ORALAIR 300 IR, comprimé sublingual - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORALAIR 300 IR, comprimés sublinguaux

Traitement d’entretien

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Extrait allergénique de pollens des graminées suivantes : dactyleaggloméré (Dactylis glomerata L.), flouve odorante (Anthoxanthum odoratum L.),ivraie vivace (Lolium perenne L.), pâturin des prés (Poa pratensis L.) etfléole des prés (Phleum pratense L.)..........­.............­.............­.............­.............­.............­........300 IR* par comprimé sublingual.

* IR (Indice de Réactivité) :

L'unité IR a été définie pour mesurer l'allergénicité d'un extraitallergé­nique. Un extrait allergénique titre 100 IR/mL lorsque, utilisé enprick-test à l'aide d'une lancette standardisée (Stallerpoint®), il provoqueune papule d'un diamètre de 7 mm (moyenne géométrique) chez 30 sujetssensi­bilisés a cet allergène. La réactivité cutanée de ces sujets estsimultanément démontrée par la positivité d'un prick-test au phosphate decodéine à 9 % ou d'histamine à 10 mg/mL. L’unité IR de Stallergenesn'est pas comparable aux unités utilisées par d'autres fabricantsd'a­llergènes.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Un comprimé sublingual de 300 IR contient 81,8 à 83,1 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sublingual.

Les comprimés de 300 IR sont légèrement tachetés blancs à beiges avec« 300 » gravé sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la rhinite allergique, avec ou sans conjonctivite, aux pollensde graminées, chez les adultes, les adolescents et les enfants (à partir de5 ans) ayant une symptomatologie clinique significative avec confirmationdi­agnostique par un test cutané positif aux pollens de graminées et/ou laprésence d'IgE spécifiques aux pollens de graminées.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un traitement par ORALAIR ne doit être prescrit et initié que par desmédecins formés et expérimentés dans le traitement des maladies allergiques.Le traitement chez l'enfant devra être conduit par un médecin formé etexpérimenté dans le traitement des maladies allergiques de l'enfant.

La première prise du comprimé ORALAIR doit être effectuée soussurveillance médicale pendant 30 minutes.

La thérapie se compose d'un traitement d'initiation (incluant uneaugmentation progressive de la dose sur une durée de 3 jours) et d'untraitement d'entretien.

La boîte d’ORALAIR destinée au traitement en phase d'initiation contientles médicaments pour le premier mois de traitement incluant des comprimésORALAIR 100 IR et ORALAIR 300 IR en 2 plaquettes différentes :

La boîte d’ORALAIR destinée au traitement d'entretien ne contient que descomprimés ORALAIR 300 IR et sera utilisée à partir du 2e mois en poursuivantpar un comprimé sublingual ORALAIR 300 IR par jour. Cette posologie seramaintenue jusqu'à la fin de la saison pollinique.

Le traitement doit être initié environ 4 mois avant le début estimé dela saison pollinique et poursuivi jusqu’à la fin de la saison pollinique.

Lorsqu'il n'y a pas d'amélioration significative des symptômes au cours dela première saison pollinique, la poursuite du traitement n'est pasjustifiée.

Généralement, si le traitement est interrompu moins de 7 jours, il peutêtre poursuivi. En cas d’interruption du traitement pendant une duréesupérieure à 7 jours, il est recommandé de poursuivre le traitement soussurveillance médicale.

Population spécifiques

Il n'y a pas d'expérience clinique concernant l'immunothérapie spécifiquepar ORALAIR chez les patients âgés de plus de 50 ans.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ORALAIR chez les enfants âgés de moinsde 5 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée concernant le traitement avec ORALAIR chez les enfantsau-delà d’une saison pollinique n’est disponible.

La posologie à utiliser chez les adolescents et les enfants à partir de5 ans est la même que chez les adultes.

Le comprimé sublingual doit être placé sous la langue jusqu'à sadissolution complète (pendant au moins 1 minute) avant d'avaler.

Il est recommandé de prendre le comprimé pendant la journée lorsque labouche est vide.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité (allergie) à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1;

· Asthme sévère et/ou instable (VEMS < 70 % de la valeurthéorique) ;

· Déficit immunitaire sévère ou maladie auto-immune;

· Affections malignes (par ex. cancer) ;

· Inflammations de la muqueuse buccale (notamment lichen plan, ulcérationou mycose).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de chirurgie bucco-dentaire, y compris d'extraction dentaire, letraitement par ORALAIR doit être arrêté jusqu’à cicatrisation complète.La prudence est requise en cas d’immunothérapie spécifique chez les patientstraités par des anti-dépresseurs tricycliques et par les inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Des cas d’œsophagite à éosinophiles ont été rapportés lors detraitement par immunothérapie sublinguale. Pendant le traitement par ORALAIR,si des symptômes gastro-œsophagiens sévères ou persistants incluantdysphagie et douleur thoracique apparaissent, ORALAIR doit être interrompu etle patient devra être examiné par son médecin. Le traitement ne pourra êtrerepris qu’après avis médical.

Les patients prenant des bêta-adrénergiques (bêta-bloquants) peuvent nepas répondre aux doses habituelles d’adrénaline utilisées lors dutraitement des réactions systémiques graves, dont l’anaphylaxie. Enparticulier, les bêtabloquants antagonisent les effets cardiostimulant etbronchodilatateur de l’adrénaline.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction n'a été rapportée lors des études cliniques menéesavec ORALAIR et au cours desquelles les patients pouvaient prendre desmédicaments pour traiter les symptômes de l'allergie (antihistamini­ques,corticos­téroïdes).

Aucune donnée n'est disponible sur les risques éventuels de l'associationd'une immunothérapie avec d'autres allergènes administrée au cours dutraitement par ORALAIR.

En cas de réactions allergiques sévères, l'utilisation d'adrénaline peutêtre nécessaire. Les effets de l’adrénaline peuvent être potentialisés­jusqu’à mettre en jeu le pronostic vital chez les patients traités par desanti-dépresseurs tricycliques ou par les inhibiteurs de la monoamine oxydase(IMAO).

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant la vaccination au coursd'une immunothérapie spécifique par ORALAIR. La vaccination pourra êtreenvisagée sans interrompre le traitement par ORALAIR, seulement après unexamen médical évaluant l'état général du patient.

4.6. Grossesse et allaitement

Il n'existe pas de donnée clinique sur l’utilisation d’ORALAIR chez lafemme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’initiationd’une immunothérapie au cours de la grossesse. En cas de survenue degrossesse en cours de traitement, l’utilisation d’ORALAIR peut êtrepoursuivie si nécessaire mais sous étroite surveillance.

L’excrétion de l’extrait allergénique de pollens de 5 graminées dansle lait maternel n’est pas connue.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’initiationd’une immunothérapie au cours de l’allaitement.

Cependant, dans la mesure où l’exposition systémique à la substanceactive d’ORALAIR de la femme qui allaite est négligeable, l’utilisation­d’ORALAIR peut être envisagée pendant l’allaitement en tenant compte dubénéfice du traitement pour la mère et du bénéfice de l’allaitement pourl’enfant.

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant l’effet d’ORALAIRsur la fertilité.

Aucune étude sur la fertilité n’a été effectuée chez l’animal avecla substance active d’ORALAIR. L’examen histopathologique des organesreproduc­teurs mâles et femelles au cours des études de toxicité doserépétée avec l’extrait allergénique de pollens de 5 graminées n’acependant pas rélévé d’effet délétère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ORALAIR n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Lors d’un traitement par ORALAIR, les patients sont exposés à desallergènes susceptibles de provoquer des réactions au site d'application et/oudes symptômes allergiques systémiques.

Des réactions au site d'application (telles que prurit oral et irritation dela gorge) sont donc possibles au cours du traitement. En cas de réaction ausite d'application, un traitement symptomatique (par exemple avec desantihistami­niques) peut être envisagé.

Comme dans toute immunothérapie allergénique, des réactions allergiquessévères, comprenant des troubles laryngo-pharyngés sévères ou desréactions allergiques systémiques (telles que affection cutanée ou muqueused’appa­rition soudaine, détresse respiratoire, symptômes gastro-intestinauxper­sistants, ou diminution de la pression artérielle et/ou symptômesassociés) peuvent survenir. Les patients doivent être informés des signes etsymptômes associés, de la nécessité de prendre un avis médical etd’interrompre le traitement si de telles réactions se produisent. Letraitement ne doit être repris que sur avis médical.

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés contre placebo, un total de1 038 adultes et 154 patients pédiatriques atteints de rhinoconjoncti­viteallergique aux pollens de graminées ont été traités par ORALAIR 300 IR unefois par jour. Les effets indésirables rapportés chez ces patients ont sontrésumés dans le tableau ci-dessous.

La majorité des effets indésirables ayant conduit à une sortieprématurée de l’étude consistaient en des réactions au sited’application. Celles-ci étaient d’intensité légère ou modérée et sansgravité.

Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au médicament parsystème d’organe et fréquence [Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥1/10 000,<1­/1000)]. Dans chaque catégorie de fréquence, les réactions graves sontprésentées en premier.

Dans un essai clinique incluant des adultes traités par ORALAIR durant troissaisons polliniques, les effets indésirables rapportés étaient moinsfréquents au cours des deuxième et troisième périodes de traitement quependant la première année de traitement.

Lors d’un traitement par ORALAIR, les patients sont exposés à desallergènes susceptibles de provoquer des réactions au site d'application et/oudes symptômes allergiques systémiques.

Des réactions au site d'application (telles que prurit oral et irritation dela gorge) sont donc possibles au cours du traitement. En cas de réaction ausite d'application, un traitement symptomatique (par exemple avec desantihistami­niques) peut être envisagé.

Comme dans toute immunothérapie allergénique, des réactions allergiques,com­prenant des réactions laryngo-pharyngées sévères ou des réactionsanap­hylactiques (telles que affection cutanée ou muqueuse d’apparitionsou­daine, détresse respiratoire, symptômes gastro-intestinaux persistants, oudiminution de la pression artérielle et/ou symptômes associés) peuventsurvenir. Les patients doivent être informés des signes et symptômesassociés, de la nécessité de prendre un avis médical et d’interrompre letraitement si de telles réactions se produisent. Le traitement ne doit êtrerepris que sur avis médical.

Le profil de sécurité dans la population pédiatrique est comparable àcelui de l’adulte. Les effets indésirables suivants, listés dans le tableaurécapi­tulatif, ont été rapportés plus fréquemment chez l’enfant que chezl'adulte : toux, rhinopharyngite, œdème buccal (très fréquent), syndromed'allergie orale, chéilite, glossite, sensation de boule dans la gorge, gêneau niveau de l'oreille (fréquent).

D’autres effets indésirables ont été rapportés uniquement chez lesenfants et les adolescents : angine, bronchite (fréquent), douleur thoracique(peu fréquent).

Depuis la commercialisation, des exacerbations d’asthme, desréactionsa­llergiques systémiques et des œsophagites à éosinophiles ont étérapportées chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant avec une fréquenceinde­terminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Le risque d'effets indésirables, incluant réactions systémiques ou localessévères, augmente si la dose journalière administrée est supérieure àcelle qui est recommandée. En cas de symptômes annonçant une réactionsévère tels que: angio-oedème, difficultés de déglutition, dyspnée,dysphonie ou sensation de gonflement dans la gorge, un avis médical immédiatest requis.

En cas de surdosage, le traitement des effets indésirables estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Extraits allergéniques, pollen degraminées, code ATC : V01AA02.

ORALAIR est utilisé pour traiter des patients ayant des symptômesd'allergie médiée par des IgE spécifiques tels qu'une rhinite et/ou uneconjonctivite provoquée par les pollens de graminées.

Le système immunitaire est la cible de l'effet pharmacodynamique. L'objectifest d'induire une réponse immunitaire contre l'allergène avec lequel esttraité le patient. Le mode d'action complet et exact de l'immunothéra­piespécifique n'est pas entièrement connu et documenté. Le traitement parORALAIR a montré qu'il induit une réponse systémique compétitive desanticorps anti-graminées et une augmentation des IgG spécifiques. Lasignification clinique de ces résultats n'a pas été établie.

Une étude européenne multicentrique multinationale, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée contre placebo a été menée. L'étude a inclus628 adultes présentant une rhinite et/ou rhinoconjonctivite allergiquesai­sonnière aux pollens de graminées, confirmée par des tests cutanés et/oula présence d'IgE spécifiques aux pollens de graminées.

Les patients ont été randomisés dans 4 groupes : placebo (n = 156),ORALAIR 100 IR/jour (n = 157), ORALAIR 300 IR/jour (n = 155) et ORALAIR500 IR/Jour (n = 160).

Chaque patient a reçu une dose sublinguale, quotidienne, pendant environ4 mois avant le début de la saison pollinique et pendant toute une saisonpollinique. L'analyse des résultats était basée sur 569 patients évaluables(placebo: n = 148; ORALAIR 100 IR : n = 142 ; ORALAIR 300 IR : n = 136 ;ORALAIR 500 IR : n = 143). L'efficacité a été déterminée en fonction duscore total de symptômes de rhinoconjonctivite (voir détail du score plus bas)durant cette saison pollinique unique.

Les résultats de cette étude ont montré une efficacité comparable desdoses 500 IR et 300 IR, avec des données de sécurité en faveur de la dose300 IR, établissant ainsi la posologie préconisée à 300 IR par jour.

Les résultats concernant l'efficacité de la dose 300 IR par rapport augroupe placebo (le nombre de sujets inclus dans la population en Intention deTraiter (ITT) était de 136 pour ORALAIR et 148 pour le placebo) ont été lessuivants:

Étude V034.04 : résultats sur les critères d'efficacité (au cours d'uneseule saison pollinique)

Critère de jugement principal:

* Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo

ANCOVA

A Moyenne des scores totaux de symptômes de rhinoconjonctivite quotidienspour chaque patient au cours de la saison pollinique. Les symptômes derhinoconjon­ctivite incluaient éternuements, rhinorrhée, prurit nasal,congestion nasale, larmoiement et prurit oculaire (échelle du score : 0 à 18,la valeur la plus élevée de 18 correspond au niveau de présence permanenttrès sévère pour les six symptômes).

Critères de jugement secondaires :

10.6%

27,9 % (29,3)

19,7%

–

–

–

Score qualité de vie C

1,08 (0,96)

0,89

1,37 (1,01)

1,20

–0,25 [-0,47 ; –0,04]

21,1%

<0,0199

* Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo

ANCOVA

B Utilisation de médicaments symptomatiques de secours: pourcentage de jourspar patient avec au moins une prise d'un médicament de secours, valeur de p0,0194 NS (test de Wilcoxon).

C Qualité de vie évaluée au moment du pic pollinique à l'aide duquestionnaire Qualité de vie de la rhinoconjonctivite (RQLQ) (échelle descores de 0 à 7, la valeur la plus élevée du score reflète la qualité devie la plus mauvaise).

Evaluation globale de l'efficacité du traitement par le patient: 119/135patients (88%) du groupe ORALAIR 300 IR et 108/147 patients (73%) du groupeplacebo ont noté une amélioration légère à modérée ou bonne à excellentepar rapport à leurs souvenirs de la saison pollinique précédente.

Les résultats de l'analyse ANCOVA des scores moyens pour chacun des sixsymptômes individuels de rhinoconjonctivite, cotés de 0 à 3, ont montré unedifférence en faveur des comprimés 300 IR comparés au placebo pour leséternuements (-0,19), rhinorrhée (-0,23), prurit nasal (-0,23), congestionnasale (-0,28), prurit oculaire (-0,24) et larmoiement (-0,21).

La proportion de patients n'utilisant pas de médicaments de secours étaitde 35,3% dans le groupe 300 IR et de 27,0% dans le groupe placebo (NS).

Analyses post-hoc (réalisées après la levée du double aveugle) :

* Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo

ANCOVA

*** test de Wilcoxon

D Score moyen ajusté des symptômes (AASS) : score moyen des symptômesquoti­diens, ajusté en fonction de la consommation de médicaments (pour chaquepatient, utilisant les scores quotidiens des symptômes et le score quotidiend'uti­lisation des médicaments symptomatiques de secours).

E Score moyen de médicaments symptomatiques de secours : moyenne des scoresquotidiens de médicaments symptomatiques de secours consommés pour chaquepatient au cours de la saison pollinique. La consommation de médicaments aété pondérée comme suit : pas de médicaments symptomatiques de secours = 0,antihistamines (oral et/ou oculaire) = 1, corticostéroïdes nasaux = 2 etcorticosté­roïdes oraux = 3.

F Pourcentage des jours avec symptômes contrôlés (PSCD2–0) : pourcentagedes jours avec un score des symptômes inférieur ou égal à 2 et sansmédicament symptomatique de secours.

G Proportion des jours sans symptôme et sans médicament de secours (PSFD) :pourcentage des jours sans symptôme et sans prise de médicament symptomatiquede secours.

Soixante et un patients (45%) du groupe 300 IR ont présenté plus de 50% dejours avec contrôle des symptômes (score des symptômes inférieur ou égal à2 et pas de prise de médicaments symptomatiques de secours) sur l'ensemble dela saison pollinique, contre 40 patients (27%) dans le groupe Placebo.

Une étude européenne multicentrique multinationale, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée contre placebo a été menée.

L'étude incluait 278 patients âgés de 5 à 17 ans présentant unerhinite et/ou une rhinoconjonctivite allergique saisonnière aux pollens degraminées, confirmée par des tests cutanés et/ou la présence d'IgEspécifiques aux pollens de graminées.

Les patients ont été randomisés en 2 groupes: placebo (n = 139) ouORALAIR 300 IR/jour (n = 139). Chaque patient a reçu une dose sublinguale,qu­otidienne, pendant environ 4 mois avant le début de la saison polliniqueainsi que pendant toute une saison pollinique. Un schéma posologique croissanta étè suivi pendant les 3 premiers jours du traitement, partant d'une doseinitiale de 100 IR le premier jour, puis une dose de 200 IR le 2ème jour puis300 IR au troisième jour. L'analyse des résultats est basée sur266 patients évaluables (placebo, n = 135; ORALAIR 300 IR, n = 131).L'efficacité a été déterminée en fonction du score total de symptômes derhinoconjon­ctivite (voir détails du score plus bas) durant cette saisonpollinique unique.

Les résultats concernant l'efficacité de la dose 300 IR par rapport augroupe placebo (le nombre de sujets inclus dans la population en Intention deTraiter (lTT) était respectivement de 131 pour ORALAIR et 135 pour leplacebo) ont été les suivants:

Critère de jugement principal :

* Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo

ANCOVA

A Score des symptômes: Moyenne des scores totaux de symptômes derhinoconjon­ctivite quotidiens pour chaque patient au cours de la saisonpollinique. Les symptômes de rhinoconjonctivite incluaient éternuements,rhi­norrhée, prurit nasal, congestion nasale, larmoiement et prurit oculaire(échelle du score: 0 à 18, la valeur la plus élevée de 18 correspond auniveau de présence permanent très sévère pour les six symptômes).

Critères de jugement secondaires :

* Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo

ANCOVA

B Score moyen de médicaments symptomatiques de secours : moyenne des scoresquotidiens de médicaments symptomatiques de secours consommés pour chaquepatient au cours de la saison pollinique. La consommation de médicaments aété pondérée comme suit : pas de médicaments symptomatiques de secours = 0,antihistamines (oral et/ou oculaire) = 1, corticostéroïdes nasaux = 2 etcorticosté­roïdes oraux = 3.

C Utilisation de médicaments symptomatiques de secours : pourcentage dejours par patients avec au moins une prise d'un médicament symptomatique desecours, valeur de p 0,0194 NS (test de Wilcoxon).

Scores des symptômes individuels: les résultats de l'analyse ANCOVA desscores moyens pour chacun des six symptômes individuels de rhinoconjoncti­vite,cotés de 0 à 3, ont montré une différence en faveur des comprimés 300 IRcomparés au placebo pour la rhinorrhée (-0,16), la congestion nasale (-0,26),le prurit oculaire (-0,33) et le larmoiement (-0,21).

La proportion de patients n'utilisant pas de médicaments symptomatiques desecours était de 18,3% dans le groupe 300 IR et 14,8% dans le groupeplacebo (NS).

Analyses post-hoc (réalisées après la levée du double aveugle) :

5.28

–1,64 [-2,51 ; –0,78]

29,8%

0,0002

PSCD2–0 E

33.8% (30,0)

30,0

23,7% (27,2)

12.2

–

–

0,0107<em></em>

PSFD F

19,2% (24,9)

5,2

10,5% (18,4)

0,0

–

–

0,0037

* Différence relative moyenne: Différence absolue / Placebo

** ANCOVA

*** test de Wilcoxon

D Score moyen ajusté des symptômes (AASS) : score moyen des symptômesquoti­diens, ajusté en fonction de la consommation de médicaments (pour chaquepatient, en utilisant les scores quotidiens des symptômes et le score quotidiend'uti­lisation des médicaments symptomatiques de secours).

E Pourcentage des jours avec symptômes contrôlés (PSCD2–0) : pourcentagedes jours avec un score des symptômes inférieur ou égal à 2 et sansmédicament symptomatique de secours.

F Proportion des jours sans symptôme et sans médicament de secours (PSFD) :pourcentage des jours sans symptôme et sans prise de médicament symptomatiquede secours.

Quarante-quatre patients (34%) du groupe 300 IR ont présenté plus de 50%de jours avec contrôle des symptômes (score des symptômes inférieur ou égalà 2 et pas de prise de médicament symptomatique de secours) sur l'ensemble dela saison pollinique, contre 26 patients (19%) dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La plupart des allergènes contenus dans ORALAIR sont un mélange deprotéines et de glycoprotéines. Il n'y a pas de passage systémique desextraits allergéniques intacts. Aussi, aucune étude pharmacocinétique chezl'animal ou chez l'homme n'a été conduite pour étudier le profilpharmaco­cinétique et le métabolisme d'ORALAIR.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles de toxicitéaprès administration unique et après administration répétée chez l'animal,de génotoxicité, de tolérance locale et de développement embryo-fœtal n'ontpas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, une posologiejourna­lière administrée pendant 10 semaines à la dose la plus élevée(corres­pondant à 300 fois la dose thérapeutique chez l'homme) a étéassociée à un temps de thromboplastine partielle activée (TTPA)signifi­cativement raccourci chez le mâle uniquement, sans qu'aucun signeclinique ni anomalie histologique n'ait été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

§ Mannitol (E421) ;

§ Cellulose microcristalline ;

§ Croscarmellose sodique ;

§ Silice colloïdale anhydre ;

§ Stéarate de magnésium ;

§ Lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri del’humidité. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Traitement d’entretien

1 × 30 comprimés sublinguaux de 300 IR dans une plaquette thermoformée(a­lu/alu) composée d’un film (polyamide/alu­minium/chloru­re de polyvinyle)d’un côté et d’une feuille scellée à chaud (aluminium) recouverte d’unvernis (vinyle) sur l’autre face. Boîte de 1 ou de 3.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

STALLERGENES

6 RUE ALEXIS DE TOCQUEVILLE

92160 ANTONY

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 368 952–2 ou 34009 368 952 2 5 : 1 plaquette thermoformée (Alu/Alu)de 30 comprimés sublinguaux de 300 IR ; boîte de 1.

· 368 953–9 ou 34009 368 953 9 3 : 1 plaquette thermoformée (Alu/Alu)de 30 comprimés sublinguaux de 300 IR ; boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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