OXERVATE 20 microgrammes/ml, collyre en solution – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

OXERVATE 20 microgrammes/ml, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de solution contient 20 microgrammes de cénégermine*.

* Forme recombinante du facteur de croissance des cellules nerveuses humain produit par Escherichia coli.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution (collyre).

Solution transparente incolore. pH 7,0-7,4 et osmolarité 280-320 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la kératite neurotrophique modérée (lésions épithéliales persistantes) ou sévère (ulcère cornéen) chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être prescrit et supervisé par un ophtalmologiste ou un professionnel de santé qualifié en ophtalmologie.

Posologie

Adultes :

La dose recommandée est d’une goutte d’OXERVATE dans le cul-de-sac conjonctival de l’œil atteint 6 fois par jour, à 2 heures d’intervalle, en commençant le matin et pendant une période de 12 heures. Le traitement doit être poursuivi pendant huit semaines.

Les patients présentant une infection oculaire doivent préalablement être traités avant le début du traitement par OXERVATE (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être poursuivi normalement avec l’administration suivante, telle que programmée. La dose oubliée peut être administrée par la suite, dans un délai de 12 heures correspondant à la durée de conservation du flacon quotidien. Il doit être indiqué aux patients de ne pas instiller plus d’une goutte dans chaque œil atteint lors d’une même administration.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique et rénale

Le médicament n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, aucun ajustement de la posologie n’est considéré comme nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie ophtalmique.

Précautions à prendre avant l’administration du médicament :

Il doit être indiqué aux patients de se laver les mains avant chaque utilisation.

OXERVATE ne doit être administré qu’avec le système d’administration fourni (adaptateur de flacons et pipettes), conformément aux instructions présentées dans la rubrique 6.6. Une pipette à usage unique doit être utilisée pour chaque administration.

Si plusieurs produits ophtalmiques topiques sont utilisés, les collyres doivent être administrés en respectant des intervalles d’au moins 15 minutes, afin d’éviter la dilution de l’autre produit. Si des pommades, des gels ophtalmiques ou autres collyres visqueux sont utilisés, ceux-ci doivent être administrés 15 minutes après le traitement par OXERVATE (voir également rubrique 4.5).

En cas de port concomitant de lentilles de contact, voir rubrique 4.4.

Pour des instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de fonte cornéenne ou de perforation imminente de la cornée

Avant le début du traitement par OXERVATE, il est important d’évaluer le risque de fonte cornéenne ou de perforation imminente de la cornée et la nécessité d’une intervention chirurgicale d’urgence ou d’une autre procédure urgente car la cénégermine ne devrait pas être utilisée chez des patients devant subir une intervention chirurgicale immédiate.

Réactions oculaires

OXERVATE peut entrainer une gêne oculaire légère à modérée telle qu’une douleur oculaire. Il doit être indiqué aux patients de contacter leur médecin en cas d’inquiétude ou de réaction oculaire plus sévère.

Utilisation de corticostéroïdes ou de collyres contenant des conservateurs

L’utilisation de médicaments ophtalmiques topiques connus pour inhiber la cicatrisation épithéliale, notamment les corticostéroïdes ou les collyres contenant des conservateurs tels que le chlorure de benzalkonium, le polyquaternium-1, le bromure de benzododécinium, la cétrimide et d’autres dérivés d’ammonium quaternaire, doit être évitée pendant le traitement de la kératite neurotrophique car ils pourraient interférer avec la cicatrisation cornéenne (voir rubrique 4.5).

Infections oculaires

Une infection oculaire doit être traitée avant l’utilisation d’OXERVATE. En cas de survenue d’une infection oculaire, il faut suspendre le traitement par OXERVATE jusqu’à résolution de l’infection (voir rubrique 4.2).

Cancer oculaire

La cénégermine peut théoriquement interférer avec un cancer oculaire, puisqu’il s’agit d’un facteur de croissance. OXERVATE doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un cancer oculaire actif. Il est conseillé de continuer à surveiller la progression du cancer chez ces patients pendant et après le traitement par ce médicament.

Lentilles de contact

Il faut indiquer aux patients qu’ils doivent ôter leurs lentilles de contact avant l’application d’OXERVATE et attendre 15 minutes après l’instillation de la dose avant de les remettre car la présence d’une lentille de contact (thérapeutique ou corrective) peut théoriquement limiter la répartition de la cénégermine à la surface de la lésion cornéenne.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

D’autres médicaments ophtalmiques topiques peuvent être utilisés au cours du traitement par OXERVATE à condition de respecter un intervalle de 15 minutes entre les applications, à l’exception de médicaments connus pour inhiber la cicatrisation épithéliale (par ex. corticostéroïdes ou collyres contenant des conservateurs tels que le chlorure de benzalkonium, le polyquaternium-1, le bromure de benzododécinium, la cétrimide et d’autres dérivés d’ammonium quaternaire) (voir rubriques 4.2 et 4.4). Si des pommades, des gels ophtalmiques ou autres collyres visqueux sont utilisés, OXERVATE doit être administré en premier.

Aucune étude d’interactions avec d’autres médicaments n’a été réalisée.

Dans la mesure où l’absorption systémique de cénégermine après l’utilisation de ce médicament est négligeable ou non détectable, aucune interaction médicamenteuse n’est attendue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de la cénégermine chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets toxiques directs ou indirects de la cénégermine sur la reproduction après administration sous-cutanée (voir rubrique 5.3).

L’exposition systémique à la cénégermine est négligeable ou inexistante.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’OXERVATE pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’a pas été établi que la cénégermine soit excrétée dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise sur l’interruption de l’allaitement ou l’interruption/l’abstention de ce traitement en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de la cénégermine sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le traitement a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer temporairement une vision floue ou d’autres troubles visuels, dont on doit s’attendre à ce qu’ils persistent quelques minutes après l’instillation. En cas de vision floue lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne nette avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients souffrant de kératite neurotrophique et traités par OXERVATE au cours des études cliniques sont notamment une douleur oculaire (11,1%), une inflammation oculaire (8,3%) pouvant inclure une inflammation de la chambre antérieure et un hyphéma, une augmentation de la sécrétion lacrymale (5,6%) associés à des symptômes tels qu’un écoulement oculaire, une douleur palpébrale (5,6%) et une sensation de corps étranger dans l’œil (5,6%).

La douleur oculaire était l’effet indésirable le plus fréquemment décrit, suivi de l’irritation oculaire et d’une sensation anormale dans l’œil, en tenant compte de l’ensemble de la population traitée par ce médicament (à savoir la population recrutée dans les essais cliniques y compris pour des indications autres que la kératite neurotrophique).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études cliniques chez les patients souffrant de kératite neurotrophique traités par OXERVATE 20 microgrammes/ml.

Les effets indésirables du médicament sont présentés ci-dessous conformément à la classification par systèmes d’organes MedDRA (classe de systèmes d’organe et terme préférentiel). Ils sont présentés par classe de systèmes d’organes et par catégorie de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il est peu probable qu’un surdosage topique se produise ou soit associé à une toxicité. Un surdosage topique de cénégermine peut être rincé à l’eau tiède.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA24

Mécanisme d’action

OXERVATE contient de la cénégermine, une forme recombinante du facteur de croissance des cellules nerveuses humain.

Le facteur de croissance des cellules nerveuses est une protéine endogène qui joue un rôle dans la différenciation et le maintien des cellules nerveuses et qui agit par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques de forte affinité (tel que TrkA) et de faible affinité (tel que p75NTR). Les récepteurs du facteur de croissance des cellules nerveuses sont exprimés au niveau du segment antérieur de l’œil (cornée, conjonctive, iris, corps ciliaire et cristallin), de la glande lacrymale et des tissus intraoculaires du segment postérieur. Le traitement par la cénégermine, administrée sous forme de collyre, vise à permettre la restauration de l’intégrité de la cornée.

Effets pharmacodynamiques

Diverses données animales in vitro et in vivo ont montré que la cénégermine se lie aux récepteurs cibles et favorise la transduction du signal et la prolifération des cellules épithéliales neuronales et cornéennes.

Des expériences in vitro et ex vivo avec des biomatériaux humains ont également illustré l'activité biologique de la cénégermine en termes d'affinité des récepteurs et de puissance, de croissance neuronale et de différenciation.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’OXERVATE ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par véhicule (NGF0212 et NGF0214) chez des patients présentant une kératite neurotrophique modérée (lésions épithéliales persistantes) ou sévère (ulcères cornéens) réfractaire aux traitements non chirurgicaux. Dans les deux études, les patients ont reçu OXERVATE ou un véhicule 6 fois par jour dans l’œil et/ou les yeux affectés pendant 8 semaines, et ont fait l’objet d’une période de suivi.

L’étude NGF0214 a inclus 48 patients (âge moyen : 65 ± 14 ans, tranche d’âge : 33-94 ans) traités par OXERVATE 20 microgrammes/ml ou par le véhicule (24 patients par groupe). L’étude NGF0212 a inclus un total de 174 patients (âge moyen : 61 ± 16 ans, tranche d’âge : 18-95 ans) qui ont été exposés à OXERVATE et à un véhicule sans l’excipient L-méthionine ; l’efficacité a été évaluée indépendamment chez 156 patients, en comparant deux posologies du médicament, 20 et 10 microgrammes/ml de cénégermine, au véhicule (52 patients par groupe).

Le tableau ci-dessous résume les résultats concernant la cicatrisation cornéenne complète d’une lésion épithéliale persistante ou d’un ulcère cornéen (critère d’évaluation principal, défini comme le plus grand diamètre de coloration de la cornée à la fluorescéine < 0,5 mm) après 4 et 8 semaines de traitement chez les patients recevant OXERVATE 20 microgrammes/ml ou un véhicule dans les deux études.

Le pourcentage de patients ayant présenté une guérison complète de la cornée (degré 0 selon l’échelle d’Oxford modifiée), la moyenne des moindres carrés du changement du score de meilleure acuité visuelle de loin corrigée (lettres de l’Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) par rapport aux valeurs initiales et toute amélioration de la sensibilité cornéenne mesurée en millimètres par un esthésiomètre de Cochet-Bonnet (différence par rapport à la valeur initiale > 0) ont également été mesurés après 8 semaines de traitement dans les deux études et ces paramètres sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Les patients considérés comme totalement guéris à la fin des 8 semaines de traitement par OXERVATE n’ont pas eu tendance à présenter de récidives au cours de la période de suivi de 12 mois de l’étude NGF0212. Plus spécifiquement, plus de 80 % des 31 patients guéris après le traitement initial par OXERVATE 20 microgrammes/ml, et pour qui une réponse était disponible, demeuraient totalement guéris à la fin de la période de suivi de 12 mois.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la kératite neurotrophique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La cénégermine est principalement éliminée de l’œil avec la production lacrymale et via le canal lacrymo-nasal ; une proportion minime est absorbée après instillation oculaire principalement au niveau de la conjonctive et du tissu périorbitaire et dans une moindre mesure au niveau de la cornée. Le profil pharmacocinétique établi chez les patients recrutés dans les études n’a pas mis en évidence d’effet d’accumulation de la cénégermine. De manière générale, l’absorption systémique d’OXERVATE est négligeable.

Distribution

Après administration du collyre, la cénégermine est distribuée plus particulièrement dans le segment antérieur de l’œil, bien qu’une étude menée avec de la cénégermine radiomarquée chez le rat à des doses significativement supérieures à celles administrées sous forme de collyre à des patients humains pour le traitement de la kératite neurotrophique, ait montré qu’elle atteint également la rétine et d’autres parties du segment postérieur de l’œil. Aux doses oculaires, la cénégermine n’est pas distribuée dans les tissus de l’organisme car il n’y a pas d’absorption systémique au-delà des concentrations initiales naturelles.

Biotransformation

La cénégermine administrée par voie oculaire est principalement éliminée par la sécrétion lacrymale et la quantité résiduelle est principalement métabolisée par les protéases tissulaires locales.

Élimination

La cénégermine administrée par collyre est principalement éliminée par sécrétion lacrymale.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité (système nerveux central), toxicologie à dose unique et en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement embryo-fœtal, pré- et post-natal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme par administration oculaire (collyre), intraveineuse et/ou sous-cutanée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Tréhalose dihydraté

Mannitol

Phosphate disodique anhydre

Phosphate monosodique dihydraté

Hydroxypropylméthylcellulose

Polyéthylène glycol 6000

L-méthionine

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Azote

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture du flacon

3 ans.

Après ouverture du flacon

Après ouverture, le produit doit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C et être utilisé dans les 12 heures à 25°C.

Sur le plan microbiologique, la méthode d’ouverture (à savoir pose de l’adaptateur pour flacon sur le flacon) élimine le risque de contamination microbienne.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacons d’OXERVATE

À la pharmacie (avant ouverture du flacon)

La boîte en carton hebdomadaire contenant les flacons doit être conservée au congélateur (-20°C ± 5°C).

Au domicile du patient (avant ouverture du flacon)

Le patient recevra une boîte en carton hebdomadaire contenant 7 flacons d’OXERVATE dans un conditionnement isolant. Dès que le patient est rentré chez lui (au plus tard 5 heures après avoir récupéré le produit à la pharmacie), la boîte en carton hebdomadaire doit être placée au réfrigérateur, entre 2 et 8°C. La décongélation du médicament congelé obtenu auprès de la pharmacie peut prendre jusqu’à 30 minutes.

Au domicile du patient (après ouverture du flacon)

Un flacon multidose individuel d’OXERVATE doit être retiré du réfrigérateur afin d’être utilisé au cours de la journée. Chaque flacon ouvert peut être conservé au réfrigérateur ou à une température ne dépassant pas 25°C, mais doit être utilisé dans les 12 heures.

Après ce délai, le contenu du flacon doit impérativement être éliminé même si le flacon contient encore du produit.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

1 ml de solution d’OXERVATE en flacon multidose en verre de type I stérile, sans conservateur, fermé par un bouchon de caoutchouc et une capsule en aluminium avec un opercule amovible en polypropylène, présenté dans des boîtes en carton.

Taille du conditionnement : 7 flacons multidose par boîte en carton.

Le patient recevra une boîte en carton hebdomadaire contenant 7 flacons d’OXERVATE.

Ce médicament doit exclusivement être utilisé avec des adaptateurs de flacon spécifiques et des dispositifs jetables (pipettes) qui seront fournis séparément de la boîte en carton hebdomadaire d’OXERVATE.

7 adaptateurs de flacon (soit 1 par jour), 42 pipettes (soit 6 par jour) et 42 lingettes désinfectantes (soit 6 par jour), ce qui suffit pour administrer le produit pendant une semaine, seront fournis séparément, de même qu’une fiche hebdomadaire d’enregistrement. 1 adaptateur, 3 pipettes et 3 lingettes supplémentaires seront également fournis en réserve.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le patient recevra une boîte en carton hebdomadaire contenant 7 flacons multidoses d’OXERVATE, qui devront être conservés au réfrigérateur jusqu’au jour de leur utilisation.

Le patient recevra aussi, séparément, des adaptateurs pour flacon, des pipettes et des lingettes désinfectantes.

Un flacon multidose individuel d’OXERVATE devra être retiré du réfrigérateur chaque matin à la même heure, en gardant à l’esprit le schéma de traitement de 12 heures. La préparation du flacon multidose contenant le produit doit se faire conformément aux instructions suivantes :

1. 1) Avec des mains propres venant d’être lavées, poser le flacon sur une surface plane et stable et retirer l’opercule amovible en plastique.
2. 2) Décoller le film protecteur de l’emballage thermoformé de l’adaptateur pour flacon.
3. 3) Sans retirer l’adaptateur pour flacon de son emballage thermoformé, le fixer au flacon en le poussant fermement jusqu’à ce qu’il s’enclenche sur le col du flacon et que le perforateur de l’adaptateur de flacon perce le bouchon en caoutchouc. Lorsque l’adaptateur de flacon a été correctement fixé, il ne doit pas être retiré du flacon.
4. 4) Retirer et jeter l’emballage thermoformé contenant l’adaptateur de flacon. Éviter de toucher la surface de l’adaptateur.

3-4

Pour prélever et administrer chaque dose de solution d’OXERVATE, les étapes suivantes doivent être suivies :

1. 5) Prendre une lingette désinfectante à usage unique et nettoyer délicatement la surface de la valve du connecteur Luer-lock de l’adaptateur de flacon. Après nettoyage, laisser sécher la valve pendant environ une minute.
2. 6) Prendre une pipette et la retirer de son emballage protecteur.
3. 7) Visser la pipette dans le sens des aiguilles d’une montre dans le connecteur Luer-lock de l’adaptateur de flacon.
4. 8) S’assurer que le piston de la pipette est entièrement poussé.
5. 9) Retourner le flacon tête en bas avec la pipette fixée et tirer délicatement sur le piston de la pipette, jusqu’à la butée, pour prélever la solution dans la pipette (s’assurer que le piston a atteint la butée).
6. 10) Vérifier la pipette afin de contrôler qu’elle contient du collyre. Des bulles d’air peuvent entraîner une obstruction et empêcher la pipette de se remplir correctement (en particulier lors du premier prélèvement). Si la pipette est vide, maintenir le flacon avec la pipette fixée en position renversée, pousser le piston à fond et le tirer à nouveau.
7. 11) Lorsque la pipette est correctement remplie, la dévisser du connecteur Luer-lock de l’adaptateur de flacon.

5

6-7-8

9-10-11

1. 12) Tenir la pipette en la pointant vers le bas entre le majeur et le pouce, incliner la tête vers l’arrière et placer la pipette au-dessus de l’œil affecté. Tirer la paupière inférieure vers le bas. Pousser doucement le piston de la pipette jusqu’à ce qu’une goutte unique soit instillée dans le cul-de-sac conjonctival.
2. 13) Jeter la pipette et la lingette usagées immédiatement après l’instillation.
3. 14) En cas d’erreur, si aucune goutte n’a été administrée dans l’œil, répéter les étapes décrites précédemment en utilisant une pipette et une lingette neuves.
4. 15) Au cours de la journée, le flacon peut être remis au réfrigérateur après chaque utilisation ou être conservé à une température ne dépassant pas 25°C (l’adaptateur de flacon étant toujours fixé).

Répéter les instructions d’administration ci-dessus (étapes 5 à 15) toutes les 2 heures (six fois par jour) en utilisant une nouvelle lingette désinfectante et une nouvelle pipette à chaque fois.

Le flacon et la solution restante doivent être jetés à la fin de la journée et au plus tard 12 heures après que l’adaptateur de flacon a été fixé (cela même s’il reste de la solution dans le flacon).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour garantir une administration précise toutes les 2 heures, il doit être conseillé au patient de régler une alarme afin de lui rappeler le moment de l’administration.

Pour contrôler que les six doses ont été administrées chaque jour, il est conseillé au patient d’utiliser la fiche hebdomadaire d’enregistrement fournie avec le système d’administration. Le patient devra indiquer sur cette fiche la date de première utilisation du stock hebdomadaire, l’heure d’ouverture du flacon (c.-à-d. le moment où l’adaptateur de flacon a été fixé au flacon) et les heures des administrations oculaires quotidiennes réalisées au cours de la semaine.

Un nouveau stock d’OXERVATE sera remis chaque semaine pendant toute la durée du traitement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Dompé farmaceutici S.p.A.

Via San Martino, 12

20122 Milano - Italie

Tél. +39 02 583831

Fax +39 02 58383215

E-mail : info@dompe.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1197/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 06 juillet 2017

12-13-14

Date du dernier renouvellement : 28 mars 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.