OXYCODONE PANPHARMA 50 mg/mL, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

OXYCODONE PANPHARMA 50 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated'o­xycodone.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....50 mg

Quantité correspondant à oxycodonebase­.............­.............­.............­.............­.............­.............45 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Une ampoule de 1 ml contient 50 mg de chlorhydrate d'oxycodone, équivalentà 45 mg d'oxycodone base.

Une ampoule de 4 ml contient 200 mg de chlorhydrate d'oxycodone,é­quivalent à 180 mg d'oxycodone base.

Une ampoule de 10 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'oxycodone,é­quivalent à 450 mg d'oxycodone base.

Excipient à effet notoire : sodium : 0,044 mmol/mL

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Solution limpide et incolore.

pH= 4.6 – 6.0

Osmolalité : ≤ 350 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

OXYCODONE PANPHARMA est indiqué dans le traitement des douleurs sévèresqui ne peuvent être correctement traitées que par des analgésiques opioïdesforts ; en particulier dans les douleurs d'origine cancéreuse.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte.

La relation dose-efficacité-tolérance est très variable d'un patient àl'autre. Il est donc important d'évaluer fréquemment l'efficacité et latolérance, et d'adapter la posologie progressivement en fonction des besoins dupatient (cf. adaptation de posologie). Il n'y a pas de dose maximale tant queles effets secondaires peuvent être contrôlés.

Ordre d'équivalence des doses selon la voie d'administration, à titreindicatif :

L'administration simultanée d'oxycodone par deux voies d'administrati­ondifférentes est à éviter car elle expose à un risque de surdosage en raisondes différences de cinétiques entre les différentes voies d'administrati­onorale et injectable.

Injection intraveineuse ou perfusion intraveineuse

Injection sous-cutanée ou perfusion sous-cutanée

La posologie dépend de I'intensité de la douleur, de l'état général dupatient et des traitements antérieurs ou concomitants.

Voies IV et Sous-cutanée.

La dose initiale est de 0,125 mg/kg/jour (environ 7,5 mg/jour), depréférence en perfusion continue plutôt qu'en injections itératives toutesles quatre à six heures.

La dose initiale est calculée à partir du ratio suivant : 2 mg d'oxycodoneorale est équivalent à 1 mg d'oxycodone injectable. Ce ratio est donné àtitre indicatif, la variabilité inter-patient nécessite de titrer prudemmentjusqu'à obtention de la posologie appropriée.

Il est possible d'utiliser un système d'analgésie contrôlée par lepatient ; la perfusion continue à la posologie habituelle sera alors associéeà des bolus auto-administrables, dont la dose sera environ équivalente à uneheure de perfusion, suivi d'une période sans injection possible (périoderéfrac­taire) de 5 minutes minimum.

A titre indicatif, le rapport d'équianalgésie oxycodoneinjec­table/morphine injectable est en moyenne de 1 : 1.

Ce ratio est donné à titre indicatif, la variabilité interindividu­ellenécessitant de titrer prudemment jusqu'à obtention de la posologieappro­priée.

L'administration d'oxycodone doit être prudente. Débuter le traitement àla dose la plus faible afin de minimiser l’incidence des effets indésirables.La dose sera ensuite ajustée individuellement en fonction de l'état cliniquedu patient.

L’initiation du traitement doit suivre une approche conservatrice chez cespatients. La posologie initiale recommandée chez l'adulte doit être réduitede 50 %, et chaque patient doit faire l'objet d’une titration permettant uncontrôle analgésique adéquat conformément à sa situation clinique.

Elle se justifie lorsque les doses antérieurement prescrites se révèlentinsuf­fisantes.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· enfant de moins de 18 ans,

· hypersensibilité connue à l'oxycodone ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· bronchopneumopathie chronique obstructive sévère,

· asthme bronchique sévère,

· dépression respiratoire sévère avec hypoxie,

· taux élevé de dioxyde de carbone dans le sang,

· iléus paralytique,

· cœur pulmonaire chronique,

· allaitement,

· association à la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine, lanaltrexone et le nalméfène (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans le contexte du traitement de la douleur I'augmentation des doses, mêmesi celles-ci sont élevées, ne relève pas, le plus souvent, d'un processus dedépendance.

Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemmentl'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin enanalgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

En cas d'utilisation prolongée et répétée, le patient peut développerune tolérance au médicament et avoir besoin d'augmenter progressivement lesdoses pour maintenir l'analgésie.

L'oxycodone, comme les autres opioïdes, doit être utilisé avec précautionchez les patients présentant des antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme.Ce­pendant ces antécédents ne contre-indiquent pas la prescription d'oxycodonesi celle-ci apparaît indispensable au traitement de la douleur mais unesurveillance particulière du traitement est recommandée.

L'oxycodone est un stupéfiant qui présente un risque d'abus équivalent auxautres opioïdes forts. L'oxycodone peut donner lieu, à une utilisationdé­tournée (mésusage) et un usage abusif par des personnes présentant unrisque latent ou manifeste de troubles addictifs. Une accoutumance et unedépendance physique et psychique peuvent apparaître après l'administrati­ond'analgésiqu­es opioïdes dont l'oxycodone.

L'utilisation prolongée de ce médicament peut entraîner une dépendancephysique et un syndrome de sevrage peut apparaître lors d'un arrêt brutal dutraitement. Le syndrome de sevrage est caractérisé par les symptômes suivants: bâillements, anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées dechaleur, tremblements, sudation, larmoiement, rhinorrhée, agitation,con­vulsions, insomnie, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées,arthral­gies.

L'apparition de ce syndrome de sevrage sera évitée par une diminutionpro­gressive des doses.

L'usage détourné peut entraîner des effets indésirables graves pouvantêtre fatals.

L'oxycodone n'est pas adapté au traitement des pharmacodépendances majeuresaux opiacés.

Ce médicament contient 0,044 mmol/ml de sodium total. Ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml c.-à-d. qu’il estessentiellement « sans sodium ».

Ce médicament est GENERALEMENT DECONSEILLE pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

Le risque principal en cas de surdosage est une dépression respiratoire.

L'oxycodone doit être utilisé avec précaution dans les cas suivants :

En cas d'hypovolémie, l'oxycodone peut induire un collapsus. L'hypovolémiesera donc corrigée avant l'administration d'oxycodone.

L'élimination rénale de l'oxycodone, sous la forme d'un métabolite actif,impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par lasuite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration àl'état clinique. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévèreen initiation de traitement par l’oxycodone, il est recommandé de débuter letraitement par une posologie réduite de 50%.

Il convient alors d'adapter les doses d'oxycodone aux résultats dutraitement appliqué.

La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolenceconstitue un signe d'appel d'une décompensation.

Il importe de diminuer les doses d'oxycodone lorsque d'autres traitementsan­talgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorisel'appa­rition brutale d'une insuffisance respiratoire.

L'administration d'oxycodone doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère en initiation de traitement par l’oxycodone, il est recommandé dedébuter le traitement par une posologie réduite de 50%.

Leur sensibilité particulière aux effets antalgiques des opioïdes forts,mais aussi à leurs effets indésirables centraux (confusion) ou d'ordredigestif, associée à une baisse physiologique de la fonction rénale, doitinciter à la prudence, en instaurant notamment le traitement à la dose la plusfaible, et en augmentant très progressivement la posologie.

Les co-prescriptions, lorsqu'elles comportent des antidépresseur­stricycliques notamment, augmentent a fortiori la survenue d'effets indésirablescomme la confusion ou la constipation.

Une pathologie urétro-prostatique, fréquente dans cette population, exposeau risque de rétention urinaire.

L'usage de l'oxycodone ne doit pas pour autant être restreint chez lapersonne âgée dès lors qu'il s'accompagne de ces précautions.

Il est impératif de rechercher et de prendre en charge une constipation ouun syndrome occlusif avant et pendant le traitement.

En raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne,l'u­tilisation d'oxycodone au cours des douleurs chroniques devra êtreprudente.

Il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine, principalement encas d'adénome prostatique ou de sténose urétrale.

Chez les patients présentant une atteinte du tractus biliaire, unepancréatite, des troubles inflammatoires intestinaux, un myxœdème, unehypothyroïdie, une insuffisance adrénocorticale, une maladie d’Addison, unehypotension, une psychose toxique, un delirium tremens, un alcoolisme, unehypertrophie de la prostate.

L'administration d'oxycodone doit être prudente et accompagnée d'unesurveillance clinique.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de ladose d’oxycodone peut exceptionnellement apparaitre, en particulier à hautesdoses. Il peut être nécessaire de réduire la dose d’oxycodone ou de changerd’opioïde.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, des IMAO, du baclofène et du thalidomide.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine)

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (nalméfène, naltrexone)

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Consommation d'alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissonsalcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Oxybate de sodium

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que certains macrolides(cla­rithromycine, érythromycine, télithromycine), azolés antifongiques(ké­toconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole) et inhibiteurs deprotéases boostés par ritonavir ou cobicistat, bocéprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone pendant ladurée du traitement par l’inhibiteur enzymatique.

+ Le jus de pamplemousse, inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de200 mL trois fois par jour pendant cinq jours, a augmenté l’ASC del’oxycodone administré par voie orale. En moyenne, l’ASC était environ1,7 fois plus élevée (intervalle de 1,1 à 2,1).

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de l’oxycodone par diminution de sonmétabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Idélalisib

Augmentation des concentrations plasmatiques du substrat par diminution deson métabolisme hépatique par l’idélalisib.

+ Inducteurs enzymatiques (rifampicine, rifabutine, carbamazépine,en­zalutamide, dabrafénib, phénytoïne, primidone, phénobarbital, éfavirenz,esli­carbamazépine, oxcarbazépine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde sa clairance. Une adaptation de la posologie d’oxycodone peut êtreenvisagée.

La rifampicine, un inducteur du CYP3A4, administré à raison de 600 mg unefois par jour pendant sept jours, a réduit l’ASC de l’oxycodone administrépar voie orale. En moyenne, l’ASC était réduite d’environ 86%.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentationde sa clairance. Une adaptation de la posologie d’oxycodone peut êtreenvisagée.

Le millepertuis, un inducteur du CYP3A4, administré à raison de 300 mgtrois fois par jour pendant quinze jours, a réduit l’ASC de l’oxycodonead­ministré par voie orale. En moyenne, l’ASC était réduite d’environ50 % (intervalle de 37 à 57 %).

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine,dextro­moramide, dihydrocodéine, fentanyl, hydromorphone, morphine, péthidine,phé­nopéridine, rémifentanil, sufentanil, tramadol)

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine)

+ Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine)

+ Benzodiazépines et apparentés

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Autres médicaments sédatifs

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique duchlorhydrate d'oxycodone lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En fin de grossesse, des posologies élevées, même en traitement bref, sontsusceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique dechlorhydrate d'oxycodone par la mère, et cela quelle que soit la dose, peutêtre à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né avecirritabilité, vomissements, convulsions et létalité accrue.

En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate d'oxycodone est déconseilléeau cours de la grossesse.

En fin de grossesse, en cas de prises ponctuelles élevées, de traitementchro­nique, voire de toxicomanie, une surveillance néo-natale doit êtreenvisagée, afin de prévenir les risques de dépression respiratoire ou desyndrome de sevrage chez l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la baisse possible de vigilance induite par ce médicament,l'at­tention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule età l'utilisation d'une machine, principalement à l'instauration du traitementet en cas d'association avec d'autres dépresseurs du système nerveuxcentral.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents aux doses habituelles sont laconstipation, la somnolence, des sensations vertigineuses, des maux de tête, unprurit, des nausées et vomissements.

En cas d’administration chronique, la constipation ne régresse passpontanément et doit donc être prise en charge. En revanche, somnolence,nausées et vomissement sont en règle générale transitoires et leurpersistance doit faire rechercher une cause associée.

Tous ces effets, et notamment la constipation, sont prévisibles et doiventdonc être anticipés afin d’optimiser le traitement. Ils peuvent nécessiterune thérapeutique correctrice.

L’incidence des effets indésirables classés par classe de systèmesorganes est présentée ci-dessous. La définition des catégories defréquences de survenue est la suivante :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

4.9. Surdosage

Les signes d'un surdosage en oxycodone sont : une dépression respiratoire,un myosis, une hypotonie musculaire, une hypotension, un œdème pulmonaire, unebradycardie, une somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou decoma, pouvant être fatal dans les cas les plus graves.

La somnolence constitue un signe d'appel précoce de la décompensation­respiratoire.

Ventilation assistée, avant réanimation cardio-respiratoire en servicespécialisé. L’évacuation du contenu gastrique peut être utile pouréliminer le produit non absorbé.

En cas de surdosage massif, traitement par la naloxone par voieintraveineuse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALGESIQUE OPIOIDE, Code ATC :N02AA05.

(N : système nerveux central).

L'oxycodone est un agoniste opioïde pur.

Son action antalgique est similaire qualitativement à celle de lamorphine.

L'effet thérapeutique est principalement analgésique, anxiolytique,an­titussif et sédatif.

Système endocrinien :

Les opioïdes ont une action pharmacologique sur l'axehypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications ont étéobservées telles qu'une augmentation de la prolactinémie et une diminution ducortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonalespeuvent se manifester par des symptômes cliniques.

Les études animales et in vitro indiquent différents effets des opioïdesnaturels tels que la morphine, sur les composantes du système immunitaire. Laconséquence clinique de ces observations n'est pas connue.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue de l'oxycodone varie jusqu'à 87 %.

L'effet de premier passage hépatique est faible. La demi-vie d'éliminationest en moyenne de 4,5 heures, et l'état d'équilibre est atteint en environ24 heures.

L'oxycodone est métabolisé en noroxycodone et en oxymorphone ;l'oxymorphone possède une activité antalgique, mais les faibles concentration­splasmatiques retrouvées ne sont pas considérées comme contribuant àl'activité pharmacologique de l'oxycodone.

Le chlorhydrate d'oxycodone et son principal métabolite, la noroxycodone,sont éliminés par voie urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et degénotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'oxycodone n'a pas montré d'effet sur la fertilité, la reproduction et surle développement embryonnaire du rat.

Dans des études péri- et post-natales conduites chez le rat, il n'a pasété observé d'effet toxique de l'oxycodone sur la gestation, la parturitionet la lactation ou sur le développement de la descendance et leur survie àl'exception d'une diminution de poids à fortes doses. De même, les études detératogénicité chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effetfoetotoxique de l'oxycodone.

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été effectuée.

Les résultats négatifs des études de mutagénèse in vitro et in vivo àdes doses très élevées comparativement aux doses thérapeutiques indiquentque le risque mutagène de l'oxycodone est très peu probable dans lesconditions d'utilisations thérapeutiques. L'oxycodone s'est avéré mutagènelors d'un test in vitro (test du lymphome de souris avec activation métaboliqueà des doses supérieures à 50 μg/ml).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique monohydraté, citrate de sodium, chlorure de sodium, hydroxydede sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments àl'exception de ceux mentionnés en rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution injectable dilué à 1 mg/mLdans une solution de chlorure de sodium 0,9 %, de glucose 5 % ou de l'eau pourpréparations injectables a été démontrée pendant 7 jours à 25°C dans desdispositifs nécessaires à l’injection tels que seringues en polypropylène,poches en PVC et tubulure d’administration en PVC.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture et dedilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doitêtre utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de laresponsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament non dilué ou dilué, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule de 1 mL en verre incolore de type I. Boîte de 5 ampoules.

Ampoule de 5 mL remplie à 4 mL en verre incolore de type I. Boîte de5 ampoules.

Ampoule de 10 mL en verre incolore de type I. Boîte de 5 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ne pas utiliser le contenu d'une ampoule déjà entamée.

Ce médicament peut être dilué à la concentration de 1 mg/ml dans duchlorure de sodium 0,9 %, du glucose 5 % ou de l'eau pour préparationsin­jectables.

La solution injectable d’OXYCODONE PANPHARMA diluée à 1 mg/ml dans duchlorure de sodium à 0,9 %, du glucose à 5 % ou de l'eau pour préparationsin­jectables est compatible avec des dispositifs nécessaires à l'injection telsque seringues en polypropylène, poches PVC et tubulure PVC.

Prélever le contenu de l'ampoule dans des conditions d'asepsie rigoureuseavec du matériel à usage unique.

Comme tous les produits à usage parentéral, contrôler visuellement pourvérifier l'absence de particules ou de changement de couleur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES DELBERT

49 RUE ROUELLE

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 446 2 6 : 1 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 301 642 6 6 : 4 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

· 34009 301 642 7 3 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 02 Mai 2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

23 Janvier 2019

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 7 jours ou à 28 jours en cas d'administration àl'aide de systèmes actifs pour perfusion.

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