ORAP 4 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ORAP 4 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pimozide.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..4,00 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte

États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques nonschizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires­chroniques).

Chez l’adulte et l’enfant de plus de 6 ans

Chorées, maladie des tics de Gilles de la Tourette.

Chez l’enfant de plus de 6 ans

Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies)no­tamment dans le cadre des syndromes autistiques.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 6 ans.

La posologie minimum efficace sera toujours recherchée. Si l’étatclinique du patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible,2 à 4 mg/jour, puis augmenté progressivement par paliers hebdomadaires de2 à 4 mg.

L’administration se fera de préférence en une seule prise quotidienne, lesoir au coucher.

Posologie du pimozide

· Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques nonschizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires­chroniques).

Réservé à l’adulte: 6 à 10 mg/jour.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu’à 16 mg par jour maximum.

· Chorées, maladie des tics de Gilles de la Tourette

Chez l’adulte: 6 à 10 mg/jour.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu’à 16 mg par jour maximum.

Chez l’enfant de plus de 6 ans: 0,02 à 0,2 mg/kg/jour.

· Troubles graves du comportement (agitation, automutilation­s,stéréotypies) notamment dans le cadre des syndromes autistiques:

Chez l’enfant de plus de 6 ans: 0,02 à 0,2 mg/kg/jour.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants:

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· état comateux, dépression du système nerveux central due à l’alcoolou à d’autres agents dépresseurs du S.N.C.,

· maladie de Parkinson,

· manifestations cardiaques cliniquement significatives (Infarctus dumyocarde récent, insuffisance cardiaque décompensée, arythmie traitée parantiarythmique de la classe Ia et III)

· syndrome congénital d’allongement de l’intervalle QT ou antécédentsfa­miliaux d’allongement de l’intervalle QT, patients ayant des antécédentsd’a­rythmie cardiaque ou de torsades de pointes. Un ECG est donc recommandéavant initiation du traitement pour exclure ces pathologies,

· syndrome acquis d’allongement de l’intervalle QT, tel que lors d’uneassociation avec des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT(voir rubrique 4.5), lors d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémi­econnue,

· bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré,

· en association avec :

o dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide)

o les antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole,mi­conazole (voie générale et gel buccal), posaconazole, voriconazole),a­prepitant, boceprevir, certains macrolides (clarithromycine, érythromycine,jo­samycine, télithromycine), cobicistat, diltiazem, dompéridone, efavirenz,hydro­xyzine, inhibiteurs de protéases (amprenavir, atazanavir, darunavir,fosam­prenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,ti­pranavir), ombitasvir + paritaprévir, paroxétine, pipéraquine sertraline,ci­talopram, escitalopram, stiripentol, télaprevir, triclabendazole (voirrubrique 4.5.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints dedémence

Les résultats de deux études observationnelles menées chez un grand nombrede patients ont montré que les patients âgés atteints de démence et traitéspar antipsychotiques présentent une faible augmentation du risque de mortalitécomparés à ceux qui ne sont pas traités. Les données disponibles sontinsuffisantes pour établir une estimation précise de ce risque et la cause decette augmentation est inconnue.

ORAP n’est pas autorisé dans le traitement des troubles du comportementliés à la démence.

Syndrome malin des neuroleptiques

Comme pour d’autres antipsychotiques, ORAP a été associé à la survenuedu syndrome malin des neuroleptiques, réponse idiosyncrasique caractériséepar une hyperthermie, une rigidité musculaire généralisée, une instabilitévé­gétative, une altération de la conscience. L’hyperthermie est souvent unsigne précoce de ce syndrome. Le traitement antipsychotique doit êtreimmédiatement arrêté et un traitement symptomatique approprié et unesurveillance régulière doivent être mis en place.

Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.3)

Les neuroleptiques de la classe des diphénylbutyl­pipéridines prolongentde façon dose-dépendante l’intervalle QT. Cet effet connu pour potentialiserle risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire grave, notamment àtype de torsades de pointes, est majoré par l’existence d’une bradycardie,d’une hypokaliémie, d’un QT long congénital ou acquis (association à unmédicament augmentant l’intervalle QT) (voir rubrique 4.8).

Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s’assureravant toute administration, de l’absence de facteurs pouvant favoriser lasurvenue de ce trouble du rythme :

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l’intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d’entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l’intervalleQT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Un ECG doit être réalisé avant initiation du traitement par pimozide etpériodiquement au cours du traitement.

Lorsque des modifications de la repolarisation (prolongation del’intervalle QT, modifications de l’onde T ou apparition de l’onde U)apparaissent ou lorsqu’une arythmie se développe, la nécessité dutraitement par le pimozide devra être ré-évaluée chez ces patients.

Un suivi régulier devra être mis en place et la dose de pimozide devraêtre réduite ou le traitement par le pimozide arrêté. Si l’allongement del’intervalle QT ou QTc dépasse 500 msec, le pimozide devra êtrearrêté.

Une surveillance régulière de la kaliémie et de la magnésémie estrecommandée en cours de traitement.

Accident vasculaire cérébral

Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez despatients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiqu­esatypiques, il a été observé un risque plus élevé d’accident vasculairecérébral comparé au placebo. Le mécanisme d’une telle augmentation derisque n’est pas connu. Une élévation du risque avec d’autresantip­sychotiques ou chez d’autres populations de patients ne peut êtreexclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Maladie de parkinson

En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de maladie de Parkinson.

Dyskinésie tardive

Comme avec tous les antipsychotiques, une dyskinésie tardive peut survenirchez certains patients au cours de traitements à long terme ou après arrêt dutraitement. Ce syndrome est principalement caractérisé par des mouvementsryt­hmiques involontaires de la langue, du visage, de la bouche ou de lamâchoire. Ces manifestations peuvent être permanentes chez certains patients.Le syndrome peut être masqué lorsque le traitement est réintroduit, lorsquele dosage est augmenté ou lors du passage à un autre antipsychotique. Letraitement doit être arrêté dès que possible.

Utilisation chez l’enfant

Chez l’enfant, du fait du retentissement cognitif, un examen cliniqueannuel évaluant les capacités d’apprentissage est recommandé. La posologiesera régulièrement adaptée en fonction de l’état clinique del’enfant.

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l’enfant avant 6 ans carelle peut entraîner une fausse-route.

Alcool

L’absorption d’alcool est fortement déconseillée pendant la durée dutraitement.

Hyperglycémie / Syndrome métabolique

Des cas d’hyperglycémie ou d’intolérance au glucose et la survenue oul’exacerbation d’un diabète ont été rapportés chez des patients traitéspar des antipsychotiques (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par ORAP, doivent faire l’objet d’une surveillancecli­nique et biologique conforme aux recommandations en vigueur. Il estrecommandé de porter une attention particulière aux patients diabétiques ouayant des facteurs de risque de diabète.

Thromboembolies veineuses

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec lesmédicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et aucours du traitement par ORAP, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’alcool,la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitai­ressusceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone, d’autresneuro­leptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes,la quinupristine / dalfopristine, hydroxychloroquine, crizotinib, idélalisib,oxybate de sodium (voir rubrique 4.5).

Schizophrénie

Dans la schizophrénie, la réponse au traitement par les neuroleptiques peutêtre retardée.

Après arrêt brusque de fortes doses de neuroleptiques, il a été trèsrarement rapporté des symptômes aigus de sevrage incluant nausées,vomis­sements, signes transitoires de dyskinésie et insomnie. Un arrêtprogressif du traitement est donc recommandé.

Après arrêt du traitement, même progressif, une rechute peut êtreobservée. La réapparition des symptômes peut ne devenir évidente quequelques semaines à quelques mois après cet arrêt.

Effets extrapyramidaux

Comme tous les neuroleptiques, des symptômes extrapyramidaux peuventsurvenir (voir rubrique 4.8.). Les antiparkinsoniens de type cholinergique­peuvent être prescrits si nécessaire, mais ne doivent pas être administrésen routine à titre préventif.

Régulation thermique

Des troubles de la capacité corporelle à diminuer la températurecor­porelle centrale ont été associés aux antipsychotiques. Une attentionparti­culière est recommandée en cas de prescription chez des patientssuscep­tibles d’être exposés à des situations qui peuvent contribuer à uneélévation de la température corporelle centrale, par exemple exercicephysique intense, exposition à des températures très élevées, traitementpar des médicaments ayant une activité cholinergique ou patients sujets àdéshydratation.

Effets endocriniens

Les effets hormonaux des neuroleptiques antipsychotiques incluent unehyperprolac­tinémie qui peut entraîner une galactorrhée, une gynécomastie,une oligoménorrhée ou une aménorrhée et des troubles de l’érection.

Sujet âgé

En raison d’une plus grande sensibilité à la sédation, àl’hypotension orthostatique et aux effets extrapyramidaux le pimozide doitêtre utilisé avec prudence.

Affections cardiovasculaires graves (voir « Mises en garde » etrubrique 4.8).

Épilepsie, convulsions

Comme d’autres antipsychotiques, le pimozide peut abaisser le seuilépileptogène notamment chez les patients épileptiques et les sujetsprésentant d’autres facteurs prédisposant aux convulsions (désintoxicati­onalcoolique, atteinte cérébrale). Des états de Grand Mal ont également étérapportés chez des patients traités par ORAP.

La surveillance (clinique et éventuellement électrique) doit êtrerenforcée chez les épileptiques.

Insuffisants hépatiques et/ou rénaux

En raison d’un risque d’accumulation, le pimozide doit être utiliséavec prudence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L’hypokaliémie (cf.médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (cf. médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant del’intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques. D'autres molécules n’appartenant pas à cesclasses sont également en cause.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées parcette interaction.

L’utilisation d’un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois certains d’entre eux, en raison de leur caractèreincon­tournable, font exception à la règle, en étant seulement déconseillésavec les autres torsadogènes. Il s’agit de la méthadone, del'hydroxychlo­roquine, des antiparasitaires (chloroquine, halofantrine,lu­méfantrine, pentamidine) et des neuroleptiques.

Cependant, le citalopram, l’escitalopram, la dompéridone, l'hydroxyzine etla pipéraquine ne suivent pas cet assouplissement, et sont contre-indiquésavec tous les torsadogènes.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable. Se reporter aux interactions propres à chaque classe,avec les niveaux de contrainte correspondants.

+ Antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole(voie générale et gel buccal), posaconazole, voriconazole).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Aprepitant :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine,té­lithromycine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Diltiazem

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide)

Antagonisme réciproque de l’agoniste dopaminergique et duneuroleptique.

+ Dompéridone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Efavirenz

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Hydroxyzine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Inhibiteurs de protéases (amprenavir, atazanavir, darunavir,fosam­prenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) boostésou non par ritonavir

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Boceprevir, telaprevir

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Cobicistat

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Ombitasvir + paritaprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide par diminution deson métabolisme hépatique par la bithérapie

+ Pipéraquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Certains inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine(pa­roxétine, sertraline, citalopram, escitalopram)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Stiripentol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Triclabendazole

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène).

Respecter un délai de 24 heures entre l’arrêt du triclabendazole et laprise du médicament torsadogène, et inversément.

+ Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(chloro­quine, halofantrine, luméfantrine, pentamidine) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil’association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

+ Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine,en­tacapone, lisuride, pergolide, piribedil, pramipexole, rasagiline, ropinirole,ro­tigotine, selegiline, tolcapone)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et du neuroleptique.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. Encas de nécessité d’un traitement par neuroleptique chez le patientparkinsonien traité par dopaminergique, diminuer progressivement la posologiedu dopaminergique jusqu’à l’arrêt (l’arrêt brutal du dopaminergiqu­eexpose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).

+ Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes(amisul­pride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine,pro­periciazine, halopéridol, lévomépromazine, pipampérone, pipotiazine,ser­tindole, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, dronédarone, sotalol), et autres médicaments tels quearsénieux, dolasetron IV, diphémanil, méquitazine, mizolastine, prucalopride,to­remifene, vandetanib,vin­camine IV, moxifloxacine, spiramycine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Alcool (boisson ou excipent)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif des neuroleptiques.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicule et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque de la lévodopa et du neuroleptique. Chez le patientparkin­sonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deuxmédicaments.

+ Quinupristine, dalfopristine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Hydroxycholoroquine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Méthadone

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité du pimozide par diminution desonmétabolisme et/ou augmentation desa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques du pimozide par diminution deson métabolisme hépatique par l’idelalisib.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machine.

+ Anagrélide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Ciprofloxacine, levofloxacine, norfloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendant l'association.

+ Azithromycine, roxithromycine

Risque majoré du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effetadditif).

+ Bradycardisants : antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants, certainsanti-arythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques,la pilocarpine, anticholinesté­rasiques

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Lithium

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium.

Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en débutd’association.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifsstimulants, amphotéricine B (voie IV), gluco-minéralcorticoïdes,té­tracosactide).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillancecli­nique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Ondansétron

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) (voir aussi en associationfaisant l’objet de précautions d’emploi, Bêta-bloquants dansl’insuffisance cardiaque)

Effet vasodilatateur et risques d’hypotension, notamment orthostatique(effet additif).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

+ Médicaments abaissant la pression artérielle (antihyperten­seurs,dérivés nitrés, alpha-bloquants à visée urologique …)

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant parorlistat.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en chargemédicamen­teuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit êtreinstituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les études animales ont montré une toxicité de la reproduction et aucuneffet tératogène n’a été observé (voir rubrique 5.3).

Au cours du premier trimestre de la grossesse, les données cliniques sontinsuffisantes pour conclure. Compte tenu de ces données, il est préférabled’éviter d’utiliser le pimozide au cours de la grossesse quel qu’en soitle terme.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont ORAP) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événementsin­désirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation.

S’il s’avère indispensable de prescrire un traitement par pimozide aucours de la grossesse, les nouveau-nés doivent être étroitementsur­veillés.

ORAP peut être excrété dans le lait maternel. Si l’utilisation d’ORAPs’avère indispensable, l’allaitement doit être interrompu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs et lesutilisateurs de machines, sur les risques de diminution de la vigilance,som­nolence, sensations de vertige, liés à ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont présentées suivant la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Des cas de thrombo-embolies veineuses, y compris des cas d’emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques (fréquence indéterminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes correspondent à une exacerbation des effets pharmacologiquesdu produit.

Les symptômes les plus fréquents sont des réactions extrapyramidales.

Le risque de troubles du rythme ventriculaire pouvant être associé à unallongement de l’espace QT et à une arythmie ventriculaire incluant unetorsade de pointes doit être pris en compte. Les troubles du rythmeventriculaire peuvent, lorsqu’ils sont sévères, s’accompagner d’unehypotension et d’un collapsus circulatoire.

Il n’existe pas d’antidote spécifique au pimozide.

Un suivi ECG en continu doit être réalisé du fait du risqued’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire avec torsadesde pointes et les fonctions vitales doivent être monitorées.

Du fait de la longue demi-vie du pimozide, la surveillance clinique devraêtre maintenue pendant plusieurs jours (³ 4 jours).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPSYCHOTIQUE, code ATC : N05AG02.(Système nerveux central)

Le pimozide est un dérivé diphénylbutyl­pipéridine ayant despropriétés neuroleptiques. Il est caractérisé par :

· son action sur les symptômes psychotiques productifs (délire ethallucinations),

· son activité sur les éléments déficitaires (retrait autistique,in­hibition),

· la discrétion des effets secondaires neurologiques et hypnosédatifs,

· une action prolongée sur 24 heures permettant une prise quotidienne.

Le pimozide est un antagoniste sélectif des récepteurs dopaminergiqu­espossédant une forte affinité pour les récepteurs D2.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pimozide est une molécule fortement basique et très lipophile.

Chez le chien, les concentrations cérébrales les plus élevées sontobservées au niveau des aires des terminaisons nerveuses dopaminergiques tellesque le noyau caudé ou l’hypophyse.

Chez l’homme, il a été montré que :

· après administration orale de pimozide radiomarqué, près de 58%étaient excrétés dans les urines et 13% dans les fèces ;

· le pic plasmatique du pimozide est atteint en 8 heures environ(intervalle : 4 – 12 heures) après l’administration orale ;

· la demi-vie d’élimination moyenne du pimozide est d’environ55 heures chez le patient schizophrène ;

· le pimozide subit une importante métabolisation de premier passage et estlargement métabolisé par N-déalkylation oxydative dans le foie. Lemétabolisme du pimozide est catalysé principalement par l'isoenzyme 3A4 ducytochrome P450 (CYP3A4) et le CYP2D6 (voir rubrique 4.5 Interactions). Lesprincipaux métabolites sont la 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone et l’acide4,4-bis(4-fluorophenyl)-butyrique. Ces métabolites n’ont pas d’activitéantip­sychotique. Les métabolites sont éliminés essentiellement par voieurinaire, la molécule inchangée composant moins de 1 % de l’excrétionurinaire et 95 % de l’excrétion fécale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité à doses répétées par voie orale allantjusqu’à 12 mois chez le chien et 18 mois chez le rat ont révélé un effetsur la glande mammaire. La dose sans effet est 0,04 mg/kg de poids corporel parjour chez le rat. Les autres effets centraux observés semblent être liés àl’activité pharmacologique du pimozide.

Le pimozide n’est pas mutagène. Les études de cancérogenèse nerévèlent pas de tumeurs induites par le traitement chez le rat ou la sourismâle. Par contre, on note une augmentation de l’incidence des adénomeshypop­hysaires et des adénocarcinomes au niveau de la glande mammaire chez lasouris femelle. Les modifications histopathologiques au niveau de la glandemammaire et de l’hypophyse sont probablement dues à la prolactine et ontété observées chez des rongeurs après hyperprolactinémie consécutive àdes traitements par neuroleptiques, et la signification pour l’homme estinconnue.

Des études de reproduction par voie orale et sous-cutanée chez le rat et lelapin, ont montré une embryotoxicité à des doses similaires à celles del’exposition maximale humaine.

Un retard de croissance fœtale et une toxicité fœtale ont été observésà des doses 6 fois supérieures à celles de l’exposition maximale humaineexprimée en mg/kg. Aucun effet tératogène n’a été observé.

Des études in vitro menées avec le pimozide ont montré un blocage descanaux cardiaques hERG et une prolongation de la durée du potentiel d’actiondans des cœurs isolés perfusés. Cet effet sur le canal hERG pourrait êtreatténué par l’effet de blocage du pimozide sur le canal cardiaquecalci­que L.

Dans un certain nombre d’études in vivo menées chez l’animal, unallongement significatif de l’intervalle QTc après une administratio­nintraveineuse ou orale de pimozide a été démontré. Les doses administréesayant allongé l’intervalle QTc n’ont pas provoqué d’arythmies.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, amidonde maïs, povidone K30, talc, huile végétale hydrogénée, oxyde de fer jaune(E172), laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 comprimés sous plaquettes (Polyvinyl-Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EUMEDICA PHARMACEUTICALS GmbH

BASLER STRASSE 126

79540 LÖRRACH

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 313 072 04 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyvinyl-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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