PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..500 mg

Phosphate de codéinehémihy­draté........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...30 mg

Pour un comprimé effervescent sécable.

Excipients à effet notoire : sodium et sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg, comprimé effervescent sécable estindiqué chez les patients âgés de plus de 12 ans pour le traitement desdouleurs aiguës d’intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagéespar d’autres antalgiques comme le paracétamol ou l’ibuprofène (seul).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’enfant à partirde 12 ans.

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plusfaible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la pluscourte possible. Cette dose peut être prise jusqu’à 4 fois par jour enrespectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise.

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et, si la douleurn'est pas soulagée, il est recommandé aux patients/soignants de prendre l'avisd'un médecin.

Adultes

1 comprimé effervescent, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures,ou éventuellement 2 comprimés effervescents en cas de douleur intense sansdépasser 6 comprimés effervescents par jour.

Il n'est généralement pas nécessaire de dépasser 6 comprimésef­fervescents par jour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, cetteposologie peut être augmentée jusqu'à 8 comprimés effervescents par jour(posologie maximale).

Toutefois, la dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pasdépasser 4 g par jour ; la dose totale quotidienne maximale de codéine nedoit pas dépasser 240 mg.

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ansà cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable etnon prédictive de la codéine en morphine. (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants âgés de 12 à 18 ans

La dose quotidienne recommandée est :

· d'environ 60 mg/kg/jour de paracétamol à répartir en 4 prises, soitenviron 15 mg/kg toutes les 6 heures,

· d’environ 3 mg/kg/jour de codéine à répartir en 4 prises, soitenviron 0,5 à 1 mg/kg toutes les 6 heures.

Il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poidsde l’enfant et donc de choisir une présentation adaptée. Les âgesapproximatifs en fonction du poids sont donnés à titre d'information :

· Entre 31 à 50 kg (de 12 à 15 ans environ) : 1 compriméeffer­vescent par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum,sans dépasser 4 comprimés effervescents par jour.

· Enfants de plus de 50 kg (à partir d’environ 15 ans) : 1 compriméeffer­vescent par prise, à renouveler si besoin au bout de 6 heures minimum, ouéventuellement 2 comprimés effervescents en cas de douleur sévère, sansdépasser 6 comprimés effervescents par jour.

Populations particulières

Sujet âgé

La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à laposologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentéeen fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation decodéine et de paracétamol. En conséquence :

· l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures,

· une réduction de la dose doit être envisagée,

· chez l’enfant, une surveillance rapprochée doit être miseen place.

Autres

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes :

· adultes de moins de 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· alcoolisme chronique,

· déshydratation,

· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutritionchro­nique, jeûne, amaigrissement récent.

Doses maximales recommandées

Attention : prendre en compte l’ensemble des médicaments pour éviter unsurdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voirrubrique 4.4).

La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder240 mg.

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder(voir rubrique 4.9) :

· 80 mg/kg/jour chez l’enfant de moins de 37 kg,

· 3 g par jour chez l’enfant de 38 kg à 50 kg,

· 4 g par jour chez l'adulte et l’enfant de plus de 50 kg.

Fréquence d'administration

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations dedouleur :

· chez l’enfant, elles doivent être régulièrement espacées d’aumoins 6 heures, y compris la nuit ;

· chez l’adulte, elles doivent être espacées d’au moins 6 heures.

Voie orale.

Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un peu de liquideavant d’être administrés.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 12 ans.

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Hypersensibilité au paracétamol.

· Insuffisance hépatocellulaire sévère.

· Hypersensibilité à la codéine.

· Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires, quel quesoit le degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseurde la codéine sur les centres respiratoires.

· Au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

· Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ouadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, en raison de l’augmentation du risque d’évènement indésirablegrave pouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6ultra-rapides (voir rubrique 4.4).

· En cas de prise concomitante d’oxybate de sodium (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Liées à l’association

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l’association codéine/paracé­tamol.

Liées au paracétamol

Ce médicament contient du paracétamol, pour éviter un risque desurdosage :

· vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autresmédica­ments,

· respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique 4.2).

Liées à la codéine

L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant,l'ad­ministration de codéine nécessite impérativement une prescriptionmé­dicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant laprise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendanceexcessive ou anormale à la somnolence.

Métabolisme CYP2D6

La codéine est métabolisée en morphine par l’enzyme hépatique CYP2D6,son métabolite actif. En cas de déficit ou d’absence de cette enzyme,l’effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu’à 7% de la population caucasienne peut présenterce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a unrisque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effetsindésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment lacodéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans lesérum est plus élevé qu’attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Risques concernant la prise concomitante d’alcool

La prise concomitante d’alcool est déconseillée car elle peut entraînerun risque accru de dépression du système nerveux central (voirrubrique 4.5).

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou d’autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg,comprimé effervescent sécable et de médicaments sédatifs tels que lesbenzodiazépines ou d’autres médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels aucune alternative thérapeutique n’estenvisageable.

S’il est décidé de prescrire PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg,comprimé effervescent sécable concomitamment avec des médicaments sédatifs,la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée de traitementdoit être aussi courte que possible.

Les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation doiventêtre étroitement surveillés chez ces patients.

A cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients etleurs soignants afin qu’ils soient avertis de ces symptômes (voirrubrique 4.5).

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu lepronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfantsavaient reçu de la codéine aux doses recommandées; cependant des élémentspermet­taient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseursra­pides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculai­res,d’affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues.

Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de lamorphine.

Liées à l’association

La consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement estdéconseillée.

Liées au paracétamol

Le paracétamol est à utiliser avec précaution sans dépasser 3 g/jour encas de (voir rubrique 4.2) :

· poids < 50 kg ;

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min(voir rubriques 4.2 et 5.2) ;

· alcoolisme chronique ;

· déshydratation (voir rubrique 4.2) ;

· réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutritionchro­nique, jeûne, amaigrissement récent.

En cas de découverte d’une hépatite virale aigüe, il convientd’arrêter le traitement.

Liées à la codéine

· En cas d’hypertension intracrânienne, la codéine risque d’augmenterl’im­portance de cette hypertension.

· Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer unsyndrome douloureux abdominal aigu type biliaire ou pancréatique, le plussouvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d’un spasme dusphincter d’Oddi.

· En cas de toux productive, la codéine peut entraverl’expec­toration.

Sujet âgé

Diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologierecom­mandée, et l’augmenter éventuellement secondairement en fonction de latolérance et des besoins (voir rubrique 4.2)

Liées aux excipients

Ce médicament contient 486,550 mg de sorbitol par comprimé effervescentsé­cable. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose(IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.

Ce médicament contient 410 mg de sodium par comprimé effervescentsé­cable, ce qui équivaut à 21% de l’apport alimentaire quotidien maximal desodium recommandé par l’OMS. La dose quotidienne maximale de ce produitéquivaut à 164 % de l’apport alimentaire quotidien maximal de sodiumrecommandé par l’OMS. PARACETAMOL CODEINE ARROW 500 mg/30 mg, compriméeffer­vescent sécable est considéré comme riche en sodium. Ceci devrait êtreparticulière­ment pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvreen sel.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Anticoagulants oraux : antivitamines K

Risque d’augmentation de l’effet de l’antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l’INR. Adaptation éventuelle de la posologiede l’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques,bar­bituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines(mé­probamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline,do­xépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de la codéine.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant del’alcool.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : buprénorphine, nalbuphine

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels (naltrexone, nalméfène)

Risque de diminution de l’effet antalgique.

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, dihydrocodéine,fen­tanyl, hydromorphone, morphine, oxycodone, péthidine, rémifentanil,su­fentanil, tapentadol, tramadol)

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Antitussifs morphine-like (dextrométhorphane, noscapine, pholcodine),an­titussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine).

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Méthadone

Risque majoré de dépression respiratoire pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Benzodiazépines ou substances apparentées

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraînercoma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autantque possible les doses et la durée de l’association.

+ Barbituriques

Risque majoré de sédation et de dépression respiratoire pouvant entraînercoma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autantque possible les doses et la durée de l’association.

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours dela grossesse, si besoin, quel que soit le terme, à la dose efficace la plusfaible, pendant la durée la plus courte et le moins fréquemment possible. Sonutilisation chronique doit être évitée.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmorphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin degrossesse).

Lié au paracétamol

En clinique les études épidémiologiques portant sur un nombre important degrossesses n’ont pas mis en évidence d’effet malformatif ou foetotoxiquelié à l’utilisation du paracétamol aux posologies usuelles. Les étudesépidémi­ologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés auparacétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Lié à la codéine

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voirrubrique 4.3).

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par laprésence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable qu'elle entraîne des effets indésirables chez l'enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présentedans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas,ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïde chezl'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressionsres­piratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Lié au paracétamol

En raison du mécanisme d’action potentiel sur les cyclo-oxygénase et lasynthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilitéchez la femme, par un effet sur l’ovulation réversible à l’arrêt dutraitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étudechez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine

Il n’y a pas de données chez l’animal concernant la fertilité mâle etfemelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables est basée sur les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

· Rare : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactiqu­e,oedème de Quincke. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicamentet des médicaments apparentés.

· Très rare : réactions cutanées graves ont été rapportées.

· Rare : érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportés. Leursurvenue impose l’arrêt définitif de ce médicament et des médicamentsap­parentés.

· Fréquence indéterminée : érythème pigmenté fixe.

· Très rare : thrombopénie, leucopénie et neutropénie.

Affections hépatobiliaires :

· Fréquence indéterminée : transaminases augmentées.

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sontcomparables à ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares etmodérés.

· Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements.

· Fréquence indéterminée : pancréatite, syndrome douloureux abdominalaigu de type biliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincterd'Oddi, survenant particulièrement chez les patients cholécystectomisés.

· Fréquence indéterminée : sédation, euphorie, dysphorie, somnolence,états vertigineux.

· Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité (prurit,urticaire et rash).

· Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire (voirrubrique 4.3).

· Fréquence indéterminée : myosis.

· Fréquence indéterminée : rétention urinaire.

Il existe un risque de dépendance et de syndrome de sevrage à l'arrêtbrutal, qui peut être observé chez l'utilisateur et chez le nouveau-né demère intoxiquée à la codéine (voir rubrique 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxicationac­cidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chezles jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en casd'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique.Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissentgé­néralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage de paracétamol peut provoquer une cytolyse hépatiquesuscep­tible d’entraîner une insuffisance hépatocellulaire, une acidosemétabolique, une encéphalopathie, un coma et le décès.

En cas de surdosage aigu, il peut être observé dans les 12 à 48 heuresune augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase,de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés dans un contextede surdosage au paracétamol.

Conduite d'urgence

· Arrêter le traitement.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol. Ce dosage sera à interpréter en fonction du délai entrel’heure supposée de la prise et l’heure de prélèvement.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

Signes chez l'adulte

· Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissemen­trespiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, oedèmepulmonaire (plus rare).

Signes chez l'enfant (seuil toxique: 2 mg/kg en prise unique):

· Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires,my­osis, convulsions, signes d'histaminoli­bération : „bouffissure duvisage“, éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

Conduite d'urgence

· Arrêter le traitement.

· Assistance respiratoire.

· Administration de naloxone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Opioïdes en association avec desanalgésiques non opioïdes-codéine et paracétamol, code ATC : N02AJ06.

· Paracétamol : antalgique, antipyrétique. Le paracétamol a un mécanismed’action central et périphérique.

· Phosphate de codéine: antalgique central.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes μ bien que sonaffinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à saconversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu'elle est associée àd'autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dans letraitement des douleurs aigues nociceptives.

L’association de paracétamol et de phosphate de codéine possède uneactivité antalgique supérieure à celle de ses composants pris isolément,avec un effet plus prolongé dans le temps.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu’ils sont associés.

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90% de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale : en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance dela créatinine inférieure à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol et deses métabolites est retardée.

Sujet âgé : la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

Après ingestion orale, la codéine est bien absorbée et sabiodisponibilité relative par rapport à la voie intramusculaire est de 40 –70 %. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en 1 heure puisdiminuent avec une demi-vie de 2 à 4 heures.

La codéine est principalement métabolisée par glucuronidation encodéine-6-glucuronide. Les voies mineures de métabolisation incluent :

· l’O-déméthylation entrainant la formation de morphine

· la N-déméthylation entrainant la formation de norcodéine

Ces 2 voies aboutissant à la formation de normorphine.

· La morphine et la norcodéine sont ensuite transformées en dérivésglucuro­conjugués.

· La codéine non modifiée et ses métabolites sont principalemen­texcrétés par voie urinaire en 48 heures (84.4 +/-15.9%).

Les pourcentages de la dose administrée (produit libre + conjugué)retrouvée dans les urines sont les suivants : environ 10% de norcodéine,50–70% de codéine. Près de 25 à 30% de la codéine administrée se lie auxprotéines plasmatiques

· La O-déméthylation de la codéine en morphine est catalysée par lecytochrome P450 isozyme 2D6 (CYP2D6). Celui-ci montre un polymorphisme­génétique pouvant affecter l’efficacité et la toxicité de la codéine.

Ce polymorphisme aboutit à des phénotypes de métaboliseurs ultra-rapides,rapides ou lents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude animale n’est disponible concernant l’association deparacétamol et de codéine.

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée,de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulierpour l'homme aux doses thérapeutiques.

Aucune étude conventionnelle s’appuyant sur les normes actuellementadmises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développementn’est disponible.

A forte dose, des effets sur le rein, la fertilité et des malformations ontété observés chez l’animal ; à des doses hépatotoxiques, un potentielcancé­rogène a été mis en évidence.

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée,de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulierpour l'homme aux doses thérapeutiques.

A dose maternotoxique, une toxicité foetale a été observée chezl’animal.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, carbonate de sodium anhydre, acide citrique anhydre,docusate sodique, sorbitol, saccharine sodique, diméticone, benzoate de sodium(E211), macrogol 6000, arôme naturel pamplemousse atomisé 862404.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Conditionnement sous film thermosoudé : 1 an.

Conditionnement en pilulier : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

16 ou 100 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/Poly­éthylène).

16 ou 100 comprimés en pilulier (Polypropylène) avec bouchon(Polyét­hylène) muni d'une cartouche de déshydratant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 893 4 5 : 16 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/Poly­éthylène).

· 34009 565 069 4 1 : 100 comprimés sous films thermosoudés(A­luminium/Poly­éthylène).

· 34009 362 894 0 6 : 16 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 565 070 2 3 : 100 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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