécifiquemen­tinduire ou inhiber cette isoenzyme peuvent aussi affecter la pharmacocinétiquede l'olanzapine.

Induction du CYP1A2: le métabolisme de l'olanzapine peut être induit par letabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution desconcentrations d'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de laclairance de l'olanzapine a été observée. Les conséquences cliniquesdevraient en être limitées, mais une surveillance clinique est recommandée etune augmentation de la dose d'olanzapine peut être envisagée si nécessaire(voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2: Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteurspé­cifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine.L'au­gmentation moyenne de la Cmax de l'olanzapine après administration defluvoxamine a été de 54 % chez les femmes non fumeuses et de 77 % chez leshommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine a été de52 et 108 %, respectivement. Il convient d'envisager de choisir une doseinitiale plus faible d'olanzapine pour les patients prenant de la fluvoxamine oud'autres inhibiteurs du CYP1A2 comme la ciprofloxacine. Une diminution de ladose d'olanzapine doit être envisagée en cas d'instauration d'un traitementpar un inhibiteur du CYP1A2.

Diminution de la biodisponibilité: le charbon activé diminue labiodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et il doitêtre pris au moins deux heures avant ou après l'olanzapine.

Aucune altération significative de la pharmacocinétique de l'olanzapine n'aété observée avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniquesd'anti-acides (aluminium, magnésium) ni la cimétidine.

Effets potentiels de l'olanzapine sur d'autres médicaments: l'olanzapine estsusceptible d'antagoniser les effets des agonistes dopaminergiques directs etindirects.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (parex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquence, aucune interactionpar­ticulière n'est attendue, comme l'ont vérifié les études in vivo au coursdesquelles on n'a détecté aucune inhibition du métabolisme des substancesactives suivantes: antidépresseurs tricycliques (représentant principalementla voie du CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam(CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été observée en cas d'administration conjointed'olan­zapine et de lithium ou de bipéridène.

La surveillance thérapeutique des concentrations plasmatiques de valproaten'a pas montré la nécessité d'adapter la dose de valproate aprèsintroduction de l'olanzapine concomitante.

Activité générale sur le SNC

La prudence est de mise pour les patients qui consomment de l'alcool ouprennent des médicaments susceptibles de produire une dépression du systèmenerveux central.

L'utilisation concomitante d'olanzapine avec des anti-parkinsoniens chez lespatients atteints de la maladie de Parkinson et de démence n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manièreconcomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été réalisée sur la femmeenceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leurmédecin de toute grossesse ou désir de grossesse pendant leur traitement parl'olanzapine. Cependant, l'expérience étant limitée chez la femme,l'olanzapine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéficepotentiel justifie le risque potentiel couru par le fœtus.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont Olanzapine)au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter dessymptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage d’intensité variable après lanaissance.

Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, desomnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ontété rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillésavec attention.

Dans une étude portant sur des femmes non malades et allaitant, l'olanzapinea été excrétée dans le lait maternel. L'exposition moyenne du nouveau-né(mg/kg) à l'état d'équilibre a été estimée à 1,8 % de la dosed'olanzapine (mg/kg) prise par la mère. Les patientes prenant de l'olanzapinedoivent donc être averties qu'elles ne doivent pas allaiter.

Les effets sur la fertilité sont inconnus (voir rubrique 5.3 pour lesinformations préclinique).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Comme l'olanzapine peut provoquer somnolenceet vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors del'utilisation de machines et de la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (chez 1 % despatients ou plus) en association avec l'utilisation de l'olanzapine, au coursdes essais cliniques, ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie,au­gmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de glucose et detriglycérides (voir rubrique 4.4), glycosurie, augmentation de l'appétit,vertiges, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergi­ques,augmenta­tions asymptomatiques transitoires des aminotransférases (voir rubrique4.4), rash, asthénie, fatigue, pyrexie, arthralgie, augmentation desphosphatases alcalines, taux de gamma glutamyltransférase élevé, tauxd’acide urique élevé,taux de créatine phosphokinase élevéet œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous énumère les réactions indésirables et les examensbiologiques issus des notifications spontanées et observés pendant les essaiscliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirablessont présentées dans l'ordre de gravité décroissante. Les termes defréquence utilisés sont définis comme suit: très fréquent (≥1/10),fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100),rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée pourtoutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après untraitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation depoids ≥ 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22 %),une augmentation de poids ≥ 15 % par rapport au poids initial a étéfréquente (4,2 %) et une augmentation de poids ≥ 25 % par rapport au poidsinitial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids ≥ 7 %, ≥15 % et ≥ 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente(64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une utilisation prolongée(au moins 48 semaines).

2 Les augmentations moyennes de la lipidémie à jeun (cholestérol total,cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus importantes chez les patientsne présentant pas de signe de troubles des lipides avant le traitement.

3 Observées pour des niveaux à jeun avant traitement normaux (<5,17 mmol/l) devenant élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux decholestérol total à jeun d'un niveau borderline avant traitement (= 5,17 -<6,2 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 6,2 mmol/l) a été trèsfréquente.

4 Observées pour des niveaux à jeun avant traitement normaux (<5,56 mmol/l) devenant élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation de laglycémie à jeun d'un niveau borderline avant traitement (≥ 5,56 – <7 mmol/l) à un niveau élevé ≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.

5 Observées pour des niveaux à jeun avant traitement normaux (<1,69 mmol/l) devenant élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation destriglycérides à jeun d'un niveau borderline avant traitement (≥ 1,69 mmol/l-< 2.26 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 2.26 mmol/l) a été trèsfréquente.

6 Au cours des essais cliniques, l'incidence de parkinsonisme et de dystoniechez les patients traités par l'olanzapine a été numériquement supérieureà celle observée chez les patients sous placebo, sans être statistiquemen­tsignificative­ment différente. Les patients traités par l'olanzapine ont eu uneincidence moins élevée de parkinsonisme, d'akathisie et de dystonie que lespatients ayant reçu de l'halopéridol à des doses adaptées. En l'absenced'in­formations détaillées sur les antécédents individuels préexistants detroubles du mouvement extrapyramidaux aigus et tardifs, on ne peut pas conclureà l'heure actuelle que l'olanzapine produise moins de dyskinésies tardiveset/ou d'autres syndromes extrapyramidaux tardifs.

7 Des symptômes aigus, tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété,nausées ou vomissements, ont été rapportés en cas d'arrêt soudain del'olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, uneprolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observéechez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux deprolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients,les augmentations étaient généralement légères et sont restéesinférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essaiscliniques intégrant l’olanzapine.

10 Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la basede données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrantolan­zapine.

12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Exposition à long terme (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant subi des modifications indésirables etcliniquement significatives du poids, de la glycémie, du cholestérolto­tal/LDL/HDL ou des triglycérides a augmenté au fil du temps. Chez despatients adultes ayant suivi 9 à 12 mois de traitement, le tauxd'augmentation de la glycémie moyenne a diminué après 6 mois environ.

Informations supplémentaires concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques réalisés sur des patients âgés atteints dedémence, le traitement par l'olanzapine a été associé à une plus forteincidence de décès et de réactions indésirables cérébro-vasculairescom­parativement au placebo (voir aussi rubrique 4.4). Les réactionsindé­sirables très fréquentes associées à l'utilisation de l'olanzapine dansce groupe de patients ont été une démarche anormale et des chutes. Unepneumonie, une élévation de la température corporelle, une léthargie, unérythème, des hallucinations visuelles et une incontinence urinaire ont étéfréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psychosemédica­menteuse (agoniste de la dopamine) associée à la maladie de Parkinson,une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ontété rapportées très fréquemment, et plus fréquemment qu'avec leplacebo.

Dans un essai clinique incluant des patients atteints de manie bipolaire, untraitement associant valproate et olanzapine a entraîné une incidence deneutropénie de 4,1 %; une augmentation des concentrations plasmatiques devalproate pourrait être un facteur contribuant à ce phénomène.L'ad­ministration de l'olanzapine avec du lithium ou du valproate a entraînéune augmentation (≥ 10 %) des tremblements, de la sécheresse buccale, del'augmentation d'appétit et de la prise de poids. Des troubles de la parole ontaussi été rapportés fréquemment. Pendant le traitement par l'olanzapine enassociation avec le lithium ou le divalproex, une augmentation du poids corporel≥ 7 % par rapport à avant le traitement est survenue chez 17,4 % despatients pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines). Un traitement àlong terme par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) pour la prévention de larécidive chez les patients atteints de troubles bipolaires s'est associé àune augmentation du poids corporel ≥ 7 % par rapport à avant le traitementchez 39,9 % des patients.

L'olanzapine n'est pas indiquée pour l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans. Bien qu'aucune étude clinique conçue pour comparer l'adolescent etl'adulte n'ait été réalisée, les données des essais réalisés chezl'adolescent ont été comparées à celles des essais réalisés chezl'adulte.

Le tableau qui suit résume les réactions indésirables rapportées à unefréquence plus élevée chez les patients adolescents (de 13 à 17 ans) quechez les patients adultes ou les réactions indésirables uniquementiden­tifiées lors d'essais cliniques à court terme réalisés chez des patientsadoles­cents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) sembleplus fréquente dans la population adolescente que dans la population adultepour des expositions comparables. L'ampleur de la prise de poids et laproportion de patients adolescents ayant eu une prise de poids cliniquementsig­nificative ont été plus importantes lors d'une exposition à long terme (aumoins 24 semaines) que lors d'une exposition à court terme.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sontprésentées dans l'ordre de gravité décroissante. Les termes de fréquenceutilisés sont définis comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10).

13Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial(kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieureou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) etune augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poidsinitial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (aumoins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poidssupérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poidssupérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poidssupérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

14 Observée pour des concentrations à jeun avant traitement normales (<1,016 mmol/l) devenant élevées (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications destriglycérides à jeun passant d'un niveau borderline avant traitement (≥1,016 mmol/l – < 1,467 mmol/l) à un niveau élevé (≥1,467 mmol/l).

15 Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun d'un niveaunormal avant traitement (< 4,39 mmol/l) à un niveau élevé (≥5,17 mmol/l) a été fréquente. Une augmentation des taux de cholestéroltotal à jeun d'un niveau borderline avant traitement (≥ 4,39 – <5,17 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 5,17 mmol/l) a été trèsfréquente.

16 Une augmentation des taux plasmatiques de prolactine a été rapportéechez 47,4 % des patients adolescents.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquents (incidence > 10 %)incluent: tachycardie, agitation/agres­sivité, dysarthrie, divers symptômesextra­pyramidaux et diminution du niveau de conscience allant de la sédationau coma.

D'autres séquelles médicalement significatives d'un surdosage incluent:délire, convulsion, coma, syndrome malin des neuroleptiques possible,dépression respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmiescardiaques (< 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Desissues fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus dès 450 mg,mais une évolution favorable a aussi été rapportée après un surdosage aiguavec environ 2 g d'olanzapine oral.

Prise en charge d'un surdosage

Il n'existe aucun antidote spécifique à l'olanzapine. Il n'est pasrecommandé de provoquer des vomissements. Les procédures standard detraitement d'un surdosage peuvent être indiquées (à savoir lavage gastrique,admi­nistration de charbon activé). Il a été montré que l'administrati­onconcomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale del'olanzapine de 50 à 60 %.

Le traitement symptomatique et le suivi des fonctions vitales doivent êtremis en place selon la présentation clinique, notamment le traitement del'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Nepas utiliser l'épinéphrine, la dopamine ni d'autres agents sympathomiméti­quesayant une activité de bêta-agonistes car une stimulation bêta adrénergiquepou­rrait aggraver l'hypotension. Un monitoring cardio-vasculaire est nécessairepour détecter d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale et unmonitoring étroits doivent se poursuivre jusqu'au rétablissement dupatient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Psycholeptiques, diazépines, oxazépines,thi­azépines et oxepines Code ATC:N05AH03.

L'olanzapine est un agent antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateuravec un large profil pharmacologique sur de nombreux systèmes derécepteur.

Au cours des études précliniques, l'olanzapine a présenté une affinitépour plusieurs récepteurs (Ki; < 100 nM) tels que les récepteursséro­toninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5; lesrécepteurs muscariniques cholinergiques M1-M5; les récepteurs alpha1adrénergiques et les récepteurs H1 de l'histamine. Des études de comportementchez l'animal ont indiqué un antagonisme 5HT, dopaminergique et cholinergique­correspondant au profil de liaison aux récepteurs. L'olanzapine a présenté invitro une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 quepour les récepteurs dopaminergiques D2 et une plus grande activité 5HT2 que D2dans les modèles in vivo. Des études électrophysio­logiques ont démontréque l'olanzapine réduit sélectivement le déclenchement des neuronesdopami­nergiques mésolimbiques (A10) tout en ayant un effet limité sur lesvoies striatales (A9) impliquées dans la fonction motrice.

L'olanzapine a réduit une réponse d'évitement conditionné, test indiquantson activité anti-psychotique, à des doses inférieures aux doses produisantune catalepsie, effet indicateur de ses effets secondaires moteurs. A ladifférence de certains autres agents anti-psychotiques, l'olanzapine augmentela réponse dans un test « d'anxiolyse ».

Au cours d'une étude de tomographie par émission de positons (PET) d'unedose orale unique (10 mg) chez des volontaires sains, l'olanzapine a entraînéune occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à l'occupation des récepteursdopa­minergiques D2. De plus, une étude par imagerie SPECT réalisée chez despatients schizophrènes a révélé que les patients répondant à l'olanzapinepré­sentaient une occupation moins importante des récepteurs D2 striataux queles patients répondant à certains autres anti-psychotiques et à larispéridone, tout en étant comparable aux patients répondant à laclozapine.

Dans deux essais contrôlés par placebo sur deux et dans deux essaiscontrôlés par médicament de comparaison sur trois, incluant plus de2 900 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs etnégatifs, l'olanzapine a été associée à une amélioration statistiquemen­tsignificative­ment supérieure des symptômes négatifs aussi bien que dessymptômes positifs.

Au cours d'une étude comparative multinationale en double aveugle incluant1 481 pa­tients souffrant de schizophrénie et de troubles schizoaffectifs etapparentés et présentant divers degrés de symptômes dépressifs associés(moyenne avant traitement de 16,6 sur l'échelle d'évaluation de ladépression de Montgomery-Asberg), une analyse secondaire prospective del'évolution du score d'humeur depuis avant le traitement a démontré uneamélioration statistiquement significative (P = 0,001) en faveur del'olanzapine (-6,0) comparativement à l'halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte de troublesbipolaires, l'olanzapine a été plus efficace que le placebo et le valproatesemi­sodique (divalproex) pour la réduction des symptômes maniaques sur troissemaines. L'olanzapine a aussi présenté une efficacité comparable à celle del'halopéridol pour ce qui concerne la proportion de patients en rémission dessymptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Lors d'une étude dutraitement concomitant de patients par le lithium ou le valproate pendant aumoins 2 semaines, l'ajout de 10 mg d'olanzapine (traitement concomitant avecle lithium ou le valproate) a entraîné une plus forte diminution dessymptômes maniaques que la monothérapie par le lithium ou le valproate après6 semaines.

Au cours d'une étude de 12 mois de prévention de la récidive chez despatients souffrant d'épisodes maniaques ayant bénéficié d'une rémissionsous olanzapine puis randomisés dans un groupe olanzapine ou placebo,l'olan­zapine a présenté une supériorité statistiquement significative sur leplacebo pour le principal critère d'évaluation, la récidive des troublesbipolaires. L'olanzapine a aussi présenté un avantage statistiquemen­tsignificatif sur le placebo en termes de prévention de la récidive de manie etde prévention de la récidive de dépression.

Au cours d'une seconde étude de 12 mois de prévention de la récidive chezles patients souffrant d'épisodes maniaques ayant bénéficié d'une rémissiongrâce à l'association de l'olanzapine et du lithium puis randomisés dans ungroupe olanzapine ou lithium seuls, l'olanzapine a été statistiquement noninférieure au lithium pour le critère d'évaluation principal de récidive destroubles bipolaires (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; P = 0,055).

Au cours d'une étude de 18 mois chez des patients ayant des épisodesmaniaques ou mixtes stabilisés par un traitement associant l'olanzapine et unthymorégulateur (lithium ou valproate), le traitement à long terme associantl'olan­zapine et le lithium ou le valproate n'a pas été statistiquemen­tsignificative­ment supérieur au lithium ou au valproate seuls pour retarder larécidive des troubles bipolaires définie selon des critères syndromiques(di­agnostiques).

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (de 13 à17 ans),sont limitées à des études à court terme dans la schizophrénie(6 se­maines) et aux épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires detype I (3 semaines), pour moins de 200 adolescents. L'olanzapine a étéutilisée à une dose flexible, en commençant à 2,5 mg/jour pour atteindre aumaximum 20 mg/jour. Pendant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ontpris significativement plus de poids que les adultes. L'ampleur de lamodification du cholestérol total à jeun, du cholestérol LDL, destriglycérides et de la prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) a été plusimportante chez les adolescents que chez les adultes. Aucune donnée comparativen'est disponible concernant le maintien de l'effet ou la sécurité à longterme. (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité à longterme sont principalement limitées à des données non contrôlées, enouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent aux comprimésd'olan­zapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimésorodis­persibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative auxcomprimés

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, atteignant lepic des concentrations plasmatiques en 5 à 8 heures. L'absorption n'est pasaffectée par les aliments. La biodisponibilité orale absolue, relativement àla biodisponibilité après administration intraveineuse, n'a pas étédéterminée.

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques estd’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et àl’α1-glycoprotéine a­cide.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Sonprincipal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6contribuent à la formation des métabolites N-desméthyl et 2-hydroxyméthyl;au cours des études chez l'animal, ces deux métabolites ont présenté uneactivité pharmacologique in vivo significativement inférieure à celle del'olanzapine. L'activité pharmacologique principale est celle de la moléculemère, l'olanzapine.

Après administration orale, la demi-vie d'élimination terminale moyenne del'olanzapine chez le sujet sain a varié selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet âgé sain (65 ans et plus), la demi-vie d'élimination­moyenne a été allongée comparativement au sujet plus jeune (51,8 contre33,8 he­ures) et l'élimination a été réduite (17,5 contre 18,2 l/h). Lavariabilité pharmacocinétique observée chez le sujet âgé est comparable àcelle observée chez le sujet plus jeune. Chez 44 patients de plus de 65 anset atteints de schizophrénie, l'administration de 5 à 20 mg/jour n'a pasété associée à un profil spécifique d'événements indésirables.

Chez la femme, la demi-vie d'élimination moyenne a été légèrementallongée comparativement à l'homme (36,7 contre 32,3 heures) et la clairancea été réduite (18,9 contre 27,3 l/h). Cependant, le profil de sécurité del'olanzapine (5 – 20 mg) a été comparable chez la femme (n=467) et chezl'homme (n=869).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une atteinte rénale (clairance de lacréatinine < 10 ml/min), comparativement aux sujets sains, on n'a observéaucune différence significative pour la demi-vie d'élimination moyenne(37,7 contre 32,4 heures) ni pour la clairance (21,2 contre 25,0 l/h). Uneétude du bilan de masse a montré qu'environ 57 % de l'olanzapinera­diomarquée apparaît dans l'urine, principalement sous forme demétabolites.

Insuffisance hépatique

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatiquechez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pughde classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur lapharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de2,5 – 7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère àmodérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et unedemi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujetsprésentant une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

FTabagisme

Chez les sujets non-fumeurs, comparativement aux sujets fumeurs (hommes etfemmes), la demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée (38,6 contre30,4 he­ures) et la clairance a été réduite (18,6 contre 27,7 l/h).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus basse chez les sujetsâgés que chez les sujets plus jeunes, chez les femmes que chez les hommes etchez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Cependant, l'impact de l'âge, dusexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est limitécompara­tivement à la variabilité globale entre sujets.

Au cours d'une étude portant sur des sujets blancs, japonais et chinois,aucune différence n'a été détectée entre les trois populations pour lesparamètres pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Adolescents (de 13 à 17 ans). La pharmacocinétique de l'olanzapine estsimilaire chez l'adolescent et l'adulte. Au cours des essais cliniques,l'ex­position moyenne à l'olanzapine a été supérieure d'environ 27 % chezl'adolescent. Les différences démographiques entre l'adolescent et l'adulteincluent un poids corporel moyen inférieur; de plus le nombre d'adolescentsfu­meurs était inférieur. Ces facteurs ont pu contribuer à l'expositionmoyenne plus élevée observée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité orale observés chez les rongeurs ont été lessignes caractéristiques des composés neuroleptiques puissants: hypoactivité,coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation et diminution de la prisede poids. Les doses létales médianes ont été d'environ 210 mg/kg (souris)et de 175 mg/kg (rat). Les chiens ont toléré des doses orales uniquesatteignant 100 mg/kg, sans mortalité. Les signes cliniques ont inclussédation, ataxie, tremblements, augmentation de la fréquence cardiaque,res­piration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses oralesatteignant 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et des doses plusélevées un état de semi-inconscience.

Toxicité de doses répétées

Au cours d'études atteignant une durée de 3 mois chez la souris et d'un anchez le rat et le chien, les principaux effets ont été une dépression du SNC,des effets anti-cholinergiques et des troubles hématologiques périphériques.Une tolérance à la dépression du SNC est apparue. Les paramètres decroissance ont été diminués à des doses élevées. Les effets réversiblesliés à une augmentation de la prolactine chez le rat ont inclus une diminutiondu poids des ovaires et de l'utérus et des modifications morphologiques del'épithélium vaginal et des glandes mammaires.

Toxicité hématologique

Des effets sur les paramètres hématologiques ont été détectés pourchaque espèce, notamment des diminutions liées à la dose des leucocytescir­culants chez la souris et des diminutions non spécifiques des leucocytescir­culants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'aété détecté. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou uneanémie se sont développés chez quelques chiens traités avec 8 ou10 mg/kg/jour (exposition totale à l'olanzapine [aire sous la courbe – ASC]12 à 15 fois supérieure à celle pour un homme prenant une dose de 12 mg).Chez les chiens cytopéniques, on n'a observé aucun effet indésirable sur lescellules progénitrices et en cours de prolifération dans la moelleosseuse.

Effets sur la reproduction

L'olanzapine n'a eu aucun effet tératogène. La sédation a affecté lesperformances d'accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont étéaffectés à des doses d'1,1 mg/kg (3 fois la dose humaine maximale) et lesparamètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu3 mg/kg (9 fois la dose humaine maximale). Chez la descendance de rats ayantreçu de l'olanzapine, on a observé des retards du développement fœtal et desdiminutions transitoires des niveaux d'activité.

Pouvoir mutagène

L'olanzapine ne s'est pas révélée mutagène ni clastogène dans une largegamme de tests standard incluant des tests de mutation bactérienne et des testssur mammifère in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

D'après les résultats des études réalisées chez la souris et le rat, ona pu conclure à l'absence de carcinogénicité de l'olanzapine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), crospovidone, aspartam (E951), talc, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/Aluminium/Po­lyamide/Alumi­nium.

Boîte de 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SUN PHARMA FRANCE

11–15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 724 0 3: 7 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 396 725 7 1: 10 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 396 726 3 2: 14 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 396 728 6 1: 28 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 396 729 2 2: 30 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 396 730 0 4: 35 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 396 731 7 2: 56 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

· 34009 575 815 0 3: 70 comprimés orodispersibles sous plaquettesPVC/A­luminium/Poly­amide/Alumini­um.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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