OXSYNIA LP 20 mg/10 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXSYNIA LP 20 mg/10 mg comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated’o­xycodone.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......20 mg

Equivalent à oxycodone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......18,0 mg

Chlorhydrate de naloxonedihydra­té...........­.............­.............­.............­.............­.............­..........10,9 mg

Equivalent à chlorhydrate denaloxone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.10,0 mg

Equivalent ànaloxone....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............9,0 mg

Pour un comprimé à libération prolongée

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongéecontient 54,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé en forme de gélule avec une longueur nominale de9,5 mm, rose, gravé «OXN» sur une face et «20» sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleur sévère qui ne peut être correctement traitée que par desanalgésiques opioïdes.

Traitement symptomatique de seconde intention des patients atteints dusyndrome idiopathique des jambes sans repos sévère à très sévère aprèséchec d’un traitement dopaminergique.

La naloxone, antagoniste opioïde, est ajoutée afin de neutraliser laconstipation induite par l’opioïde en bloquant localement l’action del’oxycodone au niveau des récepteurs intestinaux.

OXSYNIA LP est indiqué chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Analgésie

L’efficacité antalgique de OXSYNIA LP est équivalente à celle des formesd’oxycodone à libération prolongée.

La posologie doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à lasensibilité individuelle de chaque patient.

Sauf mention contraire du médecin, ce médicament doit être administréselon les recommandations suivantes :

Adultes

La dose initiale habituelle chez un patient naïf d’opioïdes est de10 mg/5 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone, toutes les12 heures.

Des dosages plus faibles sont disponibles, pour faciliter la titration lorsde l’initiation d’un traitement par opioïde et de l’ajustement individueldes do­ses.

Les patients recevant déjà un traitement par opioïdes peuvent débuter letraitement par une dose plus élevée, en fonction de leurs réactions auxtraitements opioïdes précédents.

La dose journalière maximale de ce médicament est de 160 mg dechlorhydrate d’oxycodone et de 80 mg de chlorhydrate de naloxone. La dosejournalière maximale est réservée aux patients qui ont été précédemmenté­quilibrés avec une dose journalière et pour qui il est devenu nécessaired’au­gmenter la dose. Une attention particulière doit être portée auxpatients ayant une fonction rénale altérée et chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère lorsqu’une augmentation de dose estenvisagée.

Pour les patients nécessitant de plus fortes doses, il convientd’admi­nistrer un traitement complémentaire par oxycodone à libérationprolongée à la même fréquence d’administration, en ne dépassant pas unedose journalière maximale d’oxycodone à libération prolongée de 400 mg.En cas de traitement complémentaire par oxycodone, l’effet bénéfique de lanaloxone sur la fonction intestinale peut être diminué.

Lors de l’arrêt complet du traitement par ce médicament et en cas dechangement par un autre opioïde, une altération de la fonction digestive peutêtre attendue.

Certains patients prenant OXSYNIA LP doivent recourir à un antalgique àlibération immédiate (médicament de secours) pour le traitement des accèsdouloureux transitoires. OXSYNIA LP est une forme à libération prolongée etn’est donc pas indiqué pour le traitement de ces accès douloureuxtran­sitoires. Pour le traitement d’un accès douloureux transitoire, une doseunique du médicament de secours, correspondant approximativement au 1/6ème dela dose journalière de chlorhydrate d’oxycodone, doit être administrée. Lanécessité d’administrer plus de deux doses par jour d’un médicament desecours indique généralement que le dosage doit être augmenté. Cetteadaptation de posologie doit être effectuée toutes les 24–48 heures, parpaliers de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone 5 mg/2,5 mgdeux fois par jour ou si cela est nécessaire 2,5 mg/1,25 mg ou 10 mg/5 mg,jusqu’à atteindre une dose stable. L’objectif est de déterminer une dosespécifique au patient en 2 prises par jour qui permettra de maintenir unniveau d’analgésie adéquat et d’utiliser le moins possible le médicamentde secours aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire. Unelégère augmentation de la concentration plasmatique est à prendre en comptelorsque le comprimé 2,5 mg/1,25 mg est utilisé.

OXSYNIA LP doit être administré à la dose déterminée, deux fois parjour, à heures régulières. Bien qu’une administration symétrique (mêmedose administrée le matin et le soir) à heures régulières (toutes les12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, certains patientsdu fait de leur état douloureux, peuvent tirer un meilleur bénéficethéra­peutique d’une administration asymétrique adaptée au profil de leurdouleur. En général, la plus faible dose antalgique efficace doit êtrechoisie.

Pour le traitement de douleurs non cancéreuses, des doses journalières de40 mg/20 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone sonthabituellement suffisantes, mais des doses plus élevées peuvent êtrenécessaires.

Pour les doses non réalisables/pra­ticables avec ce dosage, d’autresdosages de ce médicament sont disponibles.

Syndrome des jambes sans repos (SJSR) :

OXSYNIA LP est indiqué chez les patients atteints de SJSR depuis au moins6 mois. Les symptômes du SJSR doivent être présents quotidiennement etpendant la journée (≥ 4 jours/semaine). OXSYNIA LP doit être utiliséaprès échec d’un précédent traitement dopaminergique. L’échec dutraitement dopaminergique est défini par une réponse initiale insuffisante,une réponse devenue insuffisante avec le temps, l’apparition d’unphénomène d’augmentation ou d’un profil de tolérance inacceptable malgrédes doses appropriées. Le traitement précédent comprenant au moins unmédicament dopaminergique doit avoir duré en général 4 semaines. Unepériode plus courte peut être envisagée en cas de tolérance inacceptableavec le traitement dopaminergique.

La posologie doit être ajustée individuellement selon la sensibilité dupatient.

Le traitement par OXSYNIA LP des patients atteints du syndrome des jambessans repos doit être surveillé par un médecin ayant une expérience dans laprise en charge de cette pathologie.

Sauf mention contraire du médecin, OXSYNIA LP doit être administré de lafaçon suivante :

Adultes

La dose initiale habituelle est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrated’o­xycodone / chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.

Un ajustement hebdomadaire de la dose est recommandé lorsque des dosessupérieures sont nécessaires. La dose quotidienne moyenne de l’étude pivotétait de 20 mg/10 mg de chlorhydrate d’oxycodone/chlor­hydrate de naloxone.Certains patients peuvent bénéficier de doses quotidiennes supérieurespouvant atteindre un maximum de 60 mg/30 mg de chlorhydrate d’oxycodone/chlor­hydrate de naloxone.

OXSYNIA LP doit être administré à la dose déterminée, deux fois parjour, à heures régulières. Bien qu’une administration symétrique (mêmedose administrée le matin et le soir) à heures régulières (toutes les12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, certains patients,en fonction de leur situation, peuvent tirer un meilleur bénéficethéra­peutique d’une administration asymétrique individualisée. De manièregénérale, la plus faible dose efficace doit être choisie.

D’autres dosages de ce médicament sont disponibles pour ajuster laposologie.

Analgésie/Syndrome des jambes sans repos

Personnes âgées

Comme chez les plus jeunes adultes, la posologie doit être adaptée enfonction de l’intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle dupatient.

Patients insuffisants hépatiques

Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiquesd’o­xycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentantune insuffisance hépatique. Cette élévation de concentration est plusmarquée avec la naloxone (voir rubrique 5.2). Chez le patient insuffisanthé­patique, l’incidence clinique d’une exposition à une dose relativementélevée de naloxone n’est pas encore connue. Des précautions doivent êtreprises lors de l’administration de ce médicament chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.4). Chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, OXSYNIALP est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Patients insuffisants rénaux

Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiquesd’o­xycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentantune insuffisance rénale. Cette élévation de concentration est plus marquéeavec la naloxone qu’avec l’oxycodone (voir rubrique 5.2). Chez le patientinsuffisant rénal, l’incidence clinique d’une exposition à une doserelativement élevée de naloxone n’est pas encore connue. Des précautionsdoivent être prises lors de l’administration de ce médicament chez lespatients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de OXSYNIA LP chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Voie orale.

Ces comprimés à libération prolongée doivent être administrés à ladose déterminée, deux fois par jour, à intervalles réguliers.

Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sansnourriture, avec un volume suffisant de liquide. Ces comprimés doivent êtreavalés entiers, sans être cassés, croqués ou écrasés (voirrubrique 4.4).

Ce médicament ne doit pas être administré plus longtemps que nécessaire.Si un traitement prolongé est nécessaire, en raison de la nature et de lasévérité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit êtremise en place pour déterminer si le traitement doit être poursuivi et selonquelles modalités.

Analgésie

Quand le recours aux opioïdes n’est plus nécessaire, il est conseillé dediminuer progressivement les doses (voir rubrique 4.4).

Syndrome des jambes sans repos

Au cours du traitement par OXSYNIA LP, une évaluation clinique du patientdoit être effectuée au moins tous les 3 mois. Le traitement doit êtrepoursuivi si OXSYNIA LP est considéré efficace et que le bénéficecontre­balance les effets indésirables et les inconvénients possibles selon lespatients individuels. Avant toute poursuite du traitement du SJSR au-delà de1 an, un schéma thérapeutique intégrant une diminution progressive des dosesde OXSYNIA LP sur une période d’environ une semaine doit être considérépour établir si la poursuite du traitement par OXSYNIA LP est indiquée.

Quand le recours aux opioïdes n’est plus nécessaire, il est recommandéd’arrêter le traitement en diminuant les doses sur une période d’environune semaine afin de réduire le risque de syndrome de sevrage (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,

· Bronchopneumopathie obstructive chronique sévère,

· Cœur pulmonaire,

· Asthme bronchique aigu sévère,

· Iléus paralytique non induit par les opioïdes,

· Insuffisance hépatique modérée à sévère.

En plus, pour le syndrome des jambes sans repos :

· Antécédents d’abus aux opiacés.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ces comprimés doivent être administrés avec précaution chez lespatients :

· présentant une insuffisance respiratoire sévère,

· présentant une apnée du sommeil,

· traités par des dépresseurs du système nerveux central (SNC) (voirci-dessous et rubrique 4.5),

· traités par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voirci-dessous et rubrique 4.5),

· présentant une tolérance, une dépendance physique ou un syndrome desevrage (voir ci-dessous),

· présentant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme en raisondu risque de dépendance psychique (addiction),

· âgées ou affaiblies,

· avec un traumatisme crânien, des lésions intracraniennes ou uneaugmentation de la pression intracrânienne, ou un niveau de conscience réduitdiminué d’origine inconnue

· avec de l’épilepsie ou chez les patients prédisposés auxconvulsions,

· présentant de l’hypotension,

· présentant de l’hypertension,

· présentant une pancréatite,

· présentant une insuffisance hépatique légère,

· présentant une insuffisance rénale,

· avec un iléus paralytique induit par les opioïdes,

· avec un myxœdème,

· avec une hypothyroïdie,

· avec une maladie d’Addison (insuffisance corticosurréna­lienne),

· avec une hypertrophie de la prostate,

· avec une psychose toxique,

· présentant un alcoolisme,

· présentant un delirium tremens,

· avec une lithiase biliaire,

· avec des maladies cardiovasculaires préexistantes.

Dépression respiratoire

Le principal risque encouru lors d’une prise excessive d’opioïdes est ladépression respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée ausommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente le risque d’ACS d'une manièredose-dépendante. Chez les patients qui présentent une ACS, une réduction dela dose totale d'opioïdes doit être envisagée.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante d’opioïdes, y compris de chlorhydrated’o­xycodone et des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou desmédicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépressionres­piratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescriptioncon­comitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patientspour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. S'il estdécidé de prescrire OXSYNIA LP en même temps que des médicaments sédatifs,la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitementdoit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

IMAOs

OXSYNIA LP doit être administré avec précaution chez les patients traitésavec des IMAOs ou qui ont reçu des IMAOs dans les deux semainesprécé­dentes.

Il est recommandé d’utiliser ce médicament avec prudence lors dutraitement du syndrome des jambes sans repos chez les patients présentant uneapnée du sommeil en raison du risque de dépression respiratoire additionnel.Les patients présentant le syndrome de l’apnée du sommeil ayant été exclusdes essais cliniques, il n’existe aucune donnée sur ce risque.

Ce médicament doit également être administré avec précaution chez lespatients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère. Unesurveillance médicale est particulièrement nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère.

La diarrhée peut être considérée comme un effet possible de lanaloxone.

Lors d’une administration prolongée, le patient peut développer uneaccoutumance au médicament se manifestant par la nécessité d’augmenter lesdoses pour maintenir l’effet souhaité. L’administration chronique de cemédicament peut conduire à une dépendance physique. Un syndrome de sevragepeut apparaître en cas d’arrêt brutal du traitement.

OXSYNIA LP n’est pas adapté au traitement du syndrome de sevrage.

Lorsque le traitement n’est plus nécessaire, il est conseillé de diminuerprogres­sivement les doses journalières afin d’éviter l’apparition d’unsyndrome de sevrage (voir rubrique 4.2).

Il n’existe aucune donnée clinique sur le traitement au long cours du SJSRpar OXSYNIA LP au-delà de 1 an (voir rubrique 4.2).

Dépendance psychique (addiction) chez les patients présentant desantécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme.

Il est possible qu’une dépendance psychique (addiction) puisse apparaîtreaprès l’administration d’analgésiques opioïdes dont OXSYNIA LP. Cemédicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentantdes antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme. L’oxycodone, seul,présente un risque d’abus équivalent aux autres opioïdes forts.

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongéedes comprimés à libération prolongée, ils doivent être avalés entiers etne doivent pas être cassés, croqués ou écrasés. Casser, croquer ou écraserles comprimés à libération prolongée, pour faciliter leur administration,con­duit à la libération plus rapide des substances actives et àl’absorption d’une dose potentiellement fatale d’oxycodone (voirrubrique 4.9).

Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisoded’endor­missement soudain doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser desmachines. De plus, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement peuventêtre envisagés. En raison des effets additifs potentiels, la prudence est doncconseillée chez les patients prenant d’autres médicaments sédatifs enassociation avec OXSYNIA LP (voir rubriques 4.5 et 4.7).

La prise concomitante d'alcool et de OXSYNIA LP doit être évitée car ellepeut entraîner une augmentation des effets indésirables de OXSYNIA LP.

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients présentant uncancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stadeavancé avec un syndrome sub-occlusif. Par conséquent, l’utilisation de cemédicament n’est pas recommandée chez ces patients.

L’administration de ce médicament n’est pas recommandée avant etpendant les 12–24 heures suivant une intervention chirurgicale. La premièreprise de ce médicament après l’intervention chirurgicale est déterminée àpartir d’une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pourchaque patient et dépend du type et de l’étendue de l’intervention­chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitantset de l’état général du patient.

Il faut dissuader les toxicomanes de toute utilisation abusive de cemédicament.

L’utilisation abusive de ce médicament, par voie parentérale, intranasaleou orale, chez les individus dépendants aux agonistes opioïdes tels quel’héroïne, la morphine ou la méthadone peut provoquer un syndrome desevrage prononcé – en raison de l’effet antagoniste de la naloxone sur lesrécepteurs aux opioïdes – ou intensifier le syndrome de sevrage déjàprésent (voir rubrique 4.9).

Les opioïdes peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axehypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications peuvent êtreobservées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminutiondu cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonalespeuvent se manifester par des symptômes cliniques.

Chez les patients sous traitement opioïde à long terme, le passage àOXSYNIA LP peut initialement provoquer des symptômes de sevrage ou ladiarrhée.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de ladose d’oxycodone peut exceptionnellement apparaitre, en particulier à hautesdoses. Il peut être nécessaire de réduire la dose d’oxycodone ou de changerd’opioïde.

Ces comprimés sont constitués d’une matrice comportant deux polymèresconçue uniquement pour une administration par voie orale. L’utilisationa­busive par voie parentérale des constituants du comprimé à libérationprolongée (en particulier du talc) peut entraîner la survenue d’une nécrosetissulaire locale et de granulomes pulmonaires, ou provoquer d’autres effetsindésirables graves et potentiellement fatals.

La matrice vide du comprimé peut être retrouvée dans les selles.

L’utilisation de OXSYNIA LP comme agent dopant peut être dangereuse pourla santé.

L’utilisation de OXSYNIA LP peut induire une réaction positive lors decontrôles antidopage.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

OXSYNIA LP doit également être administré avec précaution chez lespatients traités avec des IMAOs ou qui ont reçu des IMAOs dans les deuxsemaines précédentes.

Les substances ayant un effet dépresseur sur le Système Nerveux Central(SNC) incluent (mais ne se limitent pas) : les autres opioïdes, lesgabapentinoïdes tels que la prégabaline, les anxiolytiques, les hypnotiques etles sédatifs (incluant les benzodiazépines), les anti-dépresseurs, lesantipsycho­tiques, les antihistaminiques et les antiémétiques.

L’administration concomitante de l’oxycodone et d’agentsséroto­ninergiques, tels qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Lessymptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modificationsde l’état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilitédu système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile,hyperther­mie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manquede coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex.,nausées, vomissements, diarrhée). L’oxycodone doit être utilisée avecprudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patientsutilisant ces médicaments.

L'alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques de OXSYNIA LP, laprise concomitante d'alcool et de OXSYNIA LP doit être évitée.

Des modifications dans les deux sens de l’INR (Temps de Quick), avec unimpact cliniquement significatif, ont été observées chez des patientstraités de façon concomitante par de l’oxycodone et par des anticoagulantsdé­rivés de la coumarine.

L’oxycodone est métabolisé principalement par les voies du CYP3A4 et enpartie par celle du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Les activités de ces voiesmétaboliques peuvent être inhibées ou induites par la co-administration dedivers médicaments et aliments. Il peut être nécessaire d’ajuster les dosesde OXSYNIA LP en conséquence.

Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (par exemple laclarithromycine, l’érythromycine, la télithromycine), les agentsantifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, le voriconazole,l’i­traconazole, le posaconazole), les inhibiteurs de protéase (par exemple leritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir), la cimétidine et lepamplemousse (jus et fruit), peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone etconduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone.Il peut être nécessaire de réduire les doses de ce médicament et deprocéder à une nouvelle titration.

Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, laphénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme del’oxycodone et augmenter la clairance du médicament, entraînant unediminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. La prudence estconseillée et une titration supplémentaire peut être nécessaire pour obtenirun contrôle adéquat des symptômes.

Théoriquement, les médicaments qui inhibent l’activité du CYP2D6, commela paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, peuvent diminuer la clairance del’oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques del’oxycodone. L’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 aeu un effet non significatif sur l’élimination de l’oxycodone et n’a pasd’influence sur ses effets pharmacodynamiques.

Des études in vitro sur le métabolisme indiquent qu’il n’est attenduaucune conséquence clinique significative de l’interactiono­xycodone/nalo­xone. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, laprobabilité d’une interaction cliniquement significative avec leparacétamol, l’acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l’associationo­xycodone-naloxone est minime.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de OXSYNIA LP chez la femmeenceinte et pendant l’accouchement.

Les données limitées sur l’utilisation de l’oxycodone au cours de lagrossesse n’ont pas mis en évidence une augmentation du risque demalformation congénitale. Il n’existe pas de données suffisantes surl’utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. Cependant, aprèsl’utilisation de ce médicament, les concentrations systémiques de lanaloxone chez la femme sont très faibles (voir rubrique 5.2).

L’oxycodone et la naloxone traversent la barrière placentaire.

Aucune étude animale n’a été réalisée avec l’associationo­xycodone/nalo­xone (voir rubrique 5.3).

Les études animales réalisées soit avec l’oxycodone, soit avec lanaloxone, n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes ouembryotoxiques.

L’utilisation prolongée de l’oxycodone chez la femme enceinte peutprovoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Son administration pendantl’accou­chement peut entraîner une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

OXSYNIA LP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéficeest supérieur aux risques encourus pour l’enfant à naître ou pour lenouveau-né.

L’oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration­lait/plasma de 3,4:1 a été mesuré et les effets de l’oxycodone chezl’enfant allaité, sont donc prévisibles. Il n’y a pas de donnéesdisponibles sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Cependant, après la prise de ce médicament, les concentrations systémiquesde la naloxone sont très faibles (voir rubrique 5.2).

Le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, en particulier lorsde la prise de plusieurs doses de ce médicament par la mère qui allaite.

Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitementpar OXSYNIA LP.

Il n’existe aucune donnée concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

OXSYNIA LP a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines, en particulier en début du traitement,lors de l’augmentation des doses ou en cas de changement de traitement et sice médicament est associé à la prise d’autres substances dépresseursdu SNC.

L’interdiction de conduire et d’utiliser des machines n’est passystématique chez les patients stabilisés à une dose spécifique. De ce fait,les patients doivent demander l’avis de leur médecin avant de conduire oud’utiliser des machines.

Les patients traités par OXSYNIA LP et présentant une somnolence et/ou desépisodes d’endormissements soudains doivent être informés qu’ils devronts’abstenir de conduire ou d’exercer des activités pour lesquelles unealtération de la vigilance pourrait les exposer ou exposer d’autres personnesà des risques de blessures graves ou de décès (par exemple l’utilisation demachines) jusqu’à ce que ces épisodes récurrents d’endormissement et lasomnolence soient résolus (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.8. Effets indésirables

La fréquence de survenue d’un effet indésirable est évaluéeainsi :

Très fréquent (³ 1/10),

Fréquent (³ 1/100, < 1/10),

Peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100),

Rare (³ 1/10 000, < 1/1 000),

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être évaluée à partir desdonnées disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés parordre décroissant de sévérité.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l’appétit jusqu’à perte de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie.

Peu fréquent : pensée anormale, anxiété, état confusionnel, dépression,di­minution de la libido, nervosité, agitation.

Rare : pharmacodépendance (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : humeur euphorique, hallucinations, cauchemars,agres­sivité.

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, somnolence, syndromed’apnée du sommeil (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : convulsions (en particulier chez les patients épileptiquesou prédisposés aux convulsions), perturbation de l’attention, dysgueusie,troubles du langage, syncope, tremblement, léthargie.

Fréquence indéterminée : paresthésies, sédation.

Affections oculaires

Peu fréquent : défauts visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques

Peu fréquent : angine de poitrine (en particulier chez les patientsprésentant des antécédents de coronaropathie), palpitations.

Rare : tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur.

Peu fréquent : pression artérielle diminuée, pression artérielleaugmen­tée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée, rhinorrhée, toux.

Rare : bâillements.

Fréquence indéterminée : dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, constipation, diarrhée, bouche sèche,dyspepsie, vomissements, nausées, flatulences.

Peu fréquent : distension abdominale.

Rare : troubles dentaires.

Fréquence indéterminée : éructations.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques, colique biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit, réactions cutanées, hyperhidrose.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : contractures musculaires, contractions fasciculaires,my­algie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : impériosité mictionnelle.

Fréquence indéterminée : rétention urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie, fatigue.

Peu fréquent : douleurs thoraciques, frissons, syndrome de sevragemédica­menteux, malaise, douleurs, œdème périphérique, soif.

Investigations :

Peu fréquent : perte de poids.

Rare : prise de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Peu fréquent : lésions dues à des accidents.

En raison de ses propriétés pharmacologiques, le chlorhydrate d’oxycodonepeut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, un spasme bronchique oudes spasmes des muscles lisses ainsi qu’une abolition du réflexe dela toux.

Infections et infestations

Rare : herpès.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : déshydratation.

Rare : augmentation de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : altération de l’humeur et modification de la personnalité,di­minution de l’activité, hyperactivité psychomotrice.

Peu fréquent : agitation, troubles de la perception (par exemple : sensationde déréalisation).

Affections du système nerveux

Peu fréquent : troubles de la concentration, migraine, hypertonie,con­tractions musculaires involontaires, hypoesthésie, coordinationa­normale.

Fréquence indéterminée : hyperalgésie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : troubles auditifs.

Affections vasculaires

Peu fréquent : vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : hoquet.

Peu fréquent : dysphagie, iléus, ulcération buccale, stomatite.

Rare : mélaena, saignements gingivaux.

Fréquence indéterminée : caries dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : sécheresse cutanée.

Rare : urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : hypogonadisme.

Fréquence indéterminée : aménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : œdème, tolérance au médicament.

Fréquence indéterminée : syndrome de sevrage néonatal.

La liste ci-dessous reflète les effets indésirables observés avecchlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone dans un essai clinique sur12 semaines randomisé, contrôlé versus placebo, ayant inclus un total de150 patients sous chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone et de154 patients sous placebo, pour des doses comprises entre 10 mg/5 mg et80 mg/40 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone. Leseffets indésirables associés à ce médicament dans le traitement de ladouleur et non observés dans la population de l’étude du SJSR ont étéajoutés en fréquence indéterminée.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l’appétit jusqu’à perte de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie, dépression.

Peu fréquent : baisse de la libido, accès de sommeil.

Fréquence indéterminée : pensée anormale, anxiété, état confusionnel,ner­vosité, agitation, humeur euphorique, hallucinations, cauchemars,phar­macodépendance, agressivité.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées, somnolence.

Fréquent : sensations vertigineuses, perturbation de l’attention,trem­blements, paresthésies.

Peu fréquent : dysgeusie.

Fréquence indéterminée : convulsion (en particulier chez les patientsépilep­tiques ou prédisposés aux convulsions), sédation, troubles du langage,syncope, léthargie.

Affections oculaires

Fréquent : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : angine de poitrine (en particulier chez lespatients présentant des antécédents de coronaropathie), palpitations,tachy­cardies.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur, diminution de la pression artérielle,au­gmentation de la pression artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Fréquence indéterminée : toux, rhinorrhée, dépression respiratoire,bâi­llements.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Constipation, nausées.

Fréquent : douleurs abdominales, bouche sèche, vomissements.

Peu fréquent : flatulences.

Fréquence indéterminée : distension abdominale, diarrhée, dyspepsie,éruc­tations, troubles dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (alanine aminotransféra­se,gamma-glutamyltransférase augmentés).

Fréquence indéterminée : colique biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : hyperhidrose.

Fréquent : prurit, réactions cutanées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquence indéterminée : contractures musculaires, contractionsmus­culaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : impériosité mictionnelle, rétentionurinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : fatigue.

Fréquent : douleur thoracique, frissons, soif, douleurs.

Peu fréquent : syndrome de sevrage médicamenteux, œdèmepériphérique.

Fréquence indéterminée : malaise, asthénie.

Investigations

Fréquence indéterminée : perte de poids, prise de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Peu fréquent : lésions dues à des accidents.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

En fonction des antécédents médicaux du patient, un surdosage en OXSYNIALP peut se manifester par des symptômes induits par l’oxycodone (agoniste desrécepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs auxopioïdes).

Les symptômes d’un surdosage en oxycodone incluent : myosis, dépressionres­piratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur, hypotonie,bra­dycardie et hypotension. Un coma, un œdème pulmonaire non-cardiogéniqueet/ou une insuffisance circulatoire peuvent survenir dans les cas les plusgraves et être fatals.

La survenue des symptômes d’un surdosage dû à la naloxone est peuprobable.

Le syndrome de sevrage dû à un surdosage en naloxone nécessite untraitement symptomatique approprié sous surveillance médicale stricte.

Les symptômes suggérant un surdosage en oxycodone peuvent être traitéspar l’administration d’antagonistes des opioïdes (par exemple : naloxone0,4–2 mg par voie intraveineuse). L’administration doit être répétéetoutes les 2–3 minutes, en fonction de l’état clinique du patient. Il estégalement possible d’administrer par perfusion, 2 mg de naloxone dans500 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans unesolution de glucose à 5 % (50 mg/ml) (0,004 mg/mL de naloxone). Le débit dela perfusion doit être réglé en fonction des bolus précédemmentad­ministrés et adapté à la réponse du patient.

Un lavage gastrique peut être envisagé.

Un choc vasculaire observé lors d’un surdosage peut nécessiter la mise enœuvre d’un traitement symptomatique (ventilation artificielle, oxygène,vasopres­seurs et remplissage vasculaire). Un arrêt cardiaque ou une arythmiepeut nécessiter de pratiquer un massage cardiaque ou une défibrillation. Encas de nécessité, le patient devra être placé sous ventilation artificielle.La volémie et l’équilibre électrolytique doivent être contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, opioïdes, alcaloïdesnaturels de l’opium, code ATC : N02AA55

(N : système nerveux central)

L’oxycodone et la naloxone se lient aux récepteurs aux opioïdes de typeskappa, mu et delta localisés dans le cerveau, la moelle épinière et lesorganes périphériques (ex : système digestif). L’oxycodone est un agonistedes récepteurs aux opioïdes et soulage la douleur en se liant aux récepteursendogènes localisés dans le Système Nerveux Central (SNC). A l’inverse, lanaloxone est un antagoniste pur qui agit sur tous les types de récepteurs auxopioïdes.

En raison d’un effet de premier passage hépatique important, labiodisponibilité de la naloxone après administration par voie orale estinférieure à 3 % ; par conséquent, un effet systémique cliniquementsig­nificatif est peu probable. Au niveau du tube digestif, la naloxoneantagonise de manière compétitive l’effet de l’oxycodone via lesrécepteurs aux opioïdes, elle réduit ainsi les troubles digestifscarac­téristiques du traitement par opioïdes.

Pour les effets des opioïdes sur le système endocrinien, voirrubrique 4.4

Les études précliniques montrent différents effets des opioïdes naturelssur les composants du système immunitaire. La conséquence clinique de cesobservations n’est pas connue. Il n’a pas été déterminé sil’oxycodone, opioïde semi-synthétique, présente des effets similaires auxopioïdes naturels sur le système immunitaire.

Au cours d’une étude réalisée en double aveugle, pendant 12 semaines,chez 322 patients atteints de constipation induite par les opioïdes, lespatients traités par du chlorhydrate d’oxycodone – chlorhydrate denaloxone ont eu en moyenne, pendant la dernière semaine de traitement, uneémission spontanée de selles supplémentaire (sans laxatif) par rapport auxpatients traités par le chlorhydrate d’oxycodone, comprimé à libérationprolongée à des doses similaires (p<0,0001). L’utilisation de laxatifsdurant les quatre premières semaines de traitement était significative­mentplus faible dans le groupe traité par oxycodone-naloxone que dans le groupetraité par oxycodone en monothérapie (31 % versus 55 % p<0,0001).

Des résultats similaires ont été montrés dans une étude portant sur265 patients non cancéreux, comparant les doses journalières de chlorhydrated’o­xycodone/chlor­hydrate de naloxone 60 mg/30 mg et jusqu’à 80 mg/40 mgavec les mêmes doses de chlorhydrate d’oxycodone en monothérapie.

Au cours d’une étude d’efficacité randomisée en double aveugle, sur12 semaines, 150 patients atteints d’un syndrome idiopathique des jambessans repos sévère à très sévère à la randomisation ont été traités parchlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone. Un syndrome sévère estdéfini par un score IRLS compris entre 21 et 30 et un syndrome très sévèrepar un score compris entre 31 et 40. Les patients ont montré uneamélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du scoremoyen IRLS comparé au placebo sur l’ensemble de la période de traitementavec une diminution du score moyen IRLS de 5,9 points comparé au placebo à la12ème semaine (on suppose un effet similaire au placebo pour les patients quin’ont pas terminé l’étude, selon une approche très conservatrice).

Les premiers signes d’efficacité ont été démontrés dès la 1èresemaine de traitement. Des résultats similaires ont été montrés surl’amélioration de la sévérité des symptômes du SJSR (mesurée parl’échelle SJSR-6), la qualité de vie mesurée par un questionnaire SJSR –qualité de vie, la qualité du sommeil (mesurée par l’échelle MOS sleep),et la proportion de patients en amélioration sur le score IRLS. Aucun patientn’a présenté un phénomène confirmé d’augmentation (des symptômes) aucours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’oxycodone atteint 87 % aprèsadministration par voie orale.

Distribution

Après absorption, l’oxycodone est distribué dans l’ensemble del’organisme. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l’oxycodoneest d’environ 45 %.

L’oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dansle lait maternel.

Biotransformation

L’oxycodone est métabolisé au niveau intestinal et hépatique ennoroxycodone, oxymorphone et en dérivés glucuroconjugués. La noroxycodone,l’o­xymorphone et la noroxymorphone sont produits via le métabolisme ducytochrome P450. Chez l’homme, la quinidine diminue la productiond’o­xymorphone sans altérer considérablement les propriétésphar­macodynamiques de l’oxycodone.

Les métabolites ne sont pas considérés comme contribuant à l’activitéphar­macologique globale.

Elimination

L’oxycodone et ses métabolites sont excrétés dans les urines et lesselles.

Absorption

Après administration par voie orale, la naloxone a une très faibledisponibilité systémique (< 3%).

Distribution

La naloxone passe à travers le placenta. Il n’y a pas de données sur lepassage de la naloxone dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination

Après administration parentérale, la demi-vie plasmatique de la naloxoneest d’environ une heure. Sa durée d’action dépend de la dose et de la voied’adminis­tration, l’injection intra-musculaire produisant un effet de pluslongue durée qu’une administration par voie intraveineuse.

La naloxone est métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines. Lesmétabolites principaux de la naloxone sont la naloxone glucuronide, 6β-naloxolet leurs dérivés glucuroconjugués.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’oxycodone contenu dansOXSYNIA LP sont équivalentes à celles du chlorhydrate d’oxycodone,com­primés à libération prolongée administrés de façon concomitante auchlorhydrate de naloxone, comprimés à libération prolongée.

Tous les dosages de OXSYNIA LP sont interchangeables.

Après l’administration par voie orale de OXSYNIA LP à la dose maximalechez le volontaire sain, les concentrations plasmatiques de naloxone sont tropfaibles pour permettre une analyse pharmacocinétique. Afin de conduire uneanalyse pharmacocinétique, la naloxone-3-glucuronide a été utilisée en tantque marqueur de substitution, du fait des concentrations plasmatiques de cemétabolite assez élevées pour être mesurées.

En général, lors de la prise d’un petit-déjeuner riche en graisses, lepic de la concentration plasmatique (Cmax) et la biodisponibilité del’oxycodone après administration de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydratede naloxone par voie orale sont augmentés en moyenne de 16% à 30% encomparaison à une administration à jeun. Cette augmentation n’étant pasconsidérée comme pouvant avoir un impact clinique, OXSYNIA LP peut êtreadministré au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).

Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ontmontré qu’avec OXSYNIA LP des interactions cliniquement significatives sontpeu probables.

Oxycodone :

Pour l’ASCt de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à118 % (90 % C.I. : 103, 135) pour les patients âgés comparée auxvolontaires plus jeunes. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a euune augmentation à 114 % (90 % C.I. :102,127). Pour la Cmin de l’oxycodone,en moyenne, il y a eu une augmentation à 128 % (90 % C.I. : 107, 152).

Naloxone :

Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 182 %(90 % C.I. : 123, 270) pour les patients âgés comparée aux volontaires plusjeunes. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à173 % (90 % C.I. :107, 280). Pour la Cmin de la naloxone, en moyenne, il y aeu une augmentation à 317 % (90 % C.I. : 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l’ASCt de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu uneaugmentation à 128 % (90 % C.I. : 113, 147) pour les patients âgéscomparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de lanaloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 127 % (90 %C.I. :112,144). Pour la Cmin de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a euune augmentation à 125 % (90 % C.I. : 105, 148).

Oxycodone :

Pour l’ASC∞ de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à143 % (90 % C.I. : 111, 184), à 319 % (90 % C.I. : 248, 411) et à 310 %(90 % C.I. : 241, 398) pour les patients présentant une insuffisancehé­patique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pourla Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 120 %(90 % C.I. : 99, 144), à 201 % (90 % C.I. : 166, 242) et à 191 % (90 %C.I. : 158, 231) pour les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t*1/2zde l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 108 % (90 % C.I. :70, 146), à 176 % (90 % C.I. : 138, 215) et à 183 % (90 % C.I. : 145, 221)pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée àsévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 411 %(90 % C.I. : 152, 1112), à 11518 % (90 % C.I. : 4259, 31149) et à 10666 %(90 % C.I. : 3944, 28847) pour les patients présentant une insuffisancehé­patique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pourla Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 193 % (90 %C.I. : 115, 324), à 5292 % (90 % C.I. : 3148, 8896) et à 5252 % (90 % C.I.: 3124, 8830) pour les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

En raison de l’insuffisance de données disponibles, la t1/2z, etl’ASC∞ correspondantes de la naloxone n’ont pas été calculées. Lescomparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur lesvaleurs de l’ASCt.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l’ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu uneaugmentation à 157 % (90 % C.I. : 89, 279), à 128 % (90 % C.I. : 72, 227)et à 125 % (90 % C.I. : 71, 222) pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée auxvolontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y aeu une augmentation à 141 % (90 % C.I. : 100, 197), 118 % (90 % C.I. : 84,166) et il y a eu une diminution à 98 % (90 % C.I. : 70, 137) pour lespatients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévèrecomparée aux volontaires sains.

Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu uneaugmentation à 117% (90 % C.I. : 72, 161) et il y a eu une diminution à 77 %(90 % C.I. : 32, 121) et à 94 % (90 % C.I. : 49, 139) pour les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévèrecomparée aux volontaires sains.

Oxycodone :

Pour l’ASC∞ de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à153% (90 % C.I. : 130, 182), à 166 % (90 % C.I. : 140, 196) et à 224 %(90 % C.I. : 190, 266) pour les patients présentant une insuffisance rénalelégère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax del’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 110 % (90 % C.I. :94, 129), à 135 % (90 % C.I. : 115, 159) et à 167 % (90 % C.I. : 142, 196)pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée àsévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de l’oxycodone, enmoyenne, il y a eu une augmentation à 149 %, à 123 % et à 142 % pour lespatients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévèrecomparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à2850 % (90 % C.I. : 369, 22042), à 3910 % (90 % C.I. : 506, 30243) et à7612 % (90 % C.I. : 984, 58871) pour les patients présentant une insuffisancerénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour laCmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 1076 % (90 %C.I. : 154, 7502), à 858 % (90 % C.I. : 123, 5981) et à 1675 % (90 % C.I.: 240, 11676) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère,modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison del’insuffisance de données disponibles, la t1/2z et l’ASC∞ correspondantes­n’ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de lanaloxone ont été basées sur les valeurs de l’ASCt. Les ratios peuvent êtreinfluencés par l’incapacité de caractériser entièrement le profil sanguinde la naloxone chez les volontaires sains.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l’ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu uneaugmentation à 220 % (90 % C.I. : 148, 327), à 370 % (90 % C.I. : 249,550) et à 525 % (90 % C.I. : 354, 781) pour les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontairessains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu uneaugmentation à 148 % (90 % C.I. :110, 197), à 202 % (90 % C.I. : 151, 271)et à 239 % (90 % C.I. : 179, 320) pour les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontairessains. Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il n’y a pas eude changement significatif pour les patients présentant une insuffisancerénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongéedes comprimés, OXSYNIA LP ne doit être ni cassé ni écrasé ni croqué, carcela pourrait conduire à une libération plus rapide des substances actives. Deplus, lors de son administration intranasale, la naloxone a une vitessed’élimi­nation plus lente. Pour ces raisons, l’utilisation abusive deOXSYNIA LP n’aura pas les effets voulus.

Chez des rats dépendants à l’oxycodone, l’administration intraveineusedu chlorhydrate d’oxycodone/chlor­hydrate de naloxone selon le rapport 2:1 aprovoqué un syndrome de sevrage.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été réalisée avecl’association oxycodone et naloxone.

L’oxycodone seul n’a pas montré d’effet sur la fertilité et sur ledéveloppement embryonnaire dans des études conduites chez le rat mâle etfemelle à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg de poids corporel (pc). Ellesn’ont pas entraîné de malformations chez le rat à des doses allantjusqu’à 8 mg/kg pc, ni chez le lapin à des doses allant jusqu’à125 mg/kg de pc.

Cependant, chez le lapin, au cours de l’évaluation statistique,l’a­nalyse individuelle des fœtus a montré une augmentation dose-dépendantede malformations lors du développement fœtal (augmentation de l’incidence dela 27ème vertèbre pré-sacrée et des paires de côtes supplémentaires). Lorsde l’analyse statistique de ces paramètres sur l’ensemble de la portée,seule l’incidence de la 27ème vertèbre pré-sacrée a été augmentée etuniquement dans le groupe traité à 125 mg/kg, dose maternotoxique.

Dans une étude de développement pré et post-natale chez le rat, lagénération F1 présentait un poids corporel inférieur à la dose de 6 mg/kgcompara­tivement au poids du groupe contrôle ayant reçu des doses induisant unediminution du poids maternel et la prise de nourriture (NOAEL 2 mg/kg pc). Iln’a été observé aucun effet toxique sur le développement physique, leréflexe, les paramètres de développement sensoriel, les index du comportementet de reproduction.

Les études de toxicité sur la reproduction conventionnelle par voie oraleavec la naloxone, montrent qu’à fortes doses, la naloxone n’est pastératogène ni embryofoetotoxique et n’affecte pas le développement péri-et post-natal.

La naloxone, à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné chez le ratune augmentation du nombre de la mortalité des petits à la naissance etpendant la période post-partum à des doses ayant entraîné une toxicitématernelle significative (par exemple perte de poids, convulsions).

Cependant, chez les petits survivants, aucun effet sur le développement oule comportement n’a été observé.

Aucune étude de cancérogenèse au long cours n’a été effectuée avecl’association oxycodone/naloxone ou l’oxycodone seul.

Une étude de cancérogenèse chez le rat sur 24 mois a été réaliséeavec la naloxone administrée par voie orale à la dose de 100 mg/kg/jour. Dansces conditions, la naloxone n’a eu aucun effet carcinogène.

L’oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentielclastogène in vitro. Cependant, dans les études de génotoxicité in vivo etmême à des doses toxiques, aucun effet n’a été observé. Les résultatsindiquent qu’à des doses thérapeutiques, le risque mutagène chez l’hommede OXSYNIA LP peut être exclu avec suffisamment de certitude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Povidone K30, éthylcellulose, alcool stéarylique, lactose monohydraté,talc, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171),macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes: 3 ans

Flacons: 2 ans.

Durée de conservation après ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC / aluminium avec système de sécurité enfant.

Boîtes de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ou 100 comprimés.

Présentation Hôpital : boîte de 100 (10 × 10) comprimés.

Flacon HDPE avec système de sécurité enfant en PP : 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MUNDIPHARMA

7–11 QUAI ANDRE CITROËN

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 320 3 6 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 10 comprimé(s).

· 34009 301 320 5 0 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 14 comprimé(s).

· 34009 301 320 6 7 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 20 comprimé(s).

· 34009 301 320 7 4 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 28 comprimé(s).

· 34009 301 320 8 1 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 30 comprimé(s).

· 34009 301 320 9 8 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 50 comprimé(s).

· 34009 301 321 1 1 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 56 comprimé(s).

· 34009 301 321 2 8 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 60 comprimé(s).

· 34009 301 321 3 5 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 98 comprimé(s).

· 34009 550 491 2 8 : plaquette(s) PVC aluminium avec fermeture desécurité enfant de 100 comprimé(s).

· 34009 550 491 3 5 : flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avecfermeture de sécurité enfant de 100 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.

Retour en haut de la page