OXCARBAZEPINE TEVA 600 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXCARBAZEPINE TEVA 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Oxcarbazépine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........600 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 35,00 mg de lactose monohydraté et0,065 mg de laque d'aluminium jaune orangé (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé ovale jaune à jaune foncé, comportant une barre decassure sur chaque face, gravé de part et d'autre de la cassure « 9 » et «3 » sur une face, « 72 » et « 83 » sur l'autre.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé,elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L’oxcarbazépine est indiquée pour le traitement des crises épileptiquespar­tielles avec ou sans généralisation secondaire.

L’oxcarbazépine est indiquée en monothérapie ou en association à unautre traitement antiépileptique chez l'adulte et l'enfant à partir de6 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie comme en association, le traitement par l'oxcarbazépi­nedébute par une dose cliniquement efficace, répartie en deux prises par jour.La dose peut être augmentée selon la réponse clinique.

Lorsque l'on substitue l'oxcarbazépine à un autre antiépileptique, la dosede ce dernier doit être réduite progressivement lors de l'instauration dutraitement par l’oxcarbazépine.

Lors d'associations, la charge médicamenteuse antiépileptique globale dupatient étant accrue, il peut être nécessaire de réduire la dose del'antiépileptique associé et/ou d'augmenter plus lentement la dose del'oxcarbazépine (voir rubrique 4.5).

L’effet thérapeutique de l’oxcarbazépine est principalement exercé parle métabolite actif, le dérivé 10-monohydroxy (DMH) de l’oxcarbazépi­ne(voir rubrique 5).

La surveillance systématique des concentrations plasmatiques del’oxcarbazépine ou du DMH n’est pas justifiée. Cependant, elle peuts’avérer utile dans les situations où une altération de la clairance du DMHest attendue (voir rubrique 4.4). Dans ces situations, la dose del'oxcarbazépine peut être ajustée (en fonction des concentration­splasmatiques déterminées 2 à 4 heures après la prise), afin de maintenirdes pics de concentration plasmatique du DMH < 35 mg/l.

Monothérapie.

Le traitement par l’oxcarbazépine peut être instauré avec une dose de600 mg/jour (8–10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/jour au maximum, àintervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée.

Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et 2400 mg/jour.

Des essais cliniques contrôlés en monothérapie ont montré que la dose de1200 mg/jour est efficace chez des patients non traités par d'autresantié­pileptiques. Néanmoins, une dose de 2400 mg/jour s'est révéléeefficace dans les épilepsies réfractaires de patients dont le traitement pard'autres antiépileptiques a été substitué par l'oxcarbazépine enmonothérapie.

Chez des patients hospitalisés, la posologie a pu être augmentée jusqu'à2400 mg/jour sur une période de 48 heures.

Traitement en association à un autre traitement antiépileptique

Le traitement par l’oxcarbazépine peut être instauré avec une dose de600 mg/jour (8–10 mg/kg/jour), répartie en deux prises.

La dose pourra être augmentée par paliers de 600 mg/jour au maximum, àintervalles d'environ une semaine, afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée. Un effet thérapeutique est observé entre 600 mg/jour et2400 mg/jour.

Lors d'essais cliniques contrôlés avec des traitements associés, desposologies journalières de 600 à 2400 mg se sont avérées efficaces.Cepen­dant, la majorité des patients n'a pu tolérer la dose de 2400 mg/joursans une réduction de la posologie des antiépileptiques associés,essen­tiellement en raison des effets indésirables sur le système nerveuxcentral. Dans les études cliniques, des posologies quotidiennes supérieures à2400 mg/jour n'ont pas été étudiées de façon systématique.

Aucune recommandation posologique particulière n’est nécessaire chez lespersonnes âgées, car les doses thérapeutiques sont ajustées en fonction descaractéristiques de chaque patient. Des ajustements de la posologie sontrecommandés chez les personnes âgées insuffisantes rénales (clairance de lacréatinine < 30 mL/min) (voir les informations ci-dessous relatives à laposologie en cas d’insuffisance rénale). Une surveillance étroite des tauxde sodium est nécessaire chez les patients exposés à un risqued’hypona­trémie (voir rubrique 4.4).

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d'altérationlégère à modérée de la fonction hépatique. L’oxcarbazépine n’a pasété étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatiquesévère ; une surveillance est donc nécessaire chez ces patients (voirrubrique 5.2).

En cas d'altération de la fonction rénale (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min), le traitement par l'oxcarbazépine doit débuter àune posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initialehabituelle (soit 300 mg/jour) et la dose sera ensuite augmentée avec desintervalles d'au moins une semaine afin d'obtenir la réponse cliniquesouhaitée (voir rubrique 5.2).

L'augmentation de la posologie chez l'insuffisant rénal peut nécessiter unesurveillance accrue.

Population pédiatrique

Dose initiale recommandée

En monothérapie comme en association, le traitement peut être instauréavec une dose de 8–10 mg/kg/jour, répartie en deux prises.

Dose d’entretien

Lors des essais en tant que traitement d’appoint, une dose d’entretien de30 à 46 mg/kg/jour, atteinte en deux semaines, a été efficace et bientolérée chez les enfants. Les effets thérapeutiques ont été observés àune dose d’entretien médiane de 30 mg/kg/jour environ.

Dose maximale recommandée

Si la situation clinique l’exige, la dose pourra être augmentée parpaliers de 10 mg/kg/jour au maximum à intervalles d’environ une semaine àpartir de la dose initiale, jusqu’à une dose maximale de 46 mg/kg/jour, afind’obtenir la réponse clinique souhaitée (voir rubrique 5.2).L’oxcarba­zépine est recommandée chez l'enfant à partir de 6 ans. Latolérance et l’efficacité ont été évaluées dans des études cliniquescontrôlées incluant environ 230 enfants âgés de moins de 6 ans (jusqu’à1 mois). L’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez l’enfant de moinsde 6 ans, compte tenu du fait que la tolérance et l’efficacité n’ont pasété suffisamment démontrées.

Toutes ces recommandations posologiques (adultes, sujets âgés, enfants)sont basées sur les doses étudiées lors des études cliniques portant surtous les groupes d'âge. Néanmoins, des doses initiales plus faibles peuventêtre envisagées si nécessaire.

Les comprimés comportent une barre de cassure et peuvent être divisés endeux pour permettre au patient de les avaler plus facilement. Cependant, lecomprimé ne peut être divisé en doses égales. Chez les enfants qui nepeuvent pas avaler de comprimés ou lorsque la dose requise ne peut êtreadministrée à l’aide de comprimés, d’autres dosages et formespharmace­utiques sont disponibles.

L'oxcarbazépine peut être prise pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l’eslicarbazépine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d'hypersensibilité de Classe I (immédiate) telles que descas d'éruptions cutanées, prurit, urticaire, angiœdème et des réactionsanap­hylactiques ont été signalées dans la période post-commercialisa­tion.Des cas d'anaphylaxie et d'angiœdème touchant le larynx, la glotte, leslèvres et les paupières ont été rapportés chez des patients après lapremière prise ou après plusieurs prises d'oxcarbazépine. Si un patientdéveloppe de telles réactions après un traitement à l'oxcarbazépine, letraitement doit être arrêté et un traitement alternatif doit êtreinstauré.

En cas d'antécédents de réaction d'hypersensibilité à la carbamazépine,les patients doivent être avertis d'un risque potentiel similaire (ex :réactions cutanées sévères) à l'oxcarbazépine dans environ 25–30 % descas (voir rubrique 4.8).

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactionsd'hy­persensibilité systémiques, peuvent également survenir chez des patientssans antécédents d'hypersensibilité à la carbamazépine. Ces réactionspeuvent affecter la peau, le foie, le sang, le système lymphatique ou d'autresorganes, de façon isolée ou dans le contexte d'une réaction systémique (voirrubrique 4.8). En général, si des signes et symptômes évocateurs deréactions d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par l'oxcarbazépinedoit être immédiatement arrêté.

Des réactions dermatologiques graves, incluant le syndrome deStevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (le syndrome de Lyell) etl'érythème polymorphe, ont été très rarement rapportées lors del'utilisation de l'oxcarbazépine. Ces réactions dermatologiques graves peuventnécessiter une hospitalisation car elles peuvent menacer le pronostic vital ettrès rarement s'avérer fatales. Ces cas se sont produits chez l'enfant etl'adulte. Le temps moyen d'apparition était de 19 jours. Plusieurs cas isolésde réapparition de ces réactions cutanées graves ont été signalés lorsd'une reprise du traitement par l'oxcarbazépine. Si un patient développe uneréaction cutanée à l'oxcarbazépine, il faudra envisager l'arrêt immédiatde l'oxcarbazépine (à moins que l'étiologie de l'éruption ne soit pasclairement liée au médicament) et la prescription d'un autre traitementanti­épileptique doit être envisagée afin d'éviter l'apparition deconvulsions. Le traitement par l'oxcarbazépine ne doit pas être réinstauréchez des patients qui l'ont arrêté à cause d'une réactiond'hyper­sensibilité (voir rubrique 4.3).

La présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les individus d'origine chinoiseHan et thaïlandaise traités par la carbamazépine, a montré être fortementassociée au risque de développement de réactions cutanées sévères connuessous le nom de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ). La structure chimique del’oxcarbazépine est semblable à celle de la carbamazépine et il estpossible que les patients présentant l’allèle HLA-B*1502 puissent aussiprésenter un risque de SSJ après traitement par oxcarbazépine. Quelquesdonnées suggèrent qu'une telle association existe pour l’oxcarbazépine. Laprévalence de l'HLA-B*1502 est d’environ 10 % dans des populations chinoisesHan et thaïlandaises. Si possible, ces individus devraient être examinés pourcet allèle avant le traitement initial par la carbamazépine ou un médicamentproche chimiquement. Si les patients de ces origines sont testés positifs pourl’allèle HLA-B*1502, l'utilisation d'oxcarbazépine ne devra être envisagéeque si les bénéfices éventuels surpassent les risques encourus.

En raison de la prévalence de cet allèle dans certaines populationsasi­atiques (par exemple > 15 % en Philippines et en Malaisie), la recherchegénétique de la présence d'HLA-B*1502 dans ces populations prédisposéesdoit être envisagée.

La prévalence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable dans lespopulations analysées d’origine européenne et dans les populations africaineet hispanique ainsi que dans les populations japonaise et coréenne (<1 %).

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomesdans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaquepersonne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie del’allèle HLA-B*1502 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, lepourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près dedeux fois la fréquence de l’allèle.

Certaines données suggèrent que l’allèle HLA-A*3101 est associé à unrisque accru de réactions médicamenteuses cutanées indésirables induites parla carbamazépine, notamment un SSJ, une NET, un syndrome DRESS (éruptionmédi­camenteuse avec éosinophilie), ou une pustulose exanthémateuse aiguëgénéralisée (AGEP) moins grave et un rash maculopapulaire dans lespopulations d’origine européenne et japonaise.

La fréquence de l’allèle HLA-A*3101 varie largement selon les populationset­hniques. L’allèle HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans despopulations européennes et d’environ 10 % dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A*3101 peut augmenter le risque de réactionscutanées induites par la carbamazépine (la plupart du temps moins sévères)de 5,0 % dans la population générale à 26,0 % chez les sujets d’origineeuro­péenne, tandis que l’absence de cet allèle peut réduire le risque de5,0 % à 3,8 %.

La fréquence de cet allèle est estimée à moins de 5 % dans la majoritédes populations australiennes, asiatiques, africaines et nord-américaines, aveccertaines exceptions où elle est comprise entre 5 et 12 %. La fréquence aété estimée à plus de 15 % dans certains groupes ethniques d’Amérique dusud (Argentine et Brésil), d’Amérique du nord (amérindiens Navajos et Siouxet Indiens Seri de Sonora au Mexique) et d’Inde du sud (Tamil Nadu) etcomprise entre 10 % et 15 % dans d’autres ethnies natives de cesrégions.

La fréquence des allèles fait référence au pourcentage de chromosomesdans la population porteuse d’un allèle donné. Étant donné que chaquepersonne porte deux copies de chaque chromosome, mais que même une copie del’allèle HLA-A*3101 peut être suffisante pour augmenter le risque de SSJ, lepourcentage de patients susceptibles d’être à risque correspond à près dedeux fois la fréquence de l’allèle.

Les données sont insuffisantes pour étayer une recommandation du dépistagedu HLA-A*3101 avant l’instauration d’un traitement par la carbamazépine oupar un médicament proche chimiquement.

Si des patients d’origine européenne ou japonaise sont connus comme étantpositifs à l’allèle HLA-A*3101, l'utilisation de la carbamazépine ou d’unmédicament proche chimiquement doit être envisagée si l’on pense que lesbénéfices l’emportent sur les risques.

Les résultats du dépistage génétique ne doivent jamais remplacer unevigilance clinique et une prise en charge des patients appropriées. De nombreuxpatients asiatiques positifs pour HLA-B*1502 et traités par l'oxcarbazépine neprésenteront pas de SSJ/NET, tandis que des patients négatifs pour HLAB*1502,indé­pendamment de leur appartenance ethnique, pourront tout de même présenterun SSJ/une NET. Il en va de même pour le HLA-A*3101 concernant le risque deSSJ, de NET, de syndrome DRESS, d’AGEP ou de rash maculopapulaire. La survenuede ces réactions cutanées indésirables graves et la morbidité qui leur estassociée en raison d’autres facteurs possibles, tels que la dose demédicament antiépileptique, l’observance, les traitements concomitants, lespathologies associées et le niveau de surveillance dermatologique n’ont pasété étudiées.

Si l’on recherche la présence de l’allèle HLA-B*1502, il estrecommandé d’effectuer un « génotypage HLA-B*1502 » haute résolution. Letest est positif si un ou deux allèles HLA-B*1502 sont détectés et négatifsi aucun allèle HLA-B*1502 n’est détecté. De même, si l’on recherche laprésence de l’allèle HLA-A*3101, il est recommandé d’effectuer un «génotypage HLA-A*3101 » haute résolution. Le test est positif si un ou deuxallèles HLA-A*3101 sont détectés et négatif si aucun allèle HLAA*3101n’est détecté.

Un risque d’aggravation des convulsions a été décrit avecl'oxcarba­zépine. Le risque d’aggravation des convulsions est notammentobservé chez les enfants, mais il existe aussi chez les adultes. En casd’aggravation des convulsions, l'oxcarbazépine doit être arrêtée.

Des hyponatrémies, avec des taux sériques de sodium inférieurs à125 mmol/l, généralement asymptomatiques et n'ayant pas nécessitéd'ajus­tement thérapeutique, ont été rapportées chez 2,7 % des patientstraités par l'oxcarbazépine. L'expérience acquise au cours des étudescliniques montre que la natrémie se normalise après réduction de la dose,arrêt du traitement ou mise en œuvre d'un traitement symptomatique (parexemple restriction hydrique). En cas d'affection rénale préexistanteas­sociée à une natrémie basse (p. ex., syndrome de sécrétion inappropriéed’hor­mone antidiurétique) ou chez les patients recevant de façonconcomitante des traitements hyponatrémiants (ex : diurétiques, desmopressine)ou des AINS (ex : indométacine), la natrémie devra être contrôlée avantl'instauration du traitement. Par la suite, la natrémie devra être contrôléeaprès environ deux semaines, puis tous les mois pendant les 3 premiers mois dutraitement ou selon les besoins. Ces facteurs de risque peuvent s'appliquer enparticulier au sujet âgé. Chez les patients traités par l'oxcarbazépine etdevant commencer un traitement hyponatrémiant, les mêmes recommandation­sdevront s'appliquer. De façon générale, s'il apparaît des symptômescliniques évocateurs d'hyponatrémie lors du traitement par l'oxcarbazépi­ne(voir rubrique 4.8), le contrôle de la natrémie doit être envisagé. Dans lesautres cas, le contrôle de la natrémie fait partie du bilan biologiquehabituel.

Un contrôle régulier du poids de tous les patients présentant uneinsuffisance cardiaque ou une décompensation cardiaque doit être réaliséafin de détecter la survenue d'une rétention liquidienne. En cas de rétentionliqu­idienne ou d'aggravation de l'état cardiaque, la natrémie devra êtrecontrôlée. Si une hyponatrémie est constatée, la restriction hydrique estune mesure thérapeutique importante. Etant donné que l'oxcarbazépine peutentraîner, très rarement, une altération de la conduction cardiaque, lespatients présentant des troubles de la conduction préexistants (p. ex., blocauriculo-ventriculaire, arythmie) devront être surveillés attentivement.

L’hypothyroïdie est un effet indésirable (de fréquence « indéterminée», voir rubrique 4.8) de l’oxcarbazépine. Compte tenu de l’importance deshormones thyroïdiennes dans le développement des enfants après la naissance,une surveillance de la fonction thyroïdienne est recommandée chez les patientspédia­triques pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

De très rares cas d'hépatites ont été rapportés dont l'évolution aété favorable dans la plupart des cas. Lorsqu'une anomalie hépatique estsuspectée, un contrôle de la fonction hépatique devra être réalisé etl'interruption du traitement par l'oxcarbazépine envisagée. Il convient de semontrer prudent lors du traitement des patients présentant une insuffisancehé­patique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinineinfé­rieure à 30 mL/min), il convient de se montrer prudent lors du traitementpar l'oxcarbazépine, en particulier en ce qui concerne la dose initiale etl’augmentation de la dose. Une surveillance de la concentration plasmatique duDMH peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

De très rares cas d'agranulocytose, anémie aplasique et pancytopénie ontété observés après commercialisation chez des patients traités par del'oxcarbazépine (voir rubrique 4.8).

L'arrêt du médicament doit être envisagé en cas d'apparition des signesimportants de dépression de la moelle osseuse.

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieurs indications.Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contre placebo portant surdes antiépileptiques a également révélé l’existence d’un risquelégèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de cerisque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas lapossibilité d’un risque accru pour l'oxcarbazépine. Par conséquent, lespatients doivent être surveillés afin de repérer tout signe d'idées et decomportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Ildoit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander unavis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportementssu­icidaires.

Les femmes en âge de procréer doivent être averties que la prise del'oxcarbazépine peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voirrubrique 4.5). Il est recommandé d'utiliser d'autres formes de contraception,non hormonales, pendant le traitement par l'oxcarbazépine.

La prudence est recommandée en cas de consommation d'alcool lors d'untraitement par l'oxcarbazépine car il y a risque de potentialisation des effetssédatifs.

Comme pour tous les médicaments antiépileptiques, le traitement parl’oxcarbazépine doit être arrêté progressivement pour diminuer le risqued’augmen­tation de la fréquence des crises épileptiques.

Bien que les corrélations entre la posologie et les concentration­splasmatiques de l’oxcarbazépine et entre les concentrations plasmatiques etl’efficacité clinique ou la tolérance soient plutôt ténues, lasurveillance des concentrations plasmatiques peut s’avérer utile dans lessituations suivantes, afin d’exclure une mauvaise observance ou dans lessituations pour lesquelles une altération de la clairance du DMH est attendue,notam­ment :

· altérations de la fonction rénale (voir insuffisance rénale à larubrique 4.2) ;

· grossesse (voir rubriques 4.6 et 5) ;

· utilisation concomitante de médicaments inducteurs des enzymeshépatiques (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de la laque d'aluminium jaune orangé (E110) et peutprovoquer des réactions allergiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'oxcarbazépine et son métabolite pharmacologiquement actif (le dérivémonohydroxy, DMH) sont des inducteurs faibles in vitro et in vivo, desisoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450, responsables du métabolismed’un très grand nombre de médicaments, par exemple : des immunosuppres­seurs(p. ex., ciclosporine, tacrolimus), des contraceptifs oraux (voir ci-dessous) etde certains autres antiépileptiques (p. ex., carbamazépine). Cela entraîneune diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir tableauci-dessous résumant les résultats obtenus avec d'autresantié­pileptiques).

In vitro, l'oxcarbazépine et le DMH sont des inducteurs faibles del'UDP-glucuronyl transférase (les effets sur des enzymes spécifiques de cetteclasse ne sont pas connus). Par conséquent, in vivo l’oxcarbazépine et leDMH ont un faible effet inducteur sur le métabolisme des médicamentsprin­cipalement éliminés par conjugaison via les UDP-glucuronyl transférases.En cas d'instauration du traitement avec l'oxcarbazépine ou en cas dechangement de posologie, 2 à 3 semaines peuvent être nécessaires pouratteindre le nouveau niveau d'induction.

En cas d'interruption du traitement par l'oxcarbazépine, une diminution dela posologie du traitement associé peut être nécessaire et elle doit êtredécidée en fonction des signes cliniques et/ou d'un dosage plasmatique.L'in­duction diminue en général progressivement pendant les 2 à 3 semainessuivant l'arrêt.

Contraceptifs hormonaux : il a été établi que l'oxcarbazépine avait uneinfluence sur les deux principes actifs d'un contraceptif oral[éthinyles­tradiol (EE) et lévonorgestrel (LNG)]. Les valeurs moyennes de l'ASC(aire sous la courbe) de l'EE et du LNG étaient diminuées respectivement de48–52 % et 32–52 %. Par conséquent, un traitement par l'oxcarbazépine peutinduire une inefficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.4). Uneautre méthode contraceptive efficace doit être utilisée.

L'oxcarbazépine et le DMH inhibent le CYP2C19. Par conséquent, desinteractions peuvent survenir lors d'administration concomitante de fortes dosesd'oxcarba­zépine et de médicaments métabolisés par le CYP2C19 (p. ex.,phénytoïne). Les concentrations plasmatiques de phénytoïne ont augmentéjusqu'à 40 %, quand l'oxcarbazépine était administrée à des dosessupérieures à 1200 mg/jour (voir tableau ci-dessous résumant les résultatsavec d'autres antiépileptiques). Dans ce cas, une diminution de la dose dephénytoïne peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Les interactions potentielles entre l'oxcarbazépine et les autresmédicaments antiépileptiques ont été évaluées dans les études cliniques.Le tableau ci-après résume l'effet de ces interactions sur les valeursmoyennes des ASC et de Cmin.

Résumé des interactions entre l'oxcarbazépine et les autres médicamentsan­tiépileptiques

Il a été montré que les puissants inducteurs des enzymes du cytochromeP450 (c'est-à-dire carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital) diminuaientles concentrations plasmatiques de DMH (29 – 40 %) chez l'adulte ; chezl'enfant de 4 à 12 ans, la clairance du DMH augmentait d'environ 35 % en casd'administration concomitante avec l'un des trois antiépileptiques inducteursenzy­matiques par rapport à l'administration en monothérapie.L’ad­ministration concomitante d’oxcarbazépine et de lamotrigine a étéassociée à un risque accru d’effets indésirables (nausées, somnolence,sen­sations vertigineuses et céphalées). Quand un ou plusieursanti­épileptiques sont administrés en association avec l'oxcarbazépine, uneadaptation posologique minutieuse et/ou un contrôle du taux plasmatique doitêtre envisagé au cas par cas, principalement chez les patients pédiatriquestraités de manière concomitante avec la lamotrigine.

Aucun phénomène d'auto-induction n'a été observé avecl'oxcarba­zépine.

La cimétidine, l'érythromycine, la viloxazine, la warfarine et ledextropropo­xyphène n'ont pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du DMH.

L'interaction entre l'oxcarbazépine et les IMAO est théoriquement possiblepar l'analogie structurale entre l'oxcarbazépine et les antidépresseur­stricycliques.

Des patients traités par des antidépresseurs tricycliques ont été inclusdans les essais cliniques et aucune interaction cliniquement significative n'aété observée.

L'association du lithium avec l'oxcarbazépine peut augmenter laneurotoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’oxcarbazépine peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique descontraceptifs oraux contenant de l’éthinylestradiol (EE) et dulévonorgestrel (LNG) (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il convient de conseilleraux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautementefficace (de préférence non hormonale ; p.ex. un dispositif intra-utérin)pendant le traitement par l’oxcarbazépine.

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général :

Dans la population traitée, une augmentation des malformations a étéobservée avec les polythérapies, en particulier lorsque ces polythérapiesin­cluaient du valproate.

Par ailleurs, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas êtreinterrompu parce que l'aggravation de la maladie est préjudiciable à la foisà la mère et au fœtus.

Risque lié à l'oxcarbazépine :

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre300 et 1 000 grossesses). Cependant, les données concernant le lien entrel’oxcarba­zépine et des malformations congénitales sont limitées. Il n’y apas d’augmentation de la fréquence totale de malformations avecl’oxcarbazépine comparativement à celle observée dans la populationgénérale (2 à 3 %). Néanmoins, avec ce nombre de données, on ne peutexclure complètement un risque tératogène modéré.

Compte tenu de ces données :

· Si des femmes traitées par l’oxcarbazépine deviennent enceintes ou sielles projettent de le devenir, il conviendra de réévaluer soigneusementl’u­tilisation de ce produit. Des doses efficaces minimales serontadministrées et une monothérapie sera de préférence utilisée au moinspendant le premier trimestre de la grossesse ;

· Pendant la grossesse, un traitement antiépileptique efficace parl'oxcarbazépine ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladieétant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Surveillance et prévention :

Certains médicaments antiépileptiques peuvent contribuer au déficit enacide folique, cause possible d'anomalies fœtales. Une supplémentation enacide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. Etant donné quel'efficacité de cette supplémentation n'est pas démontrée, un diagnosticanténatal spécifique doit être proposé même aux femmes supplémentées enacide folique.

Des données provenant d'un nombre limité de femmes montrent que lesconcentrations plasmatiques du métabolite actif de l'oxcarbazépine, ledérivé 10-monohydroxy (DMH) peuvent diminuer progressivement pendant lagrossesse. Il est recommandé de contrôler étroitement la réponse cliniquechez les femmes recevant de l'oxcarbazépine pendant la grossesse pour s'assurerque le contrôle des crises est maintenu. La détermination des modificationsdes concentrations plasmatiques de DMH doit être envisagée. Les concentration­splasmatiques de DMH post-partum peuvent également être surveillées, enparticulier si les dosages ont été augmentés durant la grossesse.

Chez le nouveau-né :

Des syndromes hémorragiques ont été rapportés chez les nouveau-nés avecles médicaments antiépileptiques inducteurs hépatiques. Par mesure deprécaution, de la vitamine K1 devra être administrée de façon préventivedurant les dernières semaines de la grossesse ainsi qu'au nouveau-né au momentde la naissance.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont excrétés dans le laitmaternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 0,5 a été trouvé tantpour l’oxcarbazépine que pour le DMH. Les effets sur le nouveau-né qui estexposé à l'oxcarbazépine de cette manière ne sont pas connus. Parconséquent, l'utilisation de l'oxcarbazépine n'est pas recommandée pendantl'alla­itement.

Il n’existe pas de données relatives à la fertilité dans l’espècehumaine.

Chez les rats femelles, l’oxcarbazépine n’a pas eu d’effets sur lafertilité. Des effets mineurs sur les paramètres de la reproduction ont étéobservés uniquement aux doses les plus élevées de DMH.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables tels qu’étourdissements, somnolence, ataxie,diplopie, vision floue, troubles de la vue, hyponatrémie et baisse de lavigilance ont été rapportés avec l’oxcarbazépine (pour la liste complètedes effets indésirables, voir rubrique 4.8), en particulier en début detraitement ou lors des ajustements de la dose (plus fréquemment lors de laphase d’augmentation de la dose). Les patients doivent donc se montrerprudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : somnolence,cép­halées, sensations vertigineuses, diplopie, nausées, vomissements etfatigue, survenant chez plus de 10 % des patients.

Le profil des effets indésirables par classe de systèmes d’organes estbasé sur les effets indésirables survenus dans les études cliniques etévalués comme étant liés à l'oxcarbazépine. Sont également pris en compteles effets indésirables cliniquement significatifs observés lors d'un usagecompassionnel et depuis la mise sur le marché du produit.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Estimation de la fréquence* : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables ontété classés en fonction de leur fréquence, en commençant par les plusfréquents.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Selon classification CIOMS III des fréquences

† Très rarement une hyponatrémie cliniquement significative (sodium <125 mmol/l) peut se développer durant l’utilisation de l’oxcarbazépi­ne.Elle est généralement apparue pendant les 3 premiers mois du traitement parl’oxcarbazépine, quoique certains patients ont présenté une natrémie <125 mmol/l plus d’un an après l’instauration du traitement (voirrubrique 4.4).

** Réactions indésirables médicamenteuses issues des rapports spontanéset des cas référencés dans la littérature (fréquence indéterminée) : lesréactions indésirables médicamenteuses suivantes sont issues del’expérience post-marketing avec l’oxcarbazépine rassemblée grâce à desrapports de cas et des cas signalés dans la littérature. Étant donné que cesréactions sont rapportées de manière volontaire par une population dont lataille est incertaine, il n’est pas possible d'estimer avec précision leurfréquence, c'est pourquoi elles sont classées dans la catégorie « fréquenceindé­terminée ».

# Hypersensibilité (incluant l’hypersensibilité systémique)ca­ractérisée par des symptômes tels qu’éruptions cutanées, fièvre.D’autres organes ou systèmes peuvent être affectés tels que le systèmesanguin et lymphatique (ex : éosinophilie, thrombopénie, leucopénie,adé­nopathies, splénomégalie), le foie (ex : hépatite, anomalies de lafonction hépatique), les muscles et les articulations (ex : gonflement desarticulations, myalgies, arthralgies), le système nerveux (ex :encéphalopathie hépatique), les reins (ex : insuffisance rénale, néphriteinter­stitielle, protéinurie), les poumons (ex : œdème pulmonaire, asthme,bronchos­pasme, pneumopathie interstitielle, dyspnée), angiœdème.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été rapportés. La dose maximale absorbéeétait d'environ 48000 mg.

Troubles électrolytiques : hyponatrémie.

Affections oculaires : diplopie, myosis, vision trouble.

Affections gastro-intestinales : nausées, vomissements, hyperkinésie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : fatigue.

Investigations : dépression respiratoire, allongement del’intervalle QTc.

Affections du système nerveux : somnolence, étourdissements, ataxie etnystagmus, tremblements, troubles de la coordination (coordination anormale),con­vulsions, céphalées, coma, perte de connaissance, dyskinésie.

Affections psychiatriques : agressivité, agitation, confusion mentale.

Affections vasculaires : hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : dyspnée.

Il n’existe pas d’antidote spécifique. Il faut instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre les mesures qui s’imposent. Il fautenvisager d’éliminer le médicament par lavage gastrique et/ou del’inactiver par l’administration de charbon activé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiépileptiques, code ATC : N03AF02.

L'activité pharmacologique de l'oxcarbazépine s’exerce essentiellementpar le métabolite (DMH) (voir rubrique 5.2). On suppose que le mécanismed'action de l'oxcarbazépine et du DMH repose essentiellement sur un blocage descanaux sodiques voltage-dépendant, ce qui a pour effet de stabiliser lesmembranes neuronales hyperexcitées, d'inhiber les décharges neuronalesrépé­titives et de diminuer la propagation des influx synaptiques. Il estpossible qu'une augmentation de la conductance du potassium et une modulationdes canaux calciques voltage-dépendant activés contribuent également auxeffets anticonvulsivants de ces médicaments. Il n'a pas été observéd'inte­ractions significatives avec les neurotransmetteurs cérébraux ou lessites des récepteurs modulateurs.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) sont des antiépileptiqu­espuissants et efficaces chez l'animal. Il a été montré qu'ils protégeaientles rongeurs contre les crises tonico-cloniques généralisées et, à moindredegré, contre les crises cloniques. Chez le singe Rhésus porteur d'implants enaluminium, ces substances actives abolissent ou réduisent la fréquence descrises partielles récurrentes chroniques. Chez des souris et rats traitésquotidi­ennement pendant respectivement 5 jours ou 4 semaines parl'oxcarbazépine ou le DMH, il n'a pas été constaté de signe d'accoutumance(c'est-à-dire d'atténuation de l'effet anticonvulsivant) sur les crisestonico-cloniques.

Une étude post-commercialisation observationnelle, prospective, en ouvert,multicen­trique, non comparative, de 24 semaines a été réalisée en Inde. Surune population d’étude de 816 patients, 256 patients pédiatriques (âgésde 1 mois à 19 ans) présentant des crises tonico-cloniques généralisées(se­condaires ou primaires) ont été traités par oxcarbazépine enmonothérapie. La dose initiale d’oxcarbazépine pour tous les patients âgésde plus de 6 ans était de 8–10 mg/kg/jour, administrée en 2 dosesfracti­onnées. Chez les 27 sujets âgés de 1 mois à 6 ans, l’intervallede doses était de 4,62–27,27 mg/kg/jour pour la dose initiale et de4,29–30,00 mg/kg/jour pour la dose d’entretien. La réduction de lafréquence des crises entre l’inclusion et la semaine 24 constituait lecritère d'évaluation principal. Dans le groupe d’âge de 1 mois à 6 ans(n = 27), le nombre de crises est passé de 1 [intervalle] [1–12] à 0[0–2], dans le groupe d'âge de 7 ans à 12 ans (n = 77), la fréquence estpassée de 1 [1–22] à 0 [0–1] et dans le groupe d’âge de 13 à 19 ans(n = 152), la fréquence est passée de 1 [1–32] à 0 [0–3]. Aucun problèmede sécurité spécifique n’a été identifié au sein de la populationpédi­atrique. Les données étayant le rapport bénéfice/risque concernant lesenfants âgés de moins de 6 ans se sont révélées non concluantes (voirrubrique 4.2). Au vu des données issues des essais contrôlés randomisés,l’u­tilisation de l’oxcarbazépine n’est pas recommandée chez les enfantsâgés de moins de 6 ans, étant donné que la sécurité et l’efficacitén’ont pas été correctement démontrées (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'oxcarbazépine est complètement absorbée etlargement transformée en son métabolite pharmacologiquement actif (DMH).

Après administration d'une dose unique de 600 mg d'oxcarbazépine à desvolontaires sains de sexe masculin, à jeun, la valeur moyenne de la Cmax du DMHétait de 34 µmol/l, avec une valeur médiane correspondante de Tmax de4,5 heures.

Lors d'une étude chez l'homme évaluant le bilan global aprèsadministration d'oxcarbazépine radiomarquée, 2 % seulement de laradioactivité plasmatique totale correspondaient à de l'oxcarbazépi­neinchangée, environ 70 % correspondaient à du DMH et le reste à desmétabolites secondaires mineurs rapidement éliminés.

Comme les aliments n'affectent ni la vitesse ni le taux d'absorption,l'ox­carbazépine peut être prise avec ou sans aliments.

Le volume apparent de distribution du DMH est de 49 litres.

Environ 40 % du DMH sont liés aux protéines sériques, principalemen­tl'albumine. Dans la fourchette thérapeutique pertinente, le taux de liaisons'est avéré indépendant de la concentration sérique. Ni l'oxcarbazépine nile DMH ne se fixent à l'alpha-1-glycoprotéine a­cide.

L'oxcarbazépine et son métabolite actif (DMH) traversent le placenta. Dansun cas, les concentrations plasmatiques de DMH étaient comparables chez lenouveau-né et chez la mère.

L'oxcarbazépine est rapidement réduite par des enzymes cytosoliqueshé­patiques en DMH qui est le principal responsable de l'effet pharmacologiquede l'oxcarbazépine. Le DMH est lui-même métabolisé par conjugaison àl'acide glucuronique. Une faible quantité (4 % de la dose) est oxydée en unmétabolite pharmacologique inactif (dérivé 10, 11-dihydroxy, DDH).

L'oxcarbazépine est éliminée de l'organisme essentiellement sous la formede métabolites qui sont principalement excrétés par voie rénale. Plus de95 % de la dose sont retrouvés dans les urines, avec moins de 1 % sous formed'oxcarba­zépine inchangée. L'excrétion fécale représente moins de 4 % dela dose administrée.

Environ 80 % de la dose sont excrétés dans les urines soit sous forme deglucuronides du DMH (49 %), soit sous forme de DMH inchangé (27 %), tandisque le DDH inactif représente environ 3 % et que des conjuguésd'ox­carbazépine représentent 13 % de la dose.

L'oxcarbazépine est rapidement éliminée du plasma avec une demi-vieapparente comprise entre 1,3 et 2,3 heures. En revanche, la demi-vieplasmatique apparente du DMH est en moyenne de 9,3 ± 1,8 heures.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du DMH est atteint en2 à 3 jours lorsque l'oxcarbazépine est administrée deux fois par jour.A l'état d'équilibre, pour des doses allant de 300 à 2400 mg/jour, lapharmacocinétique du DMH est linéaire et proportionnelle à la dose.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l'oxcarbazépine et du DMH ontété étudiés chez des volontaires sains et des patients présentant destroubles hépatiques, après une prise orale unique de 900 mg. Lapharmacocinétique de l'oxcarbazépine et du DMH n'a pas été modifiée par unealtération légère à modérée de la fonction hépatique. L'oxcarbazépinen'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisancehé­patique sévère.

Insuffisance rénale

Il existe une relation linéaire entre la clairance de la créatinine et laclairance rénale du DMH. Quand on administre une dose unique de 300 mgd'oxcar­bazépine à des patients dont la fonction rénale est altérée(clairance de la créatinine < 30 mL/min), la demi-vie d'élimination du DMHest prolongée de 60–90 % (16 à 19 heures) avec un doublement de l'ASC parcomparaison avec des adultes ayant une fonction rénale normale(10 heures).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'oxcarbazépine a été étudiée dans des essaiscliniques chez des patients pédiatriques recevant de l'oxcarbazépine à unedose comprise entre 10–60 mg/kg/jour. La clairance rénale du DMH normaliséepar le poids corporel diminue au fur et à mesure que l'âge et le poidsaugmentent et s'approchent des valeurs de l'âge adulte. La clairance moyenne duDMH normalisée par le poids corporel chez l'enfant entre 4 et 12 ans estenviron 40 % supérieure à celle de l'adulte. Par conséquent, l'exposition auDMH attendue chez des enfants dans cette tranche d'âge traités avec une dosesimilaire ajustée suivant le poids est 2/3 de celle des adultes. Pour lespatients âgés de 13 ans ou plus, avec l'augmentation du poids, la clairanceattendue du DMH normalisée par le poids est celle de l'adulte.

Grossesse

Les données d’un nombre limité de femmes montrent que les concentration­splasmatiques du DMH, peuvent diminuer graduellement pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

Sujets âgés

Après l'administration de doses uniques (300 mg) et multiples (600 mg parjour) d'oxcarbazépine à des volontaires âgés (60 – 82 ans), lesconcentrations plasmatiques maximales et l’ASC du DMH étaient 30 % –60 %plus élevées que chez des volontaires plus jeunes (18–32 ans). Unecomparaison entre volontaires jeunes et âgés sur le plan de la clairance de lacréatinine montre que la différence s'explique par une diminution de laclairance de la créatinine liée au vieillissement. Les doses thérapeutiquesétant ajustées au cas par cas, des recommandations posologiques particulièresne sont pas nécessaires.

Sexe

Aucune différence pharmacocinétique liée au sexe n'a été observée chezl'enfant, l'adulte ou les patients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données des études précliniques de tolérance pharmacologique et degénotoxicité de l'oxcarbazépine et de son métabolite pharmacologiqu­ementactif, le dérivé monohydroxy (DMH) ne révèlent aucun danger particulier pourl'homme.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés dans des études detoxicité après administration de doses répétées chez le rat, mais pas chezle chien ou la souris.

Les études de l'effet immunostimulant menées chez la souris ont montré quele DMH (et à un moindre degré l'oxcarbazépine) pourrait induire unehypersensibilité retardée.

L’oxcarbazépine a augmenté la fréquence des mutations dans un testd’Ames in vitro en l’absence d’activation métabolique pour l’une descinq souches bactériennes. L’oxcarbazépine et le DMH ont entraîné desaugmentations des aberrations chromosomiques et/ou de la polyploïdie dans letest réalisé sur des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro enl’absence d’activation métabolique. Le DMH a été négatif dans le testd’Ames et aucune activité mutagène ou clastogène n’a été retrouvéeavec l’oxcarbazépine ou le DMH dans des cellules de hamster chinois V79 invitro. Ni l’oxcarbazépine ni le DMH n’ont montré d’effets clastogènesou aneugènes (formation de micronoyaux) lors d’un essai in vivo sur la moelleosseuse de rat.

Chez des rats mâles et femelles, la fertilité n’a pas été affectée parl’oxcarbazépine à des doses orales atteignant 150 mg/kg/jour, pourlesquelles il n’y a aucune marge de sécurité. Une perturbation du cycleestral et une diminution du nombre de corps jaunes, d’implantations etd’embryons vivants ont été observées chez des femelles pour le DMH à desdoses comparables à celles utilisées en clinique (voir rubrique 4.6).

Les études conventionnelles de reproduction chez les rongeurs et lapins ontmis en évidence des effets tels que des augmentations de l’incidence de lamortalité embryo-fœtale et/ou un retard de croissance anténatal et/oupost-natal de la portée à des doses maternotoxiques. Une augmentation desmalformations fœtales chez le rat a été observée dans l’une des huitétudes de toxicité embryo-fœtale ayant été menées avec l’oxcarbazépineou le DMH, à des doses ayant également entraîné une toxicité maternelle(voir rubrique 4.6).

Dans les études de carcinogénicité, il a été observé des tumeurshépatiques (rats et souris), des tumeurs testiculaires et des tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (rats) chez lesanimaux traités. La survenue des tumeurs hépatiques était plus probablementune conséquence de l'induction des enzymes microsomiales hépatiques, unphénomène inductif, qui bien que ne pouvant être exclu, n'est que faible ouabsent chez les patients traités par l'oxcarbazépine. Les tumeurstesticu­laires peuvent avoir été induites par des concentrations élevéesd'hormone lutéïnisante. En raison de l'absence d'une telle augmentation chezl'humain, ces tumeurs sont considérées comme dénuées de signification­clinique. Une étude de carcinogénicité menée chez le rat avec le DMH amontré une augmentation dose-dépendante de l’incidence de tumeurs àcellules granuleuses dans le tractus génital des femelles (col et vagin). Ceseffets se sont produits à des taux d'exposition comparables à l’expositioncli­nique anticipée. Le mécanisme de formation de ces tumeurs n'a pas étécomplètement élucidé, mais il pourrait être lié à l’augmentation destaux d’estradiol spécifique au rat. La pertinence clinique de ces tumeursn’est pas clairement établie.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, amidon de maïs, crospovidone, povidone K30, cellulosemicro­cristalline, carboxyméthylamidon sodique (Type A), silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Hypromellose, macrogol 6000, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde defer jaune (E172), laque d'aluminium jaune orangé (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes transparentes en PVC/PVDC/Aluminium

Plaquettes de 1, 30, 50, 56, 100, 200 et 500 comprimés pelliculés.Con­ditionnement hospitalier : 50 et 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 769 4 4 : 1 comprimé pelliculé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 396 770 2 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 396 771 9 4 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 396 772 5 5 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 396 773 1 6 : 200 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 398 674 0 3 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 575 829 1 3 : 500 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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