PALEXIA LP 200 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PALEXIA LP 200 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tapentadol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Sous forme de chlorhydrate de tapentadol

Pour un comprimé pelliculé à libération prolongée.

Excipients : chaque comprimé à libération prolongée contient 3,026 mg delactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé orange pâle, de forme oblongue (7 mm x 17 mm), avecle logo Grünenthal sur l’une des faces et « H4 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PALEXIA LP est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévèresde l’adulte, qui ne peuvent être correctement traitées que par desantalgiques opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, au traitementantal­gique pris antérieurement et à la possibilité d’assurer un suivi dupatient.

PALEXIA LP doit être pris 2 fois par jour, toutes les 12 heuresenviron.

Initiation du traitement chez les patients ne prenant pas d’antalgiqueso­pioïdes :

Les patients doivent débuter leur traitement avec une dose de 50 mg detapentadol en comprimé à libération prolongée administrée 2 foispar jour.

Initiation du traitement chez les patients déjà traités par antalgiquesopi­oïdes :

Lors du passage d’un traitement par antalgique opioïde à PALEXIA LP etlors du choix de la posologie initiale, il est nécessaire de prendre en comptela nature du traitement précédent, sa voie d’administration et la dosequotidienne moyenne. Il peut être nécessaire d’utiliser des doses initialesplus élevées de PALEXIA LP chez les patients traités par des opioïdes parrapport à ceux qui n’ont pas pris d’opioïdes avant la mise sous traitementpar PALEXIA LP.

Titration et traitement d’entretien

Après initiation du traitement, la dose peut être augmentéeindi­viduellement à un niveau permettant une antalgie adéquate tout enminimisant le risque d’effets indésirables, sous étroite surveillance dumédecin traitant.

Dans les essais cliniques, une titration en augmentant par palier de 50 mgde tapentadol en comprimé à libération prolongée 2 fois par jour, tous les3 jours a permis d’atteindre un contrôle adéquat de la douleur chez laplupart des patients.

Des doses quotidiennes totales de PALEXIA LP supérieures à 500 mg/jour detapentadol n’ont pas été étudiées et ne sont, par conséquent, pasrecommandées.

Des symptômes de sevrage peuvent apparaître après un arrêt brutal dutraitement par tapentadol (voir rubrique 4.8). Si un patient n’a plus besoind’être traité par du tapentadol, il est préférable de diminuerprogres­sivement la posologie afin de prévenir l’apparition de symptômes desevrage.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,un ajustement des doses n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

Dans les études contrôlées d’efficacité, PALEXIA LP n’a pas étéévalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère etn’est donc pas recommandé chez ces patients. (voir rubriques4.4 et 5­.2)

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, uneadaptation posologique n’est pas nécessaire (voir rubrique 5.2).

PALEXIA LP doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantune insuffisance hépatique modérée. Chez ces patients, le traitement doitêtre instauré à la dose disponible la plus faible, ex : 50 mg de tapentadolen comprimé à libération prolongée et la posologie doit être limitée àune prise par 24 heures. L’instauration du traitement à une dose supérieureà 50 mg de tapentadol n’est pas recommandée. La poursuite du traitementdoit se faire en prenant compte le maintien de l’effet antalgique associé àune tolérance acceptable (voir rubriques 4.4 et 5.2).

PALEXIA LP n’a pas été étudié chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère et, par conséquent, n’est pas recommandédans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2).

En général, une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez lespatients âgés. Cependant, les patients âgés étant susceptibles d’avoirune fonction rénale ou hépatique diminuée, une attention particulière doitêtre portée au choix de la posologie (voir rubriques 4.2 et 5.2)

La sécurité et l’efficacité de PALEXIA LP chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’a pas été établie. L’utilisation dePALEXIA LP n’est donc pas recommandée dans cette population.

PALEXIA LP doit être avalé entier, sans être cassé ou mâché afind’assurer que les propriétés de la formulation à libération prolongéesont maintenues. PALEXIA LP doit être administré avec une quantité suffisantede liquide. PALEXIA LP peut être pris avec ou sans nourriture.

Il est possible que l’enveloppe (matrice) du comprimé de tapentadol nesoit pas complètement digérée et qu’elle soit donc éliminée et visibledans les selles du patient. Cependant, ceci n’a aucune signification clinique,étant donné que la substance active du comprimé a déjà été absorbée.

4.3. Contre-indications

PALEXIA LP est contre-indiqué :

· chez les patients présentant une hypersensibilité au tapentadol ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· dans les situations cliniques dans lesquelles des principes actifsagonistes du récepteur μ sont contre-indiqués, telles que : les patientssouffrant de dépression respiratoire sévère (paramètres non contrôlés ouabsence de matériel de réanimation), et les patients atteints d’asthmebronchique aigu ou sévère ou d’une hypercapnie ;

· chez les patients qui ont ou sont suspectés d’avoir un iléusparalytique ;

· chez les patients présentant une intoxication aiguë à l’alcool, auxhypnotiques, aux antalgiques d’action centrale ou à des psychotropes (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PALEXIA LP présente un risque d’abus et de dépendance. Ceci est àprendre en compte lors de la prescription et/ou la délivrance de PALEXIA LP,dans les situations où il y a une augmentation du risque de mésusage,d’abus, de dépendance ou d’utilisation détournée.

Les signes de toxicomanie et d’abus doivent être attentivement surveilléschez tous les patients traités par des principes actifs agonistes desrécepteurs μ-opioïdes.

L’utilisation concomitante de PALEXIA LP et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Compte-tenu deces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doitêtre réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’alternativet­hérapeutique.

Si la décision est prise de prescrire PALEXIA LP de façon concomitante avecdes médicaments sédatifs, une diminution de la posologie de l’un ou des deuxproduit(s) doit être envisagée et la durée du traitement doit être aussicourte que possible.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter dessignes et symptômes éventuels de dépression respiratoire et de sédation.

A cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurssoignants de faire attention à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

A fortes doses ou chez les patients sensibles aux agonistes des récepteursμ-opioïdes, PALEXIA LP peut provoquer une dépression respiratoiredose-dépendante. PALEXIA LP doit donc être administré avec précaution chezles patients présentant une fonction respiratoire altérée. D’autresantalgiques non agonistes des récepteurs μ-opioïdes doivent être envisagéset PALEXIA LP doit être utilisé sous étroite surveillance à la dose efficacela plus faible possible chez ces patients. Si une dépression respiratoireap­paraît, elle doit être traitée comme toute autre dépression respiratoireinduite par un agoniste des récepteurs μ-opioïdes (voir rubrique 4.9).

PALEXIA LP ne doit pas être utilisé chez les patients particulièremen­tsensibles aux effets centraux de la rétention du dioxyde de carbone comme : uneaugmentation de la pression intracrânienne, une conscience altérée ou uncoma. Les antalgiques agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuvent masquerl’évolution clinique des patients ayant un traumatisme crânien. PALEXIA LPdoit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un traumatismecrânien ou une tumeur cérébrale.

PALEXIA LP n’a pas été étudié de façon systématique chez les patientsayant des troubles épileptiques et ces patients ont été exclus des essaiscliniques. Cependant, comme les autres antalgiques agonistes des récepteursμ-opioïdes, PALEXIA LP doit être administré avec prudence chez les patientsayant des antécédents de troubles épileptiques ou dans des situations àrisque de crise d’épilepsie.

PALEXIA LP peut en outre accroître le risque de convulsions chez lespatients prenant d’autres produits abaissant le seuil épileptogène (voirrubrique 4.5).

Dans les études d’efficacité, PALEXIA LP n’a pas été étudié chezles patients présentant une insuffisance rénale sévère. L’utilisation danscette population n’est donc pas recommandée (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modéréeont montré des augmentations respectives de 2 et 4,5 fois de l’expositionsys­témique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.PALEXIA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2), en particulierlors de l’initiation du traitement.

PALEXIA LP n’a pas été étudié chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique sévère. L’utilisation dans cette populationn’est par conséquent pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des substances actives agonistes des récepteurs μ-opioïdes peuventprovoquer un spasme du sphincter d’Oddi. PALEXIA LP doit être utilisé avecprécaution chez les patients ayant une maladie des voies biliaires, y comprisen cas de pancréatite aiguë.

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Une attention particulière doit être portée lors de l’administration dePALEXIA LP avec des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs µ-opioïdes(tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistes partiels µ-opioïdes(tels que la buprenorphine). Chez les patients recevant de la buprenorphine pourle traitement de la dépendance aux opioïdes, des alternatives thérapeutiques­doivent être envisagées (telles que, par exemple, l’arrêt temporaire de labuprénorphine) si l’administration d’un agoniste µ-opioïde complet (telque le tapentadol) devient nécessaire pour soulager des douleurs aiguës. Lorsde l’utilisation concomitante avec la buprenorphine, la nécessitéd’au­gmenter les doses des agonistes aux récepteurs µ-opioïdes a étérapportée, et une surveillance étroite des effets indésirables comme ladépression respiratoire est nécessaire dans certains cas.

PALEXIA LP, comprimé à libération prolongée contient du lactose. Sonutilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante de PALEXIA LP avec des médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou d’autres dépresseurs du systèmerespiratoire ou du système nerveux central (autres opioïdes, antitussifs outraitements de substitution, barbituriques, antipsychotiques, anti-histamine H1,alcool) augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma etde décès en raison de l’effet cumulatif de dépression du SNC. Parconséquent lorsqu’une association de PALEXIA LP avec un dépresseur dusystème respiratoire ou du système nerveux central est envisagée, unediminution de la posologie de l’un ou des deux produit(s) doit êtreenvisagée et la durée de l'utilisation concomitante doit être limitée (voirrubrique 4.4).

Agonistes / Antagonistes mixtes µ-opioïdes :

Une attention particulière doit être portée lors de l’utilisation­concomitante d PALEXIA LP avec des agonistes / antagonistes mixtes desrécepteurs µ-opioïdes (tels que la pentazocine, la nalbuphine) ou agonistespartiels µ-opioïdes (comme la buprenorphine). (voir égalementrubrique 4.4).

PALEXIA LP peut provoquer des convulsions et accroître le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiqueset d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors del'utilisation thérapeutique de tapentadol en association avec d'autresmédicaments sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine (IRSS), les inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques.La présence d’un syndrome sérotoninergique est probable si l’un dessymptômes suivants est observé :

• Clonus spontané,

• Clonus inductible ou oculaire accompagné d’agitation ou dediaphorèse,

• Tremblement et hyperréflexie,

• Hypertonie, température corporelle > 38°C et clonus inductible ouoculaire.

L’arrêt des substances sérotoninergiques permet habituellemen­td’obtenir une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de lasévérité des symptômes.

La voie principale d’élimination du tapentadol est la conjugaison àl’acide glucuronique via l’uridine diphosphate transférase (UGT) etprincipalement les isoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7. En conséquence, uneadministration concomitante avec des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes(tels que kétoconazole, fluconazole, acide meclofénamique) pourrait entrainerune augmentation de l’exposition systémique au tapentadol. (voirrubrique 5.2).

Chez les patients traités par tapentadol, une attention particulière doitêtre portée en cas d’instauration ou d’arrêt de traitement concomitantpar des médicaments inducteurs enzymatiques puissants (ex : rifampicine,phé­norbarbital, millepertuis (Hypericum perforatum)) car cela peutrespectivement entrainer une diminution de l’efficacité ou un risqued’effets indésirables.

Le traitement avec PALEXIA LP doit être évité chez les patients recevantdes inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou qui en ont pris au cours des14 derniers jours en raison des effets additifs potentiels sur lesconcentrations synaptiques de noradrénaline qui peuvent provoquer des effetsindésirables cardiovasculaires, comme des crises hypertensives (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe très peu de données sur l’utilisation chez la femme enceinte.Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet tératogène.Ce­pendant un retard du développement et une embryotoxicité ont été observésà des doses entraînant des effets pharmacologiques exagérés (effetsµ-opioïdes centraux liés à des doses supérieures à la margethérapeu­tique). Des effets sur le développement postnatal ont été observésau seuil maternel de la dose sans effet toxique (NOAEL) (voir rubrique 5.3)

PALEXIA LP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéficeclinique attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les effets du tapentadol sur le travail et l’accouchement chez l’humainne sont pas connus. L’utilisation de PALEXIA LP n’est pas recommandéependant le travail et l’accouchement. En raison de l’activité agoniste desrécepteurs µ-opioïdes du tapentadol, les nouveau-nés de mères qui ont ététraitées par tapentadol doivent être suivis compte tenu du risque dedépression respiratoire.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du tapentadol dans le laithumain. D’après une étude chez des ratons allaités par des mères traitéespar tapentadol, on peut conclure que le tapentadol est excrété dans le lait(voir rubrique 5.3). Par conséquent, on ne peut exclure un risque pourl’enfant allaité. PALEXIA LP ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PALEXIA LP 200 mg, comprimé à libération prolongée peut avoir un impactimportant sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines en raison de possibles effets indésirables sur les fonctions dusystème nerveux central (voir rubrique 4.8). Ceci est attendu surtout en débutde traitement, à chaque modification de posologie et lors d’associations avecla consommation d’alcool ou de tranquillisants (voir rubrique 4.4). Lespatients doivent être alertés des risques encourus lorsque la conduite oul’utilisation de machine est autorisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables du médicament rapportés chez les patients au coursdes études contrôlées versus placebo ont été principalement d’intensitélégère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquents affectaientle système gastro-intestinal (nausées, constipation) et le système nerveuxcentral (somnolence, vertiges et maux de tête).

Le tableau ci-dessous liste les effets indésirables identifiés durant lesétudes cliniques réalisées avec PALEXIA LP ou sont issus des donnéesrecueillies après commercialisation. Ils sont listés par classe etfréquence.

Les fréquences sont définies ainsi :

– très fréquent : (³1/10);

– fréquent (³1/100, <1/10);

– peu fréquent (³1/1000, <1/100);

– rare (³1/10 000, <1/1 000);

– très rare (<1/10 000),

– fréquence non connue (ne peut être estimée d’après les donnéesdisponi­bles).

Les essais cliniques réalisés avec PALEXIA LP chez les patients exposésplus de 1 an ont montré peu de symptômes de sevrage lors de l’arrêt brutaldu traitement, et ces symptômes ont été généralement jugés légerslorsqu’ils apparaissaient. Néanmoins, les médecins doivent être vigilantsen ce qui concerne ces symptômes de sevrage (voir rubrique 4.2) et traiter lespatients de façon appropriée lorsque ces symptômes apparaissent.

Le risque d’idées suicidaires et de tentatives de suicide est connu pourêtre plus élevé chez les patients souffrant de douleurs chroniques. De plus,les substances avec une forte influence sur le système monoaminergique ontété associées à une augmentation du risque de suicide chez les patientssouffrant de dépression, surtout en début de traitement. Les données issuesdes rapports d’études cliniques et post-commercialisation n’ont pasdémontré d’augmentation de ce risque avec le tapentadol.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas de surdosage chez l’homme avec le tapentadol sont très limités.Les données pré-cliniques suggèrent que des symptômes similaires à ceux desautres antalgiques d’action centrale agoniste des récepteurs µ-opioïdessont attendus en cas de surdosage avec tapentadol. En principe, ces symptômessont les suivants : myosis, vomissements, collapsus cardiovasculaire, troublesde la conscience pouvant aller jusqu’au coma, convulsions et dépressionres­piratoire pouvant aller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

La prise en charge du surdosage doit être axée sur le traitement dessymptômes induits par les agonistes µ-opioïdes. Une attention primordialedoit être accordée au rétablissement des voies respiratoires du patient et àl’instauration d’une ventilation assistée ou contrôlée lorsqu’unsurdosage en tapentadol est suspecté.

Les antagonistes purs des récepteurs opioïdes comme la naloxone sont desantidotes spécifiques de la dépression respiratoire due au surdosage enopioïdes. La dépression respiratoire provoquée par un surdosage, peutperdurer au-delà de l’action de l’antagoniste opioïde. L’administrati­ond’un antagoniste opioïde n’exonère pas de la surveillance continue desvoies respiratoires, de la respiration et de la non obstruction des voiesaériennes. Si la réponse à l’antagoniste opioïde est insuffisante ou decourte durée, une dose additionnelle d’antagoniste (exemple : naloxone) doitêtre administrée en respectant les indications fournies par le fabricant duproduit.

Une décontamination gastro-intestinale peut être envisagée pour éliminerle principe actif non absorbé.

Une décontamination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavagegastrique peut être envisagée au cours des 2 heures suivant la prise. Avantde tenter la décontamination gastro-intestinale, il faut prendre soin desécuriser les voies respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antalgiques opioïdes, code ATC :N02AX06

Le tapentadol est un opioïde fort avec une activité agoniste µ-opioïde etdes propriétés additionnelles d’inhibition de la recapture de lanoradrénaline. Le tapentadol exerce ses effets antalgiques directement, sansmétabolite pharmacologiqu­ement actif.

Le tapentadol a démontré son efficacité sur des modèles précliniques dedouleur nociceptive, neuropathique, viscérale et inflammatoire ;l’efficacité du tapentadol en comprimé à libération prolongée a étéconfirmée dans les essais cliniques dans les douleurs chroniques nociceptiveset neuropathiques non cancéreuses ainsi que dans les douleurs chroniques liéesau cancer. Dans les essais sur les douleurs de l’arthrose et de la lombalgie,le tapentadol a montré une efficacité comparable à celle de l’opioïde fortutilisé comme comparateur. Dans les essais sur la douleur de la neuropathiepé­riphérique diabétique, le tapentadol s’est distingué du placebo utilisécomme comparateur.

L’Agence Européenne du Médicament a accepté le report de la soumissiondes résultats des études réalisées avec le Tapentadol dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique souffrant de douleur chroniquesévère. (Voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation­pédiatrique).

Deux études post-marketing ont été conduites pour évaluer l’utilisationen vie réelle du tapentadol.

L’efficacité du tapentadol en comprimés à libération prolongée a étévérifiée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, engroupes parallèles chez des patients souffrant de lombalgie chronique avec unecomposante neuropathique (KF5503/58). Les réductions de l’intensité moyennede la douleur ont été similaires dans le groupe tapentadol et dans le groupecomparateur c’est-à-dire recevant une association de tapentadol en comprimésà libération prolongée et prégabaline en comprimé à libérationimmé­diate.

Dans une étude ouverte, multicentrique, randomisée chez des patientssouffrant de lombalgies sévères chroniques avec une composante neuropathique(KF5503/60), le tapentadol en comprimés à libération prolongée a étéassocié à des diminutions significatives de l’intensité moyenne de ladouleur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité moyenne après administration d’une dose unique (àjeun) de PALEXIA LP est d’environ 32% en raison de l’important effet depremier passage hépatique. Les concentrations sériques maximales de tapentadolsont obtenues entre 3 et 6 heures après administration des comprimés àlibération prolongée. Une augmentation dose-dépendante de l’ASC dutapentadol a été observée après administration de comprimés à libérationprolongée aux doses thérapeutiques. Un essai en prises multiples avec desdoses de 86 mg à 172 mg de tapentadol administrés sous forme de comprimé àlibération prolongée a montré des ratios d’accumulation d’environ1,5 pour le principe actif. Ces paramètres sont essentiellement déterminéspar l’intervalle de dose et la demi-vie apparente du tapentadol. L’étatd’équilibre des concentrations sériques de tapentadol est atteint le 2e jourde traitement.

L’ASC et la Cmax ont augmenté respectivement de 8% et 18%, lorsque lescomprimés à libération prolongée ont été administrés après un petitdéjeuner à teneur élevée en graisses et en calories. Ces résultats n’ontpas de pertinence clinique car ils se situent dans la zone de variabilitéinter-individuelle normale des paramètres pharmacocinétiques du tapentadol.PALEXIA LP peut être donné pendant ou en dehors des repas.

Le tapentadol est distribué largement dans tout l’organisme. Après uneadministration par voie intraveineuse, le volume de distribution (Vd) dutapentadol est de 540 +/- 98 l. La liaison aux protéines sériques est faibleet s’élève à environ 20%.

Biotransformation

Le métabolisme du tapentadol est important chez l’homme. Environ 97% dutapentadol est métabolisé. La voie principale du métabolisme du tapentadolest la conjugaison avec l’acide glucuronique qui produit des glucuronides.Après administration orale, environ 70% de la dose est excrétée dans lesurines sous formes conjuguée (55% de glucuronide et 15 % de sulfate detapentadol). L’uridine diphosphate glucuronyl transferase (UGT) est laprincipale enzyme impliquée dans la glucuronidation (principalement lesisoformes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Au total, 3% du tapentadol est excrétédans l’urine sous forme inchangée. Le tapentadol est, de plus métabolisé enN-desmethyl tapentadol (13%) par le CYP2C9 et CYP2C19 et en hydroxy-tapentadol(2%) par le CYP2D6, ensuite métabolisés par conjugaison. Par conséquent, lemétabolisme de la substance active par le complexe cytochrome P450 est moinsimportant que la glucuroconjugaison.

Aucun métabolite ne contribue à l’activité antalgique.

Le tapentadol et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement (99%)par les reins. La clairance totale après administration intra-veineuse est de1530 +/- 177 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de5–6 heures après l’administrati­on orale.

Patients âgés

Dans un essai clinique, l’exposition moyenne (ASC) au tapentadol étaitéquivalente entre une population âgée (65–78 ans) et une population dejeunes adultes (19–43 ans). Une diminution de 16% de la Cmax moyenne a étéobservée dans le groupe de sujets âgés par rapport aux jeunes adultes.

Insuffisance rénale

L’ASC et la Cmax du tapentadol ont été comparables chez des sujets avecdes degrés variés de fonction rénale (de normale à insuffisance rénalesévère). Cependant, on a observé une augmentation de l’exposition moyenne(ASC) au tapentadol-O-glucuronide proportionnelle au degré d’insuffisance­rénale. Chez les sujets avec une insuffisance rénale légère, modérée, etsévère, l’ASC du tapentadol-O-glucronide est respectivement 1,5, –2,5 et 5,5 fois plus élevée que chez des sujets ayant une fonction rénalenormale.

Insuffisance hépatique

L’administration de tapentadol a entraîné une exposition et des tauxsériques de tapentadol plus élevés chez les sujets ayant une insuffisancehé­patique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Lesparamètres pharmacocinétiques du tapentadol en cas d’insuffisanceshé­patiques légère et modérée ont été respectivement multipliés par1,7 et 4,2 pour l’ASC, par 1,4 et 2,5 pour la Cmax et par 1,2 et1,4 pour la demi-vie par rapport au groupe ayant une fonction hépatiquenormale. La formation du tapentadol-O-glucuronide diminue avec l’augmentationde la sévérité de l’insuffisance hépatique.

Interactions pharmacocinétiques

Le tapentadol est principalement métabolisé par la glucuroconjugaison etseule une petite quantité est métabolisée par les voies oxydatives.

La glucuroconjugaison est un système de forte activité/faible affinité,qui n’est pas facilement saturé même dans des conditions pathologiques. Lesconcentrations thérapeutiques des principes actifs sont généralement bienau-dessous des concentrations nécessaires pour une inhibition potentielle de laglucuroconju­gaison. Les interactions cliniquement significatives secondaires àla glucuroconjugaison sont donc peu probables.

Dans une série d’essais d’interactions médicamenteuses avec leparacétamol, le naproxène, l’acide acétylsalicylique et le probénécide,une possible influence de ces substances actives sur la glucuroconjugaison dutapentadol a été étudiée. Les essais avec naproxène (500 mg 2 fois parjour pendant 2 jours) et probénicide (500 mg 2 fois par jour pendant2 jours) ont montré des augmentations de l’ASC du tapentadol respectivementde 17% et 57%. Globalement, aucune modification cliniquement pertinente desconcentrations sériques de tapentadol n’a été observée dans cesessais.

Des études d’interaction avec le métoclopramide et l’oméprazole ontété conduites pour étudier une possible influence de ces substances activessur l’absorption du tapentadol. Ces essais ont également montré qu’iln’y a aucun effet cliniquement pertinent sur les concentrations sériques detapentadol.

Les études in vitro n’ont pas révélé de potentiel inhibiteur ouinducteur du tapentadol sur les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent desinteractions cliniquement significatives via le système cytochrome P450 sontpeu probables.

La liaison du tapentadol aux protéines plasmatiques est faible (environ20%). Par conséquent la probabilité d’interaction pharmacocinétique pardéplacement du site de liaison aux protéines est faible.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le Tapentadol n’est pas génotoxique sur les bactéries du test d’Ames.Des résultats équivoques ont été observés dans un test in vitrod’aberration chromosomique mais ils ont été clairement négatifs lors de larépétition du test. Lorsqu’il a été testé à la dose maximale tolérée,il n’a pas été retrouvé de génotoxicité avec le tapentadol in vivo, surla base des 2 critères d’évaluation de l’aberration chromosomique et lasynthèse non programmée d’ADN. Les études à long terme chez l’animaln’ont pas identifié de risque carcinogène potentiel pertinent chezl’homme. Le tapentadol n’a pas d’influence sur la fertilité masculine ouféminine du rat mais la survie in utero était diminuée à dose élevée, sansque l’on sache si cela est généré par le mâle ou la femelle. Le tapentadoln’a pas montré d’effet tératogène chez le rat ou le lapin aprèsexposition intraveineuse ou sous cutanée ; cependant après administration dedoses provoquant un effet pharmacologique exagéré (effets µ-opioïdescentraux liés à des doses supérieures à la marge thérapeutique), un retarddu développement et une embryotoxicité ont été observés. Aprèsadministration par voie intraveineuse chez le rat, une diminution de la surviein utero a été observée. Chez le rat, le tapentadol, à des doses qui n’ontpas provoqué de toxicité chez la mère, provoque une augmentation de lamortalité des ratons F1, qui ont été également exposés via le lait maternelentre les 1er et 4ème jours après l’accouchement. Il n’y a eu aucun effetsur les paramètres neurocomporte­mentaux.

L’excrétion dans le lait maternel a été étudiée chez le raton allaitépar des mères traitées par tapentadol. Les ratons ont été exposés de façondose dépendante au tapentadol et tapentadol-O-glucuronide. Il en a été concluque le tapentadol est excrété dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Hypromellose, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, lactose monohydraté, Talc, macrogol 6000, propylèneglycol,di­oxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en (PVC/PVDC – Aluminium).

Boites de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100 comprimés­pelliculés.

Plaquette thermoformées pour délivrance à l’unité (PVC/PVDC –Aluminium).

Boites de 10×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 50×1, 56×1, 60×1, 90×1,100×1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRUNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 419 281 2 3 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 282 9 1 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 283 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 284 1 3 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 285 8 1 : 10 comprimés sous plaquettes pour délivrance àl’unité PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 286 4 2 : 14 comprimés sous plaquettes pour délivrance àl’unité PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 287 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes pour délivrance àl’unité PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 419 288 7 1 : 56 comprimés sous plaquettes pour délivrance àl’unité PVC/PVDC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription limitée à 28 jours.

Prescription sur ordonnances répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

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