OXCARBAZEPINE MYLAN 150 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXCARBAZEPINE MYLAN 150 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d'oxcarbazépine.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 1,23 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme oblongue, convexe, de couleur chamois, avec unebarre de confort et les mentions gravées « OX/150 » sur une face et « G/G »sur l'autre.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OXCARBAZEPINE MYLAN est indiqué pour le traitement des crises épileptiquespar­tielles avec ou sans crises tonico-cloniques secondairemen­tgénéralisées.

OXCARBAZEPINE MYLAN est indiqué en monothérapie ou en association à unautre traitement antiépileptique chez l'adulte et l'enfant à partir de6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie comme en association, le traitement par l'oxcarbazépi­nedébute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour.La dose peut être augmentée selon la réponse clinique du patient. Lorsqu'onsubstitue l'oxcarbazépine à un autre antiépileptique, la dose de ce dernierdoit être réduite progressivement lors de l'instauration du traitement paroxcarbazépine. Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptiqu­eglobale du patient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dosede l'antiépileptique associé et/ou d'augmenter plus lentement la dosed'oxcarbazépine (voir rubrique 4.5).

Suivi thérapeutique pharmacologique

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé parle métabolite actif, le dérivé 10‑monohydroxy (DMH) de l’oxcarbazépi­ne(voir rubrique 5).

La surveillance systématique des concentrations plasmatiques del’oxcarbazépine ou du DMH n’est pas justifiée. Cependant, elle peuts’avérer utile dans les situations où une altération de la clairance du DMHest attendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dosed’oxcarbazépine peut être ajustée (en fonction des concentration­splasmatiques déterminées 2 à 4 heures après la prise), afin de maintenirdes pics de concentration plasmatique du DMH < 35 mg/l.

Adultes

Monothérapie

Dose initiale recommandée

L’oxcarbazépine peut être instaurée avec une dose de 600 mg/jour(8–10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée de600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine à partir de ladose initiale, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effetthérapeutique est observé à des doses situées entre 600 mg/jour et2 400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de1 200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autresantié­pileptiques. Néanmoins, une dose de 2 400 mg/jour s'est révéléeefficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement pard'autres antiépileptiques a été substitué par l'oxcarbazépine enmonothérapie.

Dose maximale recommandée

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à2 400 mg­/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Dose initiale recommandée

L’oxcarbazépine peut être instaurée avec une dose de 600 mg/jour(8–10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée de600 mg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine à partir de ladose initiale, afin d'obtenir la réponse clinique souhaitée. Un effetthérapeutique est observé à des doses situées entre 600 mg/jour et2400 mg/jour.

Dose maximale recommandée

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, desposologies journalières de 600 mg à 2 400 mg se sont avérées efficaces.Cepen­dant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2 400 mg/joursans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés,essen­tiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveuxcentral.

Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à2 400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez lespersonnes âgées, car les doses thérapeutiques sont ajustées en fonction descaractéristiques de chaque patient. Des ajustements de la posologie sontrecommandés chez les personnes âgées insuffisantes rénales (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) (voir « Patients présentant une altération de lafonction rénale »).

Une surveillance étroite des taux de sodium est nécessaire chez lespatients exposés à un risque d’hyponatrémie (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération légèreà modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépine n'a pas été étudiéechez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Unesurveillance est donc nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une altération de la fonction rénale

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min), le traitement par l'oxcarbazépine doit débuter àune posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initialehabituelle (soit 300 mg/jour), la dose sera ensuite augmentée avec desintervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter unesurveillance accrue.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, le traitement peut être instauréavec une dose de 8‑10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Lors des essais en tant que traitement d’appoint, une dose d'entretien de30 à 46 mg/kg/jour atteinte en deux semaines, a été efficace et bientolérée chez les enfants. Les effets thérapeutiques ont été observés àune dose d’entretien médiane de 30 mg/kg/jour environ.

Dose maximale recommandée

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée de10 mg/kg/jour au maximum, à intervalles d'environ une semaine à partir de ladose initiale, jusqu'à un maximum de 46 mg/kg/jour, afin d'obtenir la réponseclinique souhaitée (voir rubrique 5.2).

L'oxcarbazépine est indiquée chez l'enfant à partir de 6 ans. Latolérance et l'efficacité ont été évaluées dans des essais cliniquescontrôlés incluant approximativement 230 enfants âgés de moins de 6 ans(jusqu'à 1 mois). L'oxcarbazépine n'est pas recommandée chez l'enfant demoins de 6 ans, étant donné que la tolérance et l'efficacité n'ont pasété suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants)sont basées sur les doses étudiées lors des études cliniques portant surtous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuventêtre envisagées si nécessaire.

Voie orale

L'oxcarbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Les comprimés comportent une barre de cassure et peuvent être coupés endeux pour que le patient puisse les avaler plus facilement. Pour les enfants quine peuvent pas avaler ou quand les doses nécessaires ne peuvent pas êtreadministrées en utilisant les comprimés, il existe d'autres formespharmace­utiques plus adaptées contenant de l'oxcarbazépine.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou à l'undes excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de classe I (immédiates) avec éruptioncutanée, prurit, urticaire, œdème angioneurotique et parfois anaphylaxie ontété notifiées pendant la période de post-commercialisation. Des casd'anaphylaxie et d'œdème angioneurotique affectant le larynx, la glotte, leslèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients après lapremière prise d’oxcarbazépine ou lors des prises suivantes. En cas desurvenue d'une telle réaction après l'administration d'oxcarbazépi­ne,arrêter le traitement et instaurer un autre traitement.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine,les patients doivent être avertis d'un risque de réaction d'hypersensibi­lité(p. ex., réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ25–30 % des cas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité (pouvant toucher plusieurs organes)peuvent également survenir chez des patients en l'absence d'antécédentd'hy­persensibilité à la carbamazépine. Ces réactions peuvent affecter lapeau, le foie, le sang, le système lymphatique ou d'autres organes,indivi­duellement ou sous forme de réaction systémique (voirrubrique 4.8).

En général, si des signes et symptômes évocateurs de réactionsd'hy­persensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépine doit êtreimmédiatement arrêté.

Réactions dermatologiques

Des réactions dermatologiques sévères, incluant syndrome deStevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (Syndrome de Lyell) etérythème polymorphe, ont été très rarement signalées lors de l'utilisationde l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques sévères peuventnécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital et,très rarement, s'avérer fatales. Ces cas liés à l’utilisation­d’oxcarbazépi­ne se sont produits chez les enfants et les adultes. Le tempsmoyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolés de réapparitionde ces réactions cutanées sévères ont été signalés lors d'une reprise dutraitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe une réaction cutanéeavec l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiat del'oxcarbazépine à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pas clairementliée au médicament. En cas d’arrêt du traitement, il conviendrad’en­visager de remplacer l’oxcarbazépine par un autre antiépileptique afind’éviter l’apparition de convulsions de sevrage.

Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauré chez lespatients qui l'ont arrêté à cause d'une réaction d'hypersensibilité (voirrubrique 4.3).

Allèle HLA-B * 1502 – chez les chinois Han, les thaïlandais et d'autrespopulations asiatiques

Il a été observé que la présence de l’allèle HLA-B * 1502 chez lessujets d'origine thaïlandaise ou chinoise Han a été fortement associée aurisque de réaction cutanée sévère appelée syndrome de Stevens-Johnson(SJS)/né­crolyse épidermique toxique (NET) lors d'un traitement parcarbamazépine. La structure chimique de l'oxcarbazépine est similaire à cellede la carbamazépine, et il est possible que les patients qui sont positifs pourl’allèle HLA-B * 1502 soient à risque de SJS/NET après un traitement parl'oxcarbazépine. Il existe des données qui suggèrent qu'une telle associationexiste pour l'oxcarbazépine. La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 estd'environ 10 % dans les populations chinoise Han et thaïlandaise. Autant quepossible, une recherche de cet allèle devra être effectuée chez ces patientsavant de débuter un traitement par carbamazépine ou par une substance activechimiquement apparentée. Si des patients de ces origines sont testés positifspour l’allèle HLA-B * 1502, l'utilisation de l'oxcarbazépine ne devra êtreenvisagée que si les bénéfices attendus dépassent les risques.

En raison de la prévalence de cet allèle dans d'autres populationsasi­atiques (par exemple, plus de 15 % aux Philippines et Malaisie), un testgénétique pour la présence de l’allèle HLA-B * 1502 devra être envisagépour ces populations à risque.

La prévalence de l'allèle HLA-B * 1502 est négligeable au sein deséchantillons de population d’origine européenne, africaine, hispanique, etchez les Japonais et Coréens (< 1 %).

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomesdans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaquepersonne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie del’allèle HLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, lepourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près dedeux fois la fréquence de l’allèle.

Allèle HLA-A * 3101 – chez les populations d’origine européenne etjaponaise

Il existe des données qui suggèrent que l’allèle HLA-A * 3101, chez lespersonnes d’origine européenne et japonaise, est associé à une augmentationdu risque de réactions cutanées indésirables induites par la carbamazépine,y compris syndrome de Steven-Johnson, syndrome de Lyell, éruption cutanée avecéosinophilie (DRESS), ou moins sévère, pustulose exanthématique aiguëgénéralisée (PEAG) et une éruption maculo-papuleuse.

La fréquence de l'allèle HLA-A * 3101 l'allèle varie considérablemen­tentre les populations ethniques. L’allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de2 à 5 % dans la population européenne et d’environ 10 % dans lapopulation japonaise.

La présence de l'allèle HLA-A * 3101 pourrait augmenter le risque deréactions cutanées induites par la carbamazépine (pour la plupart moinssévère) de 5,0 % dans la population générale jusqu’à 26,0 % chez lessujets d'origine européenne, alors que son absence pourrait réduire le risquede 5,0 % à 3,8 %.

Allèle HLA-A*3101 – Autres ascendances

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majoritédes populations australiennes, asiatiques, africaines et nord-américaines, aveccertaines exceptions où elle est comprise entre 5 et 12 %. La fréquence aété estimée à plus de 15 % dans certains groupes ethniques d’Amérique dusud (Argentine et Brésil), d’Amérique du nord (amérindiens Navajos et Siouxet Indiens Seri de Sonora au Mexique) et d’Inde du sud (Tamil Nadu) etcomprise entre 10 % et 15 % dans d’autres ethnies natives de cesrégions.

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomesdans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaquepersonne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie del’allèle HLA-A*3101 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, lepourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près dedeux fois la fréquence de l’allèle.

Les données sont insuffisantes pour recommander un dépistage de l'allèleHLA-A * 3101 avant de commencer un traitement par la carbamazépine ou par unesubstance active chimiquement apparentée. Si les patients d'origine européenneou d'origine japonaise sont connus pour être positifs pour l’allèle HLA-A 3101, l'utilisation de la carbamazépine ou d’une substance activechimiquement apparentée ne devra être envisagée que si les bénéficesattendus dépassent les risques.

Limites du dépistage génétique

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais remplacer unevigilance clinique et une prise en charge des patients appropriées. De nombreuxpatients asiatiques positifs pour HLA-B*1502 et traités par oxcarbazéine neprésenteront pas de SSJ/NET, tandis que des patients négatifs pour HLAB 1502,indépendamment de leur appartenance ethnique, pourront tout de même présenterun SSJ/une NET. Il en va de même pour le HLA-A*3101 concernant le risque deSSJ, de NET, de syndrome DRESS, de PEAG ou d’éruption cutanéemaculo­papuleuse. La survenue de ces réactions cutanées indésirables graves etla morbidité qui leur est associée en raison d’autres facteurs possibles,tels que la dose de médicament antiépileptique, l’observance, lestraitements concomitants, les pathologies associées et le niveau desurveillance dermatologique n’ont pas été étudiées.

Informations destinées aux professionnels de santé

Si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-B*1502, il estrecommandé d’effectuer un « génotypage HLA-B*1502 » haute résolution. Letest est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatifsi aucun allèle HLA-B*1502 est détecté. De même, si l’on recherche laprésence de l’allèle HLA-A*3101, il est recommandé d’effectuer un «génotypage HLA-A*3101 » haute résolution. Le test est positif si un ou deuxallèles HLA-A*3101 sont détectés et négatif si aucun allèle HLAA*3101 n’est détecté.

Risque d’aggravation des convulsions

Un risque d’aggravation des convulsions a été décrit avecl’oxcarba­zépine. Le risque d’aggravation des convulsions est notammentobservé chez les enfants, mais il existe aussi chez les adultes. En casd’aggravation des convulsions, l’oxcarbazépine doit être arrêtée.

Hyponatrémie

Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l, généralementa­symptomatiques et n'ayant pas nécessité d'ajustement thérapeutique, ontété rapportées chez 2,7 % des patients traités par l'oxcarbazépi­ne.L'expérien­ce acquise au cours des études cliniques montre que les taux desodium sérique se normalisent après réduction de la dose d’oxcarbazépi­ne,arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (parexemple, restriction hydrique). En cas d'affection rénale pré-existanteassociée à une natrémie basse (par exemple, syndrome de sécrétioninap­propriée d’hormone antidiurétique) ou chez les patients recevant defaçon concomitante des traitements hyponatrémiants (p. ex., diurétiques,des­mopressine) ou des AINS (p. ex., indométacine), la natrémie devra êtrecontrôlée avant l'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devraêtre contrôlée après environ deux semaines, puis tous les mois pendant les3 premiers mois du traitement ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs derisque peuvent s'appliquer en particulier au sujet âgé.

Chez les patients traités par l'oxcarbazépine et devant commencer untraitement hyponatrémiant, les mêmes recommandations devront s'appliquer. Defaçon générale, s'il apparaît des symptômes cliniques évocateursd'hy­ponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8), lecontrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans les autres cas, lecontrôle de la natrémie fait partie du bilan biologique habituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant uneinsuffisance cardiaque primaire ou secondaire devra être réalisé afin dedétecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétentionliqu­idienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra êtrecontrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique estune mesure thérapeutique importante. Étant donné que l'oxcarbazépine peutentraîner, très rarement, une altération de la conduction cardiaque, lespatients présentant des troubles de la conduction pré-existants (p. ex., blocauriculo-ventriculaire, arythmie) devront être étroitement surveillés.

Hypothyroïdie

L’hypothyroïdie est un effet indésirable (de fréquence « indéterminée», voir rubrique 4.8) de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance deshormones thyroïdiennes dans le développement des enfants après la naissance,une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée chez les patientspédia­triques pendant le traitement par oxcarbazépine.

Fonction hépatique

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution aété favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique estsuspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé etl'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée. Il convient de semontrer prudent lors du traitement des patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Fonction rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 ml/min), il convient de se montrer prudent lors du traitementpar oxcarbazépine, en particulier en ce qui concerne la dose initiale etl’augmentation de la dose. Une surveillance de la concentration plasmatique duDMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions hématologiques

Après commercialisation, de très rares cas d'agranulocytose, d'anémieaplasique et de pancytopénie ont été observés chez des patients traitésavec de l'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8).

L'arrêt du médicament doit être envisagé en cas d'apparition de signes dedépression médullaire significative.

Comportement suicidaire

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieursindi­cations. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placeboportant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légèreaugmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes dece risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas lapossibilité d'une augmentation de ce risque pour l'oxcarbazépine.

Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pourtout signe d'idées et de comportements suicidaires, et un traitement appropriédoit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Contraceptifs hormonaux

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que l’utilisation­concomitante d'oxcarbazépine et de contraceptifs hormonaux peut rendreinefficace ce type de contraception (voir rubrique 4.5). Il est recommandéd'u­tiliser d'autres formes de contraception, non hormonales, pendant letraitement par l'oxcarbazépine.

Alcool

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'untraitement par l'oxcarbazépine car il y a un risque de potentialisation deseffets sédatifs.

Arrêt du traitement

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement parl'oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risqued'augmen­tation de la fréquence des crises épileptiques.

Surveillance des concentrations plasmatiques

Bien que les corrélations entre la posologie et les concentration­splasmatiques de l’oxcarbazépine et entre les concentrations plasmatiques etl’efficacité clinique ou la tolérance soient plutôt ténues, lasurveillance des concentrations plasmatiques peut s’avérer utile dans lessituations suivantes, afin d’exclure une mauvaise observance ou dans lessituations pour lesquelles une altération de la clairance du DMH est attendue,notam­ment :

· altérations de la fonction rénale (voir « Patients présentant unealtération de la fonction rénale »à la rubrique 4.2) ;

· grossesse (voir rubriques 4.6 et 5) ;

· utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymeshépatiques (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Induction enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (dérivé monohydroxy DMH) sont desinducteurs faibles in vitro et in vivo des isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 ducytochrome P450 responsables du métabolisme de nombreux médicaments, parexemple : des immunosuppresseurs (p. ex., cyclosporine, tracrolimus), descontraceptifs oraux (voir ci-dessous) et d'autres antiépileptiques (p. ex.,carbamazépine) entraînant une diminution des concentrations plasmatiques deces médicaments (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autresantié­pileptiques).

In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles del'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cetteclasse ne sont pas connus). Par conséquent, in vivo, l’oxcarbazépine et leDMH peuvent avoir un faible effet inducteur sur le métabolisme des médicamentsqui sont principalement éliminés via les UDP -glucuronyl transférases. En casd'instauration du traitement avec l'oxcarbazépine ou en cas de changement deposologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pour atteindre lenouveau niveau d'induction.

En cas d'interruption du traitement par l'oxcarbazépine, une diminution dela posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit êtredécidée en fonction des signes cliniques et/ou d'un dosage plasmatique.L'in­duction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semainessuivant l'arrêt.

Contraceptifs hormonaux

Il a été établi que l'oxcarbazépine avait une influence sur les deuxprincipes actifs d'un contraceptif oral [éthinylestradiol (EE) etlévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC de l'EE et du LNG étaientdiminuées respectivement de 48–52 % et 32–52 %. Par conséquent,l’u­tilisation concomitante d'oxcarbazépine et de contraceptifs hormonaux peutrendre inefficace ce type de contraception (voir rubrique 4.4). Une autreméthode contraceptive efficace doit être utilisée.

Inhibition enzymatique

L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivémonohydroxy, DMH) inhibent la CYP2C19. Par conséquent, des interactions peuventsurvenir lors d'administration concomitante de fortes doses d'oxcarbazépine etde médicaments métabolisés par la CYP2C19 (p. ex., phénytoïne). Lesconcentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmenté jusqu'à 40 %, quandl'oxcarba­zépine était administrée à des doses supérieures à1 200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultats avec d'autresantié­pileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose de phénytoïne peutêtre nécessaire (voir rubrique 4.2).

Antiépileptiques et inducteurs enzymatiques

Les interactions potentielles entre l'oxcarbazépine et les autresmédicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques.Le tableau ci-après résume l'effet de ces interactions sur les valeursmoyennes des ASC (Aire Sous la Courbe) et de Cmin.

Résumé des interactions entre l'oxcarbazépine et les autres médicamentsan­tiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochromeP450 et/ou de l’UGT (c'est-à-dire la rifampicine, la carbamazépine, laphénytoïne et le phénobarbital) diminuaient les concentration­splasmatiques/sé­riques de DMH (29–49 %) chez l'adulte ; chez l'enfant de4 à 12 ans, la clairance du DMH augmente d'environ 35 % en casd'administration concomitante avec l'un des trois antiépileptiques inducteursenzy­matiques par rapport à l'administration en monothérapie.

L'association de l'oxcarbazépine avec la lamotrigine a été associée àune augmentation des effets indésirables (nausées, somnolence, vertiges etcéphalées). Quand un ou plusieurs antiépileptiques sont administrés enassociation avec l'oxcarbazépine, une adaptation posologique minutieuse et/ouun contrôle du taux plasmatique doivent être envisagés au cas par cas,principalement chez les enfants traités concomitamment avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avecl'oxcarba­zépine.

Autres interactions médicamenteuses

La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et ledextropropo­xyphène n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAO est théoriquement possiblepar l'analogie structurale de l’oxcarbazépine avec les antidépresseur­stricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclusdans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'aété observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine pourrait augmenter les effetsneuroto­xiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer et mesures contraceptives

L’oxcarbazépine peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique desmédicaments contraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE) et dulévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il convient de conseilleraux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautementefficace (de préférence non hormonale ; p.ex. un dispositif intra-utérin)pendant le traitement par oxcarbazépine.

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général

Dans la population traitée, une augmentation du nombre de malformations aété observée avec les polythérapies ; en particulier lorsque cespolythérapies incluaient du valproate.

Par ailleurs, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas êtreinterrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à lamère et au fœtus.

Risque lié à l'oxcarbazépine

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre300 et 1 000 grossesses). Cependant, les données concernant le lien entrel’oxcarba­zépine et des malformations congénitales sont limitées. Il n’y apas d’augmentation de la fréquence totale de malformations avecl’oxcarbazépine comparativement à celle observée dans la populationgénérale (2 à 3 %). Néanmoins, avec ce nombre de données, on ne peutexclure complètement un risque tératogène modéré.

Compte tenu de ces données

· Si une femme prenant de l’oxcarbazépine tombe enceinte ou envisage detomber enceinte, il conviendra de réévaluer soigneusement l'utilisation duproduit. La dose minimale efficace sera prescrite et de préférence unemonothérapie sera utilisée au moins pendant le premier trimestre de lagrossesse ;

· Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace parl'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladieétant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit enacide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation enacide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Compte tenu dufait que l'efficacité de cette mesure n'est pas démontrée, un diagnosticanténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées enacide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le tauxplasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé(DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse. Il est recommandé decontrôler étroitement la réponse clinique chez les femmes recevant del'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurer que le contrôle des crisesest maintenu. Le dosage plasmatique du DMH peut être nécessaire. Si les dosesont été augmentées pendant la grossesse, le dosage plasmatique du DMH dans lepost-partum peut être nécessaire pour la surveillance.

Chez le nouveau-né

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avecles médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure deprécaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventivedurant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont présents dans le laitmaternel humain. Un ratio de concentration lait/plasma de 0,5 a été trouvépour l’un comme pour l’autre. Les effets chez le nouveau-né, exposé parcette voie à l’oxcarbazépine, ne sont pas connus. Par conséquent,l'u­tilisation de l'oxcarbazépine n'est pas recommandée pendantl'alla­itement.

Il n’existe pas de données relatives à la fertilité dans l’espècehumaine. Chez les rats, l’oxcarbazépine n’a pas eu d’effets sur lafertilité. Des effets sur les paramètres de la reproduction ont étéobservés chez des rates avec le DMH à des doses comparables à cellesutilisées chez l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables tels qu’étourdissements, somnolence, ataxie,diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et baisse de lavigilance ont été rapportés avec l’oxcarbazépine (pour la liste complètedes effets indésirables, voir rubrique 4.8), en particulier en début detraitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment lors de laphase d’augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrerprudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence,cép­halées, vertiges, diplopie, nausées, vomissements et fatigue rencontréschez 10 % des patients.

Le profil de tolérance est basé sur les effets indésirables (EI) survenusdans les études cliniques et évalués comme étant liés à l'oxcarbazépi­ne.Sont également pris en compte les effets indésirables cliniquementsig­nificatifs observés lors d'un usage compassionnel et depuis la mise sur lemarché du produit.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA parclasse de système-organe.

Liste tabulée des effets indésirables

Estimation de la fréquence* : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent : ≥1/100 – < 10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 – < 1/100 ; rare : ≥1/10 000 – < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquenceindé­terminée : ne peut être estimée à partir des données disponibles.

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables ontété classés en fonction de leur fréquence, en commençant par les plusfréquents. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

*Selon classification CIOMS III des fréquences

#Réaction d’hypersensibilité (incluant l’hypersensibi­litémulti-organique) caractérisée par des symptômes tels qu’éruption cutanée,fièvre. D’autres organes ou systèmes peuvent être atteints comme lessystèmes lymphatique et sanguin (par exemple, une éosinophilie, unethrombocyto­pénie, une leucopénie, une lymphadénopathie, une splénomégalie),le foie (par exemple, hépatite, des tests de la fonction hépatique anormaux),les muscles et les articulations (par exemple, gonflement des articulations,my­algie, arthralgie), le système nerveux (par exemple, encéphalopathi­ehépatique), les reins (par exemple, insuffisance rénale, néphriteinter­stitielle, protéinurie), les poumons (par exemple, œdème pulmonaire,asthme, bronchospasmes, pneumopathie interstitielle, dyspnée),angio-œdème.

†Des taux sériques de sodium inférieurs à 125 mmol/l ont étéobservés fréquemment chez jusqu’à 2,7 % des patients traités paroxcarbazépine (voir rubrique 4.4). Dans la plupart des cas l’hyponatrémieest asymptomatique et ne nécessite pas d’ajustement thérapeutique. Trèsrarement l’hyponatrémie s’accompagne de signes et symptômes tels qu’unecrise épileptique, encéphalopathie, diminution du niveau de conscience,con­fusion (voir aussi affections du système nerveux pour d’autres effetsindésira­bles), troubles visuels (par exemple vision floue), hypothyroïdie,vo­missements et nausées. De faibles taux sériques de sodium surviennentgé­néralement au cours des trois premiers mois de traitement paroxcarbazépine, bien que certains patients aient présenté pour la premièrefois un taux de sodium sérique < 125 mmol/l plus d'un an après le débutdu traitement (voir rubrique 4.4).

**Effets indésirables issus des cas spontanés et de la littérature(fré­quence indéterminée) : Les effets indésirables suivants sont issus del’expérience de post-commercialisation avec l’oxcarbazépine provenant dela déclaration des cas spontanés et de ceux de la littérature. Il apparaîtque ces effets sont rapportés de façon volontaire par une population de taillenon connue, aussi, n’est-il pas possible d’estimer de manière fiable lafréquence de ces effets indésirables. Celle-ci est donc classée commeindéterminée.

En général, le profil de sécurité chez les enfants était similaire àcelui observé chez la population adulte (voir rubrique 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbéeétait d'environ 24 000 mg.

Signes et symptômes

Troubles de l’équilibre électrolytique et hydrique : hyponatrémie

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision trouble

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue

Investigations : dépression respiratoire, allongement del’intervalle QTc

Affections du système nerveux : endormissement et somnolence,étou­rdissements, ataxie et nystagmus, tremblements, troubles de la coordination(co­ordination anormale), convulsions, céphalées, coma, perte de connaissance,dys­kinésie

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, confusion mentale

Affections vasculaires : hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée

Conduite à tenir

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Il faut instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre les mesures de soutien qui s'imposent. Il estrecommandé d'éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou de l'inactiverpar l'administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptiques, dérivés ducarboxamide, code ATC : N03AF02.

L'activité pharmacologique de l'oxcarbazépine est liée essentiellement àson métabolite (DMH) (voir rubrique 5.2).

Le mécanisme d'action de l'oxcarbazépine et du DMH serait essentiellementdû à un blocage des canaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet destabiliser les membranes neuronales hyperexcitées, d'inhiber les déchargesneuronales répétitives et de diminuer la propagation des influx synaptiques.Il est possible qu'une augmentation de la conductance du potassium et unemodulation des canaux calciques voltage-dépendant activés contribuentéga­lement aux effets anticonvulsivants. Il n'a pas été observéd'inte­ractions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou lessites des récepteurs modulateurs.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiqu­espuissants et efficaces chez l'animal. Il a été montré qu'ils protégeaientles rongeurs contre les crises tonico-cloniques généralisées et, à moindredegré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésus porteur d'implants enaluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence descrises partielles récurrentes chroniques.

Chez des souris et rats traités quotidiennement pendant respectivement5 jours ou 4 semaines par l'oxcarbazépine ou le DMH, il n'a pas étéconstaté de signe d'accoutumance (c'est-à-dire d'atténuation de l'effetanticon­vulsivant) sur les crises tonico-cloniques.

Une étude post-marketing observationnelle, prospective, ouverte,multi­centrique, non comparative, de 24 semaines a été réalisée en Inde. Surune population d’étude de 816 patients, 256 patients pédiatriques (âgésde 1 mois à 19 ans) atteints de crises d'épilepsie généraliséesto­nico‑cloniques (soit secondaires, soit primaires) ont été traités paroxcarbazépine en monothérapie. La dose initiale d’oxcarbazépine pour tousles patients âgés de plus de 6 ans était de 8 à 10 mg/kg/jour,ad­ministrés en 2 doses distinctes. Chez les 27 sujets âgés de 1 mois à6 ans, la plage de doses était de 4,62 à 27,27 mg/kg/jour pour la doseinitiale et de 4,29 à 30,00 mg/kg/jour pour la dose d'entretien. Le critèred’évaluation primaire était la réduction de la fréquence des crisesd’épilepsie entre la référence et la semaine 24. Dans le groupe d’âgede 1 mois à 6 ans (n = 27), le nombre de crises d’épilepsie est passé de1 [plage] [1–12] à 0 [0–2], dans le groupe d’âge de 7 ans à 12 ans (n= 77), la fréquence est passée de 1 [1–22] à 0 [0–1], et dans le grouped’âge de 13 ans à 19 ans (n = 152), la fréquence est passée de 1[1–32] à 0 [0–3].

Aucun problème de sécurité spécifique n’a été identifié au sein dela population pédiatrique. Les données étayant le rapport bénéfice/risqu­econcernant les enfants âgés de moins de 6 ans se sont révélées nonconcluantes (voir rubrique 4.2).

Au vu des données issues des essais contrôlés randomisés, l’utilisationde l’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moinsde 6 ans, étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas étécorrectement démontrées (voir rubrique 4.2).

Deux études d’efficacité randomisées avec évaluation en aveugle et dosecontrôlée (Étude 2339 et Étude 2340) ont été menées chez des patientspédia­triques âgés de 1 mois à < 17 ans (n=31 pour les patients âgésde 6 à < 17 ans ; n=189 pour les patients âgés de < 6 ans). Uncertain nombre d’essais ouverts ont également été menés, auxquels desenfants ont participé. Le profil de sécurité de l’oxcarbazépine étaitgénéralement similaire chez les jeunes enfants (< 6 ans) et les enfantsplus âgés (≥ 6 ans). Toutefois, dans le cadre de certaines études menéessur des enfants plus jeunes (< 4 ans) et plus âgés (≥ 4 ans), on aobservé ≥ 5 fois plus de patients ayant souffert de convulsions (7,9 %contre 1,0 %, respectivement) et d’états de mal épileptique (5 % contre1 %, respectivement).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'oxcarbazépine est complètement absorbée etlargement transformée en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH).

Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine à desvolontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du DMHétait de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de tmax de4,5 heures.

Lors d’une étude de bilan de masse chez l’Homme, 2 % seulement de laradioactivité plasmatique totale correspondaient à de l'oxcarbazépi­neinchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à desmétabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n'affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption,l'ox­carbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalemen­tl'albumine. Dans la fourchette thérapeutique, le taux de liaison s'est avéréindépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine ni le DMH ne sefixent à l'alpha-1-glycoprotéine a­cide.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta. Dansun cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez lenouveau-né et chez la mère.

Biotransformation

L'oxcarbazépine est rapidement métabolisée par des enzymes cytosoliqueshé­patiques en DMH, qui est le principal responsable de l'effet pharmacologiquede l'oxcarbazépine. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison àl'acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en unmétabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

L'oxcarbazépine est éliminée de l'organisme essentiellement sous la formede métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sous formed'oxcarba­zépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4 % dela dose administrée. Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urinessoit sous forme de glucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMH inchangé(27 %), tandis que le DDH inactif représente environ 3 % et que desconjugués d'oxcarbazépine représentent 13 % de la dose.

L'oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec une demi-vieapparente comprise entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vieplasmatique apparente du DMH est en moyenne de 9,3 ±1,8 heures.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en2 à 3 jours lorsque l'oxcarbazépine est administrée deux fois par jour. Àl'état d'équilibre, pour des doses allant de 300 à 2 400 mg/jour, lapharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Populations particulières

Patients présentant une altération de la fonction hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du DMH ontété étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant destroubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. Lapharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du DMH n'a pas été modifiée par unealtération légère à modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépinen'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisancehé­patique sévère.

Patients présentant une altération de la fonction rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et laclairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mgd'oxcar­bazépine à des patients dont la fonction rénale est perturbée(clairance de la créatinine < 30 ml/min), la demi-vie d'élimination du DMHest prolongée de 60–90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l'ASC parcomparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale(10 heures).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine a été étudiée dans des essaiscliniques chez des patients pédiatriques recevant de l'oxcarbazépine à unedose comprise entre 10–60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normaliséepar le poids corporel diminue au fur et à mesure que l'âge et le poidsaugmentent et s'approchent des valeurs des adultes. La clairance moyenne du DMHnormalisée par le poids corporel chez l'enfant entre 4 et 12 ans est environ40 % supérieure à celle de l'adulte. Par conséquent, l'exposition au DMHattendue chez ces enfants traités avec une dose similaire ajustée suivant lepoids est 2/3 de celle de l'adulte. Pour les patients âgés de 13 ans ou plus,avec l'augmentation du poids, la clairance attendue du DMH normalisée par lepoids est celle de l'adulte.

Grossesse

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que le tauxplasmatique du métabolite actif de l'oxcarbazépine, le 10-monohydroxy-dérivé(DMH) peut diminuer progressivement pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

Sujets âgés

Après l'administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg parjour) d'oxcarbazépine à des volontaires âgés (60 – 82 ans), lesconcentrations plasmatiques maximales et ASC du DMH étaient 30 % – 60 %plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18–32 ans). Unecomparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de lacréatinine montre que la différence s'explique par une diminution de laclairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiquessont ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulièresne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chezl'enfant, l'adulte ou le patient âgé.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études précliniques, de tolérance pharmacologique et degénotoxicité de l'oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiqu­ementactif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pourl'Homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études detoxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chezle chien ou la souris.

Immunotoxicité

Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré quele DMH (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pourrait induire unehypersensibilité retardée.

Mutagénicité

L’oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un testd’Ames in vitro en l’absence d’activation métabolique pour une des cinqsouches bactériennes. L’oxcarbazépine et le DMH ont entraîné desaugmentations des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans letest réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro enl’absence d’activation métabolique. Le DMH a été négatif dans le testd’Ames et aucune activité mutagène ou clastogène n’a été retrouvéeavec l’oxcarbazépine ou le DMH dans des cellules de hamster chinois V79 invitro. Ni l’oxcarbazépine ni le DMH n’ont montré d’effets clastogènesou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d’un essai in vivo sur la moelleosseuse de rat.

Toxicité sur la reproduction

Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n’a pas été affectée parl’oxcarbazépine à des doses orales atteignant 150 mg/kg/jour, pourlesquelles il n’y a aucune marge de sécurité. Une perturbation du cycleestral et une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations etd’embryons vivants ont été observées chez des femelles pour le DMH à desdoses comparables à celles utilisées chez l’Homme (voir rubrique 4.6).

Les études conventionnelles de reproduction chez les rongeurs et lapins ontmis en évidence des effets tels que des augmentations de l’incidence de lamortalité embryo-fœtale et/ou un retard de croissance anténatal et/oupost-natal de la portée à des doses maternotoxiques. Une augmentation desmalformations fœtales chez le rat a été observée dans une des huit étudesde toxicité embryo-fœtale ayant été menées avec l’oxcarbazépine ou leDMH, à des doses ayant également entraîné une toxicité maternelle (voirrubrique 4.6).

Carcinogénicité

Dans les études de carcinogénicité, il a été observé des tumeurshépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez lesanimaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablementune conséquence de l'induction des enzymes microsomiales hépatiques, unphénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n'est que faible ouabsent chez les patients traités par l'oxcarbazépine. Les tumeurstesticu­laires peuvent avoir été induites par des concentrations élevéesd'hormone lutéinisante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chezl'humain, ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification­clinique. Une augmentation de l'incidence, liée à la dose, des tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (col de l'utérus etvagin), a été observée chez la rate lors d'une étude de carcinogenèse avecle DMH. Ces effets ont été observés à des niveaux d'exposition comparablesaux niveaux d'exposition attendus en clinique. Le mécanisme d'apparition de cestumeurs n'a pas été complètement déterminé, mais il pourrait être lié àl’augmentation des taux d’estradiol spécifique au rat. La pertinenceclinique de ces tumeurs n’est pas clairement établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Crospovidone, hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000,oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir(E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 20, 30, 50, 60, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC transparent/A­luminium).

100, 200 ou 500 comprimés en flacons munis d'un bouchon inviolable enpolyéthylène et, le cas échéant, munis d'un compensateur enpolyéthylène.

Tous les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 379 784 9 1 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCtran­sparent/Alumi­nium).

· 34009 379 785 5 2 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCtran­sparent/Alumi­nium).

· 34009 379 786 1 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCtran­sparent/Alumi­nium).

· 34009 379 787 8 1 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCtran­sparent/Alumi­nium).

· 34009 379 788 4 2 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCtran­sparent/Alumi­nium).

· 34009 570 874 9 4 : 200 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDCtran­sparent/Alumi­nium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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