OLANZAPINE ZENTIVA 7,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OLANZAPINE ZENTIVA 7,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 7,5 mg d’olanzapine.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 128,44 mg de lactoseanhydre et 0,15 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

OLANZAPINE ZENTIVA 7,5 mg : comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe avecla gravure « Z » sur l’une des faces

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l’olanzapine adémontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique aulong cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaquesmodérés à sévères.

L’olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez lespatients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitementpar l’olanzapine lors d’un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Schizophrénie : la dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mgpar jour.

Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule priseen monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire : la doseinitiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités parl'olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, letraitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque,mixte ou dépressif) survient, le traitement par l'olanzapine doit êtrepoursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode,un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Dans toutes les indications (schizophrénie, épisodes maniaques, préventiondes récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire), la posologiejourna­lière de l'olanzapine peut être adaptée en fonction de l'état cliniquedu patient entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plusimportantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après uneréévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagéequ'à intervalles de 24 heures minimum.

Il convient de diminuer progressivement les doses lors de l'arrêt del'olanzapine.

Populations particulières

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façonsystématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans etplus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour cespatients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh declasse A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avecprécaution.

Fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptationchez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs.

Le métabolisme de l’olanzapine peut être augmenté chez les fumeurs. Unesurveillance clinique est recommandée et une augmentation posologique pourraêtre envisagée en cas de nécessité (voir rubrique 4.5).

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexeféminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la doseinitiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avecprécaution chez ces patients (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés demoins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur lasécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalieslipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleurplus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescentscom­parativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8,5.1 et 5.2).

L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prisede nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, arachide, soja ou à l’un desexcipients, mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patientpeut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doiventêtre étroitement surveillés pendant cette période.

L'olanzapine n'est pas recommandée chez les patients présentant unedémence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement dufait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculairescé­rébraux.

Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans)souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles ducomportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deuxfois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus1,5% respectivement).

L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dosed'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée detraitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans,une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, unepathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou uneutilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteursprédis­posant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins,indé­pendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a étésupérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidentsvas­culaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains àissue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois foisplus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportésdans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe depatients traités par placebo (1,3% versus 0,4% respectivement). Tous lespatients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événementvasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants.

Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ontété identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirablesvas­culaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapinen'a pas été démontrée dans ces essais.

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints depsychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Aucours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienneet des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plusfréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l'olanzapine n'était pasplus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques.Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avecla posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agonistedopa­minergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au mêmedosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximumde 15 mg/jour.

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellemen­tmortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés commeSyndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sousolanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigiditémusculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabiliténeuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle,tachy­cardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouterdes signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) etinsuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou dessymptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnéed'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y comprisl'olanzapine doivent être arrêtés.

Des cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète,associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pourcertains cas, ont été rapportés de manière peu fréquente (voirrubrique 4.8).

Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être unfacteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriéeest souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur lesantipsycho­tiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement parolanzapine, 12 semaines après l'instauration du traitement puis tousles ans.

Les patients traités par antipsychotiques, incluant olanzapine doivent êtresurveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une hyperglycémie(tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayantun diabète de type Il ou des facteurs de risque de diabète de type Il doiventêtre suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle dela glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple audébut du traitement, 4 , 8 et 12 semaines après l'instauration du traitementpar olanzapine puis tous les 3 mois.

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités parl'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Lesmodifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée auplan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiqueset chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser ledéveloppement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traitéspar antipsychotiques, incluant olanzapine, doit être surveillé régulièrementcon­formément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, parexemple au début du traitement, 12 semaines après l'instauration dutraitement par olanzapine puis tous les 5 ans.

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro,l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours desessais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étantlimitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence estrecommandée lors de sa prescription chez des patients présentant dessymptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autrepathologie en rapport avec le système cholinergique.

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALATet ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. Laprudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/oudes ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateursd'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisancehé­patique pré-traitement et chez les patients traités par des médicamentspo­tentiellement hépatotoxiques et un suivi doit être instauré. Dans les casoù une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiquescyto­lytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit êtrearrêté.

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou deneutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevantdes médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayantdes antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité­médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'ellesoit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou unechimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou desyndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemmentrap­portées lors de l'administration concomitante de l'olanzapine et duvalproate (voir rubrique 4.8).

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété,nausée ou vomissement ont été rarement rapportés (≥0,01%, <0,1%) lorsde l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquementsig­nificatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] >500millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez lespatients ayant à l'inclusion un QTcF <500 msec) a été rapporté demanière peu fréquente (0,1% à 1%) chez les patients traités par olanzapine,sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènementscar­diaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de laco-prescription avec des médicaments connus pour allonger l' intervalle QTcnotamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QTlong congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophiecar­diaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manièrepeu fréquente avec l'olanzapine (>0,1%, <1%). Il n'a pas été établi delien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement parolanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent desfacteurs de risque thromboemboliques veineux, tout facteur de risque potentield'at­teintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée)doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Compte-tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le Système NerveuxCentral, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments àaction centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de ladopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistesdirects et indirects de la dopamine.

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont desantécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditionssus­ceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. Des cas de convulsions ont étérapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine.Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsionssoit des facteurs de risque de convulsions.

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, lasurvenue des dyskinésies a été significativement plus faible dans le groupeolanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentantavec la durée de l'exposition, la réduction posologique voire l'arrêt dutraitement doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésietardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même surveniraprès l'arrêt du traitement.

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujetsâgés lors des essais cliniques.

Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression artérielle despatients de plus de 65 ans.

Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'originecardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine.Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subiteprésumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine aété environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pasd'antipsycho­tiques.

Dans cette étude, le risque avec l'olanzapine a été comparable au risqueavec des antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Desétudes réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montrédivers événements indésirables, incluant prise de poids, modification desparamètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voirrubriques 4.8 et 5.1).

OLANZAPINE ZENTIVA contient de la lécithine de soja (voir rubrique 4.3). Lalécithine (soja) peut contenir des résidus de protéine de soja, ainsi lespatients hypersensibles au soja ou aux arachides ne devraient pas prendre cemédicament.

Les comprimés pelliculés d’OLANZAPINE ZENTIVA contiennent du lactose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance augalactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire « sans sodium »

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits quistimulent ou inhibent, spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier lesparamètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et lacarbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentration­splasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de laclairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que lesconséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique estrecommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut êtreenvisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2,inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamineentraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54% chez lesfemmes non-fumeuses et de 77% chez les hommes fumeurs.

L'augmentation moyenne de I'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52%et de 108%. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit êtreenvisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autreinhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de laposologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par uninhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voieorale de 50 à 60% et doit être pris au moins 2 heures avant ou aprèsl'adminis­tration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides(aluminium, magnésium) ou la cimétidine il n'a pas été retrouvé d'effetsignificatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistesdopa­minergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro(c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interactionpar­ticulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études invivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifssuivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques(re­présentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), lathéophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitantede l'olanzapine et du lithium ou du bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessitéd'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement parl'olanzapine.

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ouqui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveuxcentral.

L'utilisation concomitante de l'olanzapine et de médicamentsan­tiparkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et dedémence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manièreconcomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femmeenceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leurmédecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement parl'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée,l'olan­zapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si lesbénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont olanzapine) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactionsindé­sirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée aprèsl'accouche­ment. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troublede l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitementsur­veillés.

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a étéretrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés àl'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8% de la dosed'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est doncdéconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informationspré­cliniques mentionnées à la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et devertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisationde machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥1% despatients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids,éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de laglycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie,au­gmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme,le­ucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotensionor­thostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoiresa­symptomatiques des aminotransférases (voir rubrique 4.4), rash, asthénie,fatigue, fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline sanguine augmentée,gam­maglutamyltran­sférase augmentée, uricémie augmentée, créatinephospho­kinase sanguine augmentée et œdème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a étéétablie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens delaboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi :

· très fréquent (>1/10),

· fréquent (>1/100 à <1/10),

· peu fréquent (>1/1 000 à <1/100),

· rare (>1/10 000 à < 1/1000),

· très rare (<1/10 000),

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Une prise de poids cliniquement significative a été observée danstoutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Aprèsun traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentationde poids supérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial a été trèsfréquente (22%), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15% parrapport au poids initial a été fréquente (4,2%) et une augmentation de poidssupérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peufréquente (0,8%). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7%, à 15%et à 25% par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4%, 31,7% et12,3% respectivement) lors d'une utilisation prolongée (au moins48 semaines).

2 Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestéroltotal, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez lespatients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

3 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement(<5,17 mmol­/l) qui sont devenus élevés (>6,2 mmol/l). Une augmentationdes taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début dutraitement (>5,17 – <6,2 mmol/l) à des valeurs élevées(>6,2 mmol­/l) a été très fréquente.

4 Observée pour des taux à jeun normaux au début de traitement(<5,56 mmol­/l) qui sont devenus élevés (>7 mmol/l). Une augmentationdes taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement(>5,56 mmol­/l – <7 mmol/l) à une valeur élevée (>7 mmol/l) aété très fréquente.

5 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement(<1,69 mmol­/l) qui sont devenus élevés (>2,26 mmol/l). Uneaugmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite audébut du traitement (>1,69 mmol/l – <2,26 mmol/l) à des valeursélevées (>2,26 mmol/l) a été très fréquente.

6 Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et desdystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celledu groupe placebo (pas de différence statistique significative). Les patientstraités par l'olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troublesparkin­soniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités parl'halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information­précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux desurvenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapineen­traîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidau­xtardifs.

7 Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété,nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal dutraitement par olanzapine.

8 Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, uneprolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observéechez environ 30% des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux deprolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients,les augmentations étaient généralement légères et sont restéesinférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essaiscliniques intégrant l’olanzapine.

10 Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la basede données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

11 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrantolan­zapine.

12 Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanéedont la fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirablescli­niquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérolto­tal/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez lespatients adultes qui ont suivi 9–12 mois de traitement, le taux d'augmentationde la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitementpar olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès etd'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo(voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été desévénements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Despneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie,un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ontété fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrantde psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de lasymptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été trèsfréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu'avec leplacebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisodemaniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante devalproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1%; un facteurcontributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés devalproate. Une augmentation supérieure à 10% des cas de tremblements, bouchesèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors del'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles del'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'associationde l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ouégale à 7% du poids initial est survenue chez 17,4% des patients pendant laphase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines).

Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu’à 12 mois) dansla prévention des récidives chez les patients présentant un troublebipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7% par rapport aupoids initial a été rapportée chez 39,9% des patients.

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés demoins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents auxadultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chezl'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec unefréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquementobservés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez lespatients adolescents.

Une prise de poids cliniquement significative (≥7%) surviendrait plusfréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec uneexposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion despatients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquementsig­nificative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (aumoins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi :

· très fréquent (>1/10),

· fréquent (>1/100 à <1/10),

13 Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 7% par rapport au poids initial(kg) a été très fréquente (40,6%), une augmentation de poids supérieure ouégale à 15% par rapport au poids initial a été fréquente (7,1%) et uneaugmentation de poids supérieure ou égale à 25% par rapport au poids initiala été fréquente (2,5%). Lors d'une exposition prolongée (au moins24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieureou égale à 7%, 55,3% ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à15% et 29,1% ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25% parrapport à leur poids initial.

14 Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (<1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (>1,467 mmol/l) et desmodifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite audébut du traitement (>1,016 mmol/l – <1,467 mmol/l) devenantélevée (>1,467 mmol/l).

15 Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeurnormale au début du traitement (<4,39 mmol/l) devenant élevée(>5,17 mmol­/l) ont été fréquentes. Des modifications des taux decholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement(>4,39 – <5,17 mmol/l) devenant élevée (>5,17 mmol/l) ont ététrès fréquentes.

16 Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4% des patientsadoles­cents.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence>10%) sont : tachycardie, agitation/agres­sivité, dysarthrie, symptômesextra­pyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de lasédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire,convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisanceres­piratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques(moins de 2% des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire.

Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus àune dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a égalementété rapportée à la suite de surdosage par environ 2 gd'olanzapi­ne orale.

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandéde provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peutêtre utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé).L'admi­nistration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibili­téorale de l'olanzapine de 50 à 60%.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doiventêtre mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement del'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Nepas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique carla stimulation des récepteurs bêta adrénergiques peut aggraver l'hypotension.Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuellesa­rythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent êtrepoursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Psycholeptiques : diazépines, oxazépines,thi­azépines et oxépines, code ATC : N05A H03

L’olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque etthymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre derécepteurs.

Dans les études précliniques, l’olanzapine a montré une affinité pourcertains récepteurs (Ki <100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergi­ques5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques­cholinergiques M1-M5, α1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1.Des études de comportement chez l’animal ont montré un antagonisme dessystèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil deliaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro quel’olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteursséro­toninergiques 5HT2 que pour les récepteurs dopaminergiques D2, et une plusgrande activité in vivo sur les modèles 5HT2 par rapport aux modèles D2. Il aété démontré par des études électrophysio­logiques que l’olanzapineréduit de façon sélective la transmission au niveau des neuronesdopami­nergiques du système mésolimbique (A10) alors que l’effet observé surle système striatal (A9) impliqué dans l’activité motrice est limité.L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui peutindiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à cellesresponsables d’induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenued’effets indésirables moteurs. Contrairement à d’autres agentsantipsycho­tiques, l’olanzapine augmente la réponse à un test «d’anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez levolontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l’olanzapine aentraîné une occupation des récepteurs 5HT2A supérieure à celle desrécepteurs D2. De plus, une étude d’imagerie SPECT chez des patientsschizop­hrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D2 plusfaible chez les patients répondant à l’olanzapine que chez les patientsrépondant à d’autres antipsychotiques et à la risperidone, et comparable àcelle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur troisréalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes­présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapinea été associée à une amélioration de la symptomatologie positive etnégative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ousous-produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizo-affectifs ouapparentés, associés à des symptômes dépressifs d’intensités variables(score initial à l’échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6),une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement étaitl’évolution de la symptomatologie dépressive avant – après traitement amis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001)dans le groupe de traitement olanzapine (-6.0) que dans le groupe de traitementhalo­péridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre detroubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celledu placebo et du valproate monosodique sur la réduction des symptômesmaniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultatsd'ef­ficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patientsen rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines.

Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproatedepuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (enassociation avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines,une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez lespatients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l’évaluation de la prévention des récidives dans letrouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluantl’effi­cacité d’un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menéechez des patients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque après untraitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupeolanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critèreprincipal d’évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour lescritères d’évaluation d’une récidive maniaque et d’une récidivedépressive une différence significative en faveur du groupe olanzapine parrapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non infériorité à 12 moisde l’olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez despatients ayant atteint la rémission d’un épisode maniaque, après untraitement associant l’olanzapine avec le lithium, a été menée.L’olanzapine s’est montrée statistiquement non-inférieure au lithium surle taux de récidive, critère principal de l’étude (olanzapine 30,0%,lithium 38,3%; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant unépisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associantl’olan­zapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupeassociant l’olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) neprésentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport augroupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans ledélai de survenue d’une récidive syndromique.

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans laschizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires detype I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine aété utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ontpris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes.L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, detriglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’ya pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur lasécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur lasécurité à long terme sont principalement limitées à des donnéesnon-contrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, lesconcentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à8 heures. L’absorption n’est pas influencée par la présence d’aliments.La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administrati­onintraveineu­se n’a pas été déterminée.

Le taux de fixation de l’olanzapine sur les protéines plasmatiques estd’environ 93%, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et àl’α1-glycoprotéine a­cide.

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation.Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pasla barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6entraînent la formation du métabolite N-desmethyl et du métabolite2-hydroxymethyl. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologiquein vivo significativement plus faible que l’olanzapine dans les étudesanimales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère,l’olanzapine.

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminalede l’olanzapine chez le sujet sain varie selon l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune,la demi-vie moyenne d’élimination de l’olanzapine est prolongée(51,8 ver­sus 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 vs18,2 l­/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé estcomparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patientsschi­zophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg par journ’ont pas été associées à un profil d’effets indésirablespar­ticulier.

Chez la femme, par rapport à l’homme, la demi-vie d’élimination moyenneest légèrement prolongée (36,7 vs 32,3 heures) et la clairance est réduite(18,9 vs 27,3 l/heure). Cependant l’olanzapine (5–20 mg) a montré unprofil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l’homme(n=869).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale (clairance de lacréatinine <10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vied’élimination moyenne (37,7 vs 32,4 heures), ni la clairance (21,2 vs25,0 l­/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études dubilan de masse ont montré qu’environ 57% d’une dose d’olanzapine marquéepar un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalementsous forme de métabolites.

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatiquechez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pughde classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur lapharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de2,5 – 7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère àmodérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et unedemi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujetsprésentant une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pasde dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

Chez les non-fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes), la demi-vied’élimination est prolongée (38,6 vs 30,4 heures) et la clairance estréduite (18.6 vs 27.7 l/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujetsâgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chezles non-fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l’impact de l’âge, dusexe, du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faiblepar rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois, n’amontré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre lestrois populations.

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinéti­quesde l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans desétudes cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine étaitapproxima­tivement supérieure de 27% chez les adolescents. Les différencesdé­mographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poidscorporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez lesadolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de lamoyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sontcaractéris­tiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma,tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation, et diminution de la prisede poids. Les doses médianes létales étaient d’environ 210 mg/kg (souris)et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allantjusqu’à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont étéles suivants : sédation, ataxie, tremblements et accélération de lafréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe,des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg/kg ont entraîné uneprostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Dans des études d’une durée allant jusqu’à 3 mois chez la souris etjusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été unedépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubleshémato­logiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépressiondu SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Leseffets réversibles liés à l’augmentation de la prolactinémie chez la ratecomprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus, desmodifications morphologiques de l’épithélium vaginal et de la glandemammaire.

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, ycompris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulantschez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chezle rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n’a été mis enévidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie périphérique ouune anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j(l’­exposition totale à l’olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plusélevée que celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chienscytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ouprolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

L’olanzapine n’a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu uneffet sur la capacité d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ontété affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chezl'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les ratsayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme).Dans les portées de rats ayant reçu de l’olanzapine, un retard dudéveloppement fœtal et une diminution transitoire du taux d’activité despetits ont été observés.

L’olanzapine n’a montré aucun effet mutagène ni clastogène, lorsd’une série complète de tests standard, tels que tests de mutationbacté­rienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

D’après les résultats des études chez la souris et le rat, il a étéconclu que l’olanzapine n’est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : mannitol, lactose anhydre, carboxyméthylamidon sodique (type A),hydroxypro­pylcellulose, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY AMB Blanc (polyalcool vinylique, dioxyde de titane(E171), talc, lécithine de soja, gomme de xanthane)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del‘humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 35, 56 ou 70 comprimés pelliculés sous plaquetteOPA/Al/PVC/A­luminium

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 494 305 2 9 – 14 comprimés pelliculés sous plaquettepolyamide-aluminium-PVC-aluminium (non commercialisé)

· 34009 494 306 9 7 – 28 comprimés pelliculés sous plaquettepolyamide-aluminium-PVC-aluminium (non commercialisé)

· 34009 494 307 5 8 – 35 comprimés pelliculés sous plaquettepolyamide-aluminium-PVC-aluminium (non commercialisé)

· 34009 494 308 1 9 – 56 comprimés pelliculés sous plaquettepolyamide-aluminium-PVC-aluminium (non commercialisé)

· 34009 494 309 8 7 – 70 comprimés pelliculés sous plaquettepolyamide-aluminium-PVC-aluminium (non commercialisé)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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