PAROXETINE ALMUS 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PAROXETINE ALMUS 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paroxétinebase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20 mg

Sous forme de chlorhydrate de paroxétine anhydre

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : Lécithine de soja (0,24 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de:

· Episode dépressif majeur,

· Troubles Obsessionnels Compulsifs,

· Trouble Panique avec ou sans agoraphobie,

· Trouble Anxiété Sociale / Phobie sociale,

· Trouble Anxiété Généralisée,

· Etat de stress post-traumatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

EPISODE DEPRESSIF MAJEUR

La posologie recommandée est de 20 mg par jour.

En général, l'amélioration du patient débute après une semaine detraitement mais peut ne devenir manifeste qu'à partir de la deuxièmesemaine.

Comme avec tous les médicaments antidépresseurs, la posologie doit êtrerevue et ajustée si nécessaire au cours des 3 à 4 semaines suivant ledébut du traitement et par la suite si cela est cliniquement justifié.

Chez certains patients présentant une réponse insuffisante sous 20 mg, laposologie peut être augmentée graduellement par paliers de 10 mg en fonctionde la réponse thérapeutique, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour.

Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant unepériode suffisante d'au moins 6 mois afin d'assurer la disparition dessymptômes.

TROUBLES OBSESSIONNELS COMPULSIFS

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débutéà la dose de 20 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement parpaliers de 10 mg jusqu'à la dose recommandée.

En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines de traitement à ladose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentationpro­gressive de dose, jusqu'à un maximum de 60 mg par jour.

Les patients souffrant de troubles obsessionnels compulsifs doivent êtretraités pendant une période suffisante afin d'assurer la disparition dessymptômes. Cette période peut durer plusieurs mois voire même plus longtemps(voir rubrique 5.1).

TROUBLE PANIQUE

La posologie recommandée est de 40 mg par jour. Le traitement sera débutéà la dose de 10 mg par jour, qui pourra être augmentée progressivement parpaliers de 10 mg en fonction de la réponse thérapeutique jusqu'à la doserecommandée.

Une faible dose initiale est recommandée afin de minimiser l'aggravation­potentielle des symptômes du trouble panique, pouvant survenir en début detraitement. En cas de réponse insuffisante après plusieurs semaines detraitement à la dose recommandée, certains patients peuvent tirer bénéficed'une augmentation progressive de dose, jusqu'à un maximum de 60 mgpar jour.

Les patients atteints de trouble panique doivent être traités pendant unepériode suffisante afin d'assurer la disparition des symptômes. Cette périodepeut durer plusieurs mois voire même plus longtemps (voir rubrique 5.1).

TROUBLE ANXIETE SOCIALE/PHOBIE SOCIALE

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive dedose par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour.

L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

TROUBLE ANXIETE GENERALISEE

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive dedose par paliers de 10 mg, jusqu'à un maximum de 50 mg par jour.

L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).

ETAT DE STRESS POST-TRAUMATIQUE

La posologie recommandée est de 20 mg par jour. En cas de réponseinsuffisante après plusieurs semaines de traitement à la dose recommandée,cer­tains patients peuvent tirer bénéfice d'une augmentation progressive dedose par palier de 10 mg par semaine, jusqu'à un maximum de 50 mgpar jour.

L'utilisation à long terme doit être régulièrement évaluée (voirrubrique 5.1).INFORMATIONS GENERALES

SYMPTOMES DE SEVRAGE OBSERVES LORS DE L'ARRET DE LA PAROXETINE

Un arrêt brutal du traitement doit être évité (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Le schéma utilisé au cours des essais cliniques comportait une interruptionpro­gressive de traitement avec diminution de la dose journalière par palier de10 mg par semaine.

La survenue de symptômes gênants lors de la diminution de la dose ou àl'arrêt du traitement pourra nécessiter la reprise de la dose précédemmentpres­crite. Le médecin pourra ensuite poursuivre la diminution de la dose à unrythme plus progressif.

Populations particulières

Sujets âgés:

Une augmentation des concentrations plasmatiques de paroxétine est observéechez les sujets âgés mais elles demeurent cependant dans les limites de cellesobservées chez les patients plus jeunes. La posologie initiale est la même quechez l'adulte. Une augmentation de dose pourra être utile chez certainspatients, mais la dose maximale ne devra pas excéder 40 mg par jour.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (7–17 ans):

La paroxétine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent, des étudescliniques contrôlées ayant montré que la paroxétine était associée à unrisque accru de comportement suicidaire et d'hostilité. De plus, l'efficacitéde la paroxétine n'a pas été suffisamment démontrée dans ces essais (voirrubriques 4.4 et 4.8).

Enfants âgés de moins de 7 ans:

L'utilisation de la paroxétine n'a pas été étudiée chez l'enfant demoins de 7 ans. La paroxétine est déconseillée tant que son efficacité etsa sécurité d'emploi n'ont pas été démontrées dans cettetranche d'âge.

Insuffisance hépatique ou rénale:

Une augmentation des concentrations plasmatiques de la paroxétine estobservée chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.) ainsi que chez l'insuffisant hépatique. La posologie recommandéela plus faible ne devrait donc pas être dépassée chez ces patients.

Il est recommandé d'administrer la paroxétine en une prise journalière, lematin au cours du petit déjeuner.

Les comprimés doivent être avalés plutôt que croqués.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

La paroxétine est contre-indiquée en association aux Inhibiteurs de laMonoamine Oxydase (IMAO). Dans des circonstances exceptionnelles, le linézolide(un antibiotique IMAO non sélectif réversible) peut être utilisé enassociation avec la paroxétine à condition d’être en mesure d’assurer unesurveillance étroite permettant de détecter les symptômes évocateurs d’unsyndrome sérotoninergique et un suivi de la pression artérielle (voirrubrique 4.5)).

Le traitement avec la paroxétine pourra être instauré :

· 2 semaines après l’arrêt d’un traitement par un IMAOirréversi­ble, ou

· au moins 24 heures après l’arrêt d’un IMAO réversible (ex :moclobémide, linézolide, chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène ;agent de marquage préopératoire qui est un IMAO non sélectifréver­sible)).

Respecter un délai d’au moins une semaine entre l’arrêt de laparoxétine et le début du traitement par un IMAO.

La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec lathioridazine. En effet, comme les autres inhibiteurs du CYP450 2D6, elle estsusceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de thioridazine (voirrubrique 4.5). L’administration de thioridazine seule peut conduire à unallongement de l’intervalle QTc associé à des arythmies ventriculaires­graves telles que des torsades de pointe, et à une mort subite.

La paroxétine ne doit pas être associée au pimozide (voirrubrique 4.5).

En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament est contreindiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par la paroxétine doit être initié avec prudence 2 semainesaprès l’arrêt d’un traitement par IMAO irréversible ou 24 heures aprèsl’arrêt d’un IMAO réversible. La dose de paroxétine doit être augmentéeprogres­sivement jusqu’à obtention d’une réponse thérapeutique optimale(voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation de PAROXETINE ALMUS est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicides et idées suicidaires) et de type hostile(princi­palement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont étéplus fréquemment observés aux cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillanceat­tentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. De plus, onne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant etl’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développementcog­nitif et comportemental.

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.

L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semainesde traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la paroxétine est prescritepeuvent également être associés à un risque accru de comportementsu­icidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisodedépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles prises pour lespatients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs devront donc êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement.

Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo surl’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurspar rapport à ceux recevant un placebo (voir aussi rubrique 5.1).

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose.

Les patients (et leur entourage) doivent être avertis de la nécessité desurveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparitiond’i­dées/comporte­ments suicidaires et tout changement anormal ducomportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômessurve­naient.

Akathisie/agitation psychomotrice

L’utilisation de la paroxétine a été associée à l’apparitiond’a­kathisie, caractérisée par une sensation intérieure d’impatience etd’agitation psychomotrice, telle qu’une impossibilité de rester assis oudebout tranquillement, associée en général à un sentiment de désarroi. Cessymptômes surviennent plutôt dans les premières semaines de traitement. Chezles patients développant ces symptômes, une augmentation de posologie peutêtre préjudiciable.

Syndrome sérotoninergi­que/syndrome malin des neuroleptiques

Dans de rares cas, un syndrome sérotoninergique ou un tableau évocateur desyndrome malin des neuroleptiques peuvent survenir lors du traitement par laparoxétine, en particulier lorsque celle-ci est associée à des médicamentssé­rotoninergiqu­es et/ou des neuroleptiques. Ces syndromes pouvant menacer lepronostic vital, le traitement par la paroxétine devra être arrêté si detels effets surviennent (caractérisés par un ensemble de symptômes telsqu’hyperther­mie, rigidité, myoclonies, dysautonomie accompagnée de possiblesfluc­tuations rapides des constantes vitales, modification de l’état psychiqueincluant confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers un délireet un coma).

Un traitement symptomatique devra être instauré.

La paroxétine ne doit pas être utilisée en association avec lesprécurseurs de la sérotonine (comme le L-tryptophane, l’oxitriptan) enraison du risque de syndrome sérotoninergique (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Manie

Comme pour tous les antidépresseurs, la paroxétine doit être utiliséeavec précaution chez les patients ayant des antécédents d’épisodemaniaque. En cas de virage maniaque, le traitement par la paroxétine devraêtre arrêté.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Une attention particulière est recommandée chez les patients présentantune insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique (voirrubrique 4.2).

Diabète

Les traitements par Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine(ISRS) peuvent déséquilibrer le contrôle glycémique des patientsdiabé­tiques. L’adaptation des doses d’insuline et/ou de l’hypoglycémi­antoral peut s’avérer nécessaire. De plus, des études suggèrent qu’uneaugmentation de la glycémie peut survenir lors de l’administrati­onconcomitante de paroxétine et pravastine (voir rubrique 4.5).

Epilepsie

Comme d’autres antidépresseurs, la paroxétine doit être utilisée avecprécaution chez les patients épileptiques.

Convulsions

L’incidence globale des crises convulsives est inférieure à 0,1 % chezles patients traités par la paroxétine. La survenue de crises convulsivesimpose l’arrêt du traitement.

Electroconvul­sivothérapie (ECT)

Il existe peu de données cliniques sur l’administration concomitante deparoxétine et d’électroconvul­sivothérapie.

Glaucome

Comme d’autres ISRS, la paroxétine peut provoquer une mydriase et devraêtre utilisée avec prudence chez les patients ayant un glaucome à angleétroit ou un antécédent de glaucome.

Pathologies cardiaques

Les précautions d’usage doivent être observées chez les patientsprésentant des pathologies cardiaques.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rarement rapportée, principalement chez lesujet âgé.

Une attention particulière devra également être portée aux patientsprésentant un risque d’hyponatrémie lié à un traitement concomitant ou unecirrhose.

L’hyponatrémie est généralement réversible à l’arrêt de laparoxétine.

Hémorragies

Des saignements cutanés tels des ecchymoses et des purpuras ont étérapportés avec les ISRS. D’autres manifestations hémorragiques, telles deshémorragies gastrointestinales et gynécologiques, ont été rapportées.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6 et 4.8).

Le risque de saignement d’origine non menstruelle peut être accru chez lespatients âgés.

La prudence est conseillée chez les patients traités simultanément par desISRS et des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur la fonctionplaqu­ettaire ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque desaignement (ex : antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, lesphénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, lesAINS et les inhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant desantécédents d'anomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui lesprédisposent à des saignements (voir rubrique 4.8).

Interaction avec le tamoxifène

La paroxétine, puissant inhibiteur du CYP2D6, peut entrainer une diminutiondes concentrations d’endoxifène, l’un des plus importants métabolitesactifs du tamoxifène. De ce fait, la paroxétine doit être évitée autant quepossible pendant un traitement par tamoxifène (voir rubrique 4.5).

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par paroxétine

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents,par­ticulièrement si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8).

Dans les essais cliniques, des effets indésirables ont été observés lorsde l’arrêt du traitement chez 30 % des patients traités par la paroxétinecontre 20 % des patients recevant un placebo.

La survenue de symptômes de sevrage n’est pas synonyme d’addiction ou dedépendance.

Le risque de symptômes de sevrage peut être fonction de plusieurs facteursincluant la durée du traitement, la posologie et le taux de réduction dela dose.

Ont été rapportés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels(incluant paresthésies, et sensations à type de décharge électrique etacouphènes), troubles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées, tremblement, confusion, hypersudation, céphalées,diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troublesvisuels. Généralement, ces symptômes sont d’intensité légère àmodérée, mais ils peuvent être d’intensité plus sévère chez certainspatients.

Ils surviennent généralement dans les premiers jours suivant l’arrêt dutraitement, mais quelques très rares cas ont été rapportés chez des patientsayant accidentellement sauté une prise. Généralement, ces symptômes sontspontanément résolutifs en deux semaines même si, chez certaines personnes,ils peuvent se prolonger (deux-trois mois, voire plus). Il est donc conseilléde diminuer progressivement la dose de paroxétine sur une période de plusieurssemaines ou mois, selon les besoins des patients (voir « Symptômes de sevrageobservés lors de l’arrêt de la paroxétine », rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient de la lécithine de soja. Les patients allergiques àl’arachide ou au soja ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments sérotoninergiques

Comme avec les autres ISRS, l’association de la paroxétine à desmédicaments sérotoninergiques peut entraîner une majoration des effets de lasérotonine (syndrome sérotoninergique : voir rubrique 4.4).

Une attention particulière et une surveillance clinique étroite sontrecommandées lorsque ces médicaments sérotoninergiques (incluantL-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, chlorure de méthylthionini­um(bleu de méthylène), ISRS, lithium, péthidine et préparations à base demillepertuis – Hypericum perforatum) sont associés à la paroxétine. Laprudence est également de mise avec le fentanyl, utilisé en anesthésiegénérale ou comme traitement de la douleur chronique. L’utilisation enassociation de paroxétine et d’IMAOs est contre-indiquée en raison du risquede syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3).

Pimozide

Une augmentation des concentrations de pimozide d’environ 2,5 fois enmoyenne a été mise en évidence dans une étude d’interaction entre unefaible dose de pimozide (2 mg) et une dose de 60 mg de paroxétine. Cela peutêtre dû aux propriétés inhibitrices connues de la paroxétine sur le CYP2D6.Le pimozide ayant un index thérapeutique étroit et pouvant entraîner unallongement de l’intervalle QT, l’association de paroxétine et de pimozideest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Enzymes du métabolisme

Le métabolisme et la pharmacocinétique de la paroxétine peuvent êtremodifiés par l’inhibition ou l’induction des enzymes la métabolisant.

Lorsque la paroxétine doit être associée à un inhibiteur enzymatiqueconnu, les doses recommandées les plus faibles seront utilisées.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire lorsque la paroxétine estco-administrée avec des inducteurs enzymatiques (ex : carbamazépine,ri­fampicine, phénobarbital, phénytoïne) ou avec une associationfo­samprénavir/ri­tonavir. Tout ajustement de posologie de la paroxétine (soitaprès l’instauration du traitement, soit au décours de l’arrêt d’uninducteur enzymatique) sera basé sur l’effet clinique observé (tolérance etefficacité).

Curares

Les ISRS peuvent diminuer l’activité de la cholinestérase plasmatiquein­duisant une prolongation de l’inhibition neuromusculaire du mivacurium et dusuxamethonium.

Association fosamprénavir/ri­tonavir

La co-administration d’une association fosamprénavir/ri­tonavir à laposologie de 700/100 mg 2 fois par jour, avec 20 mg par jour de paroxétine,chez des volontaires sains pendant 10 jours, a entraîné une diminutionsig­nificative de la concentration plasmatique de paroxétine d’environ 55 %.Lors de cette co-administration avec la paroxétine, les concentration­splasmatiques de fosamprénavir/ri­tonavir étaient similaires aux valeurs deréférence issues d’autres études, indiquant que la paroxétine n’avaitpas d’effet significatif sur le métabolisme de l’association­fosamprénavir/ri­tonavir. Il n’y a pas de données disponibles sur leseffets à long terme de la co-administration de paroxétine et d’uneassociation fosamprénavir/ri­tonavir au-delà de 10 jours.

L’administration journalière de paroxétine accroît significativement lesconcentrations plasmatiques de procyclidine. Si des effets anti-cholinergiquessont observés, la dose de procyclidine devra être réduite.

Anti-convulsivants

Carbamazépine, phénytoïne, valproate de sodium. L’administrati­onconcomitante ne semble pas avoir d’influence sur le profilpharmaco­cinétique/dyna­mique chez les patients épileptiques.

Inhibition du CYP2D6 par la paroxétine

Comme d’autres antidépresseurs, parmi lesquels d’autres ISRS, laparoxétine inhibe l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 hépatique.L’in­hibition de cette isoenzyme peut entraîner l’augmentation desconcentrations plasmatiques des médicaments associés métaboliséspar e­lle.

Ces médicaments comprennent certains antidépresseurs tricycliques(clo­mipramine, nortriptyline et désipramine), les neuroleptiques de typephénothiazine (ex : perphénazine et thioridazine, voir rubrique 4.3), larispéridone, l’atomoxetine, certains antiarythmiques de type 1c (ex :propafénone et flécaïnide) et le métoprolol. Il n’est pas recommandéd’u­tiliser la paroxétine en association avec le métoprolol lorsqu’il estadministré dans l’insuffisance cardiaque, en raison d’un indexthérapeutique étroit du métoprolol dans cette indication.

L’interaction pharmacocinétique entre les inhibiteurs du CYP2D6 et letamoxifène, montrant une diminution de 65–75% des concentrations plasmatiquesd’en­doxifène, une des formes les plus actives du tamoxifène, a étérapportée dans la littérature. Une diminution de l’efficacité dutamoxifène a été rapportée dans quelques études en cas d’utilisation­concomitante de certains antidépresseurs ISRS. Une diminution de l’effet dutamoxifène ne pouvant être exclue, l’association d’un inhibiteur puissantdu CYP2D6 (incluant la paroxétine) au tamoxifène doit être, autant quepossible, évitée (voir rubrique 4.4).

Alcool

Comme avec les autres traitements psychotropes, les boissons alcooliséessont déconseillées pendant le traitement.

Anticoagulants oraux

Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine etles anticoagulants oraux. L’administration concomitante de paroxétine avecces médicaments peut entraîner une augmentation de l’activitéanti­coagulante et du risque hémorragique. La paroxétine doit donc êtreutilisée avec prudence chez les patients traités par anticoagulants oraux(voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique, autresagents antiplaquettaires

Une interaction pharmacodynamique peut se produire entre la paroxétine etles AINS/acide acétylsalicylique. L’administration concomitante de cesmédicaments peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

La prudence est conseillée chez les patients traités par des ISRS enassociation avec des anticoagulants oraux, des médicaments agissant sur lafonction plaquettaire ou susceptibles d'augmenter le risque de saignement (ex :antipsychotiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, laplupart des antidépresseurs tricycliques, l'aspirine, les AINS et lesinhibiteurs de la COX-2) ainsi que chez les patients ayant des antécédentsd'a­nomalies de l'hémostase ou souffrant de pathologies qui les prédisposentaux saignements.

Pravastatine

Une interaction entre la paroxétine et la pravastatine a été observéedans des études suggérant que l’administration concomitante de paroxétineet de pravastatine pouvait conduire à une augmentation de la glycémie. Unajustement de la posologie des hypoglycémiants oraux et/ou de l’insuline peuts’avérer nécessaire chez les patients diabétiques recevant de laparoxétine et de la pravastatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Quelques études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque demalformations congénitales, en particulier cardiovasculaires (communicatio­ninterventricu­laire et interauriculaire) chez les enfants de mère traitée parla paroxétine pendant le 1er trimestre de grossesse. Le mécanisme n’est pasconnu. Ces données suggèrent que le risque d’avoir un enfant avec unemalformation cardiovasculaire est inférieur à 2 % pour une mère exposée àla paroxétine, alors que le taux attendu de ce type d’anomalie estd’environ 1 % dans la population générale.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4 et 4.8).

La paroxétine ne sera utilisée pendant la grossesse que si elle eststrictement nécessaire. Le médecin devra évaluer l’intérêt d’untraitement alternatif chez une femme enceinte ou envisageant de l’être. Uneinterruption brutale du traitement doit être évitée au cours de la grossesse(voir rubrique 4.2 « Symptômes de sevrage observés lors de l’arrêt de laparoxétine »).

Une surveillance du nouveau-né devra être effectuée si l’utilisation dela paroxétine est poursuivie jusqu’en fin de grossesse, particulièrement autroisième trimestre.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né aprèsadministration de paroxétine chez la mère pendant le troisième trimestre dela grossesse : détresse respiratoire, cyanose, apnée, convulsions,in­stabilité de la température, difficulté d’alimentation, vomissements,hy­poglycémie, hypotonie, hypertonie, hyperréflexie, tremblements, nervosité,irri­tabilité, léthargie, pleurs permanents, somnolence et troubles du sommeil.Ces symptômes peuvent être dus soit à des effets sérotoninergiques soit àdes symptômes de sevrage. Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennentim­médiatement ou presque après l’accouchement (moins de 24 heures).

Des données épidémiologiques semblent indiquer que l’utilisationd’ISRS pendant la grossesse, particulièrement en fin de grossesse, pourraitaugmenter le risque d’hypertension artérielle pulmonaire persistante (HTAPP)chez le nouveau-né. Le risque observé était d’environ cinq cas pour1000 grossesses. Dans la population générale, le risque d’HTAPP chez lenouveau-né est de un à deux cas pour 1000 grossesses.

Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction,mais n’indiquent pas d’effets délétères directs sur la grossesse, ledéveloppement embryo/fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal(voir rubrique 5.3).

De faibles quantités de paroxétine sont excrétées dans le laitmaternel.

Dans les études publiées, les concentrations sériques des nourrissonsallaités étaient indétectables (< 2 ng/ml) ou très faibles (<4 ng/ml). Aucun signe d’un effet du médicament n’a été observé chez cesnourrissons.

Aucun effet n’étant attendu, l’allaitement est envisageable.

Des données chez l’animal ont montré que la paroxétine pourrait affecterla qualité du sperme (voir rubrique 5.3). Des données in vitro obtenues avecdu matériel humain laissent suggérer une modification de la qualité du sperme; cependant, des cas rapportés chez l’homme sous traitement par certainsISRSs (dont la paroxétine) ont montré que cet effet relatif à la qualité dusperme semble être réversible. L’impact sur la fertilité humaine n’a pasété observé jusqu’à présent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'expérience clinique a montré qu'un traitement par paroxétine n'entraînepas d'altération des fonctions cognitives ou psychomotrices. Néanmoins, commeavec tout médicament psychoactif, les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines doivent être mis en garde concernant leur aptitude àconduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Bien que la paroxétine n'augmente pas les atteintes mentales et motricescausées par l'alcool, l'utilisation concomitante de la paroxétine et del'alcool est déconseillée.

4.8. Effets indésirables

Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent diminuer enintensité et en fréquence en cas de poursuite du traitement et ne nécessitentpas, en général, l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par système organe etfréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100),rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rares (< 1/10 000), incluantdes observations isolées.

Peu fréquents : saignements anormaux, principalement cutanéo-muqueux(incluant des ecchymoses et des saignements d’origine gynécologique).

Très rare : thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Très rare : réactions allergiques sévères et potentiellement fatales(incluant réactions anaphylactoïdes et œdème de Quincke).

Troubles endocriniens

Très rare : syndrome de sécrétion inappropriée de l’hormoneanti-diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : augmentation de la cholestérolémie, diminution del’appétit.

Peu fréquents : une modification du contrôle glycémique a été rapportéechez les patients diabétiques (voir rubrique 4.4).

Rare : hyponatrémie. La plupart des cas ont été décrits chez des patientsâgés et sont parfois dus à un syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles psychiatriques

Fréquents : somnolence, insomnie, agitation, rêves anormaux (y compriscauchemars).

Peu fréquents : confusion, hallucinations.

Rares : réactions maniaques, anxiété, dépersonnalisation, attaques depanique, akathisie (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : idées et comportements suicidaires, agression*,bru­xisme.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par la paroxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

<em>Des cas d’agression ont été observés lors de l’expérienceaprès la mise sur le marché.</em>

Ces symptômes peuvent également être dus à la pathologiesous-jacente.

Troubles du système nerveux

Fréquents : sensations vertigineuses, tremblements, céphalées,dif­ficultés de concentration.

Peu fréquents : syndromes extrapyramidaux.

Rares : convulsions, syndrome des jambes sans repos.

Très rare : syndrome sérotoninergique (les symptômes peuvent inclureagitation, confusion, hypersudation, hallucinations, hyperréflexie, myoclonie,frissons, tachycardie et tremblements).

Des syndromes extra-pyramidaux incluant des dyskinésies bucco-faciales ontété rapportés chez des patients ayant parfois des mouvements anormauxsous-jacents ou chez des patients traités par des neuroleptiques.

Troubles oculaires

Fréquent : vision trouble.

Peu fréquent : mydriase (voir rubrique 4.4).

Très rare : glaucome aigu.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : acouphènes.

Troubles cardiaques

Peu fréquent : tachycardie sinusale.

Rare : bradycardie.

Peu fréquents : élévations ou diminutions transitoires de la pressionartérielle, hypotension orthostatique.

Des cas d’élévations ou de diminutions transitoires de la pressionartérielle ont été rapportés à la suite d’un traitement par laparoxétine, habituellement chez des patients ayant une hypertension artérielleou une anxiété pré-existantes.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : bâillements.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent : nausées.

Fréquents : constipation, diarrhée, vomissements, sécheresse buccale.

Très rares : saignements gastro-intestinaux.

Fréquence indéterminée : colite microscopique.

Troubles hépato-biliaires

Rare : élévation des enzymes hépatiques.

Très rare : atteintes hépatiques (telles que hépatites, parfois associéesà un ictère et/ou une insuffisance hépatocellulaire).

Des cas d’élévation d’enzymes hépatiques ont été rapportés. Trèsrarement, des cas d’hépatites, parfois associées à un ictère et/ou uneinsuffisance hépatocellulaire ont été rapportés après la commercialisationde la paroxétine. En cas d’élévation prolongée des résultats des tests dela fonction hépatique, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Troubles cutanés et du tissu sous-cutané

Fréquent : hypersudation.

Peu fréquents : éruption cutanée, prurit.

Très rares : réactions cutanées graves (y compris érythème polymorphe,syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique ou syndrome deLyell), réactions de photosensibili­sation.

Troubles du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Très fréquent : dysfonction sexuelle.

Rare : hyperprolacti­némie/galacto­rrhée, troubles menstruels (incluantméno­rragie, métrorragie, aménorrhée, retard de règles et règlesirrégulières).

Très rare : priapisme.

Fréquence indéterminée : hémorragie du post-partum.

* Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS etIRSNA (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Troubles musculo-squelettiques et systémiques

Rare : arthralgie, myalgie.

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, indiquent une augmentation du risque de fractureschez les patients qui prennent des ISRS et des antidépresseurs tricycliques. Lemécanisme entrainant ce risque n’est pas connu.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents : asthénie, prise de poids.

Très rares : œdèmes périphériques.

SYMPTOMES DE SEVRAGE A L’ARRET DU TRAITEMENT

Fréquents : sensations vertigineuses, troubles sensoriels, troubles dusommeil, anxiété, céphalées.

Peu fréquents : agitation, nausées, tremblements, confusion, hypersudation,in­stabilité émotionnelle, troubles visuels, palpitations, diarrhée,irri­tabilité.

L’arrêt du traitement par la paroxétine, particulièrement quand il estbrutal, entraîne fréquemment des symptômes de sevrage.

Ont été observés : sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluantpares­thésies et sensations à type de décharges électriques et acouphènes),trou­bles du sommeil (incluant rêves intenses), agitation ou anxiété,nausées, tremblements, confusion, hypersudation, céphalées, diarrhée,palpi­tations, instabilité émotionnelle, irritabilité et troubles visuels.

Généralement ces effets sont d’intensité légère à modérée etspontanément résolutifs ; cependant, chez certains patients, ils peuvent êtresévères et/ou prolongés.

Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses de paroxétinelorsque le traitement n’est plus nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

EFFETS INDESIRABLES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES PEDIATRIQUES

Les évènements indésirables suivants ont été observés : uneaugmentation des comportements suicidaires (y compris des tentatives de suicideset des pensées suicidaires), des comportements auto-agressifs et une hostilitéplus importante. Des pensées suicidaires et des tentatives de suicide ont étéprincipalement observées dans le cadre d’études cliniques portant sur desadolescents présentant un trouble dépressif majeur. Une hostilité accruesurvenait en particulier chez des enfants présentant des troubles obsessionnelscom­pulsifs et principalement chez des enfants de moins de 12 ans.

Autres évènements observés : diminution de l’appétit, tremblements,tran­spiration excessive, hyperkinésie, agitation, labilité émotionnelle (ycompris pleurs et humeur fluctuante), évènements indésirables en relationavec des saignements, principalement au niveau de la peau et des muqueuses.

Les évènements observés après l’arrêt / la diminution de laparoxétine sont les suivants : labilité émotionnelle (y compris pleurs,modifi­cations de l’humeur, auto-agressivité, pensées suicidaires ettentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses, nausées etdouleurs abdominales (voir la rubrique 4.4).

Voir la rubrique 5.1 pour de plus amples informations sur les étudescliniques pédiatriques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

Les informations disponibles sur les cas de surdosage à la paroxétinedémon­trent qu'il existe une marge de sécurité importante.

Lors de surdosages avec la paroxétine, à côté des symptômes mentionnésen rubrique 4.8, les symptômes suivants ont été observés: fièvre etcontractions musculaires involontaires. Les patients se sont généralementré­tablis sans séquelles sérieuses, même dans les cas où des doses allantjusqu'à 2000 mg avaient été prises, seules. Des effets tels que coma oumodifications de l'ECG, d'évolution très rarement fatale, ont été rapportésocca­sionnellement, généralement en cas de polyintoxications avec d'autresmédicaments psychotropes, voire de l'alcool.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la paroxétine.

Le traitement comporte les mêmes mesures générales que pour tout surdosageavec des antidépresseurs. L’administration de 20 à 30 g de charbon activépeut être envisagé, si possible dans les heures qui suivent le surdosage, pourdiminuer l’absorption de paroxétine.

Une surveillance régulière des constantes vitales et une observationétroite des patients sont indiquées. La prise en charge sera fonction del’état clinique du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur – Inhibiteur sélectifde la recapture de la sérotonine, code ATC : N06AB05.

La paroxétine est un inhibiteur puissant et sélectif de la recapture de la5-hydroxytryptamine (5HT, sérotonine). Son action antidépressive et sonefficacité dans le traitement des Troubles Obsessionnels Compulsifs, du troubleAnxiété Sociale/Phobie Sociale, du trouble Anxiété Généralisée, del’Etat de stress Post-Traumatique et du trouble Panique semblent être dues àson inhibition spécifique de la recapture de la sérotonine dans les neuronescérébraux.

La paroxétine n’est pas chimiquement apparentée aux antidépresseur­stricycliques, tétracycliques et autres antidépresseurs disponibles.

La paroxétine a une faible affinité pour les récepteurs muscariniques­cholinergiques et les études effectuées sur l’animal n’ont montréqu’une faible activité anticholinergique.

En relation avec cette action sélective, des études in vitro ont montréque, contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, laparoxétine a peu d’affinité pour les récepteurs alpha 1, alpha 2, et bêtaadrénergiques, dopaminergiques (D2), 5HT1 apparentés, 5-HT2 ethistaminergiques (H1). Cette absence d’interaction avec les récepteurspost-synaptiques in vitro est corroborée par des études in vivo quidémontrent l’absence d’effet dépresseur sur le système nerveux centralainsi que de propriétés hypotensives.

La paroxétine n’altère pas les fonctions psychomotrices et nepotentialise pas les effets dépresseurs de l’éthanol.

Comme avec les autres ISRS, la paroxétine entraîne des symptômes destimulation excessive des récepteurs à la sérotonine lorsqu’elle estadministrée chez l’animal ayant reçu au préalable des inhibiteurs de lamonoamine oxydase (IMAO) ou du tryptophane.

Les études comportementales et électroencépha­lographiques (EEG) montrentque la paroxétine est faiblement activatrice à des doses généralementsu­périeures à celles entraînant l’inhibition de la recapture de lasérotonine. Ces propriétés activatrices ne sont pas de natureamphéta­minique.

Les études chez l’animal indiquent que la paroxétine est bien toléréeau niveau cardiovasculaire. Chez le volontaire sain, la paroxétinen’en­traîne pas de modification cliniquement significative de la pressionartérielle, de la fréquence cardiaque et de l’électrocardi­ogramme.

Contrairement aux antidépresseurs qui inhibent la recapture de lanoradrénaline, les études indiquent que la paroxétine a une faible propensionà inhiber les effets anti-hypertenseurs de la guanéthidine.

Dans le traitement des troubles dépressifs, la paroxétine montre uneefficacité comparable aux antidépresseurs standards.

La paroxétine peut avoir un intérêt thérapeutique chez les patients nerépondant pas aux thérapeutiques standards.

La prise matinale de la paroxétine n’a pas d’effet préjudiciable sur laqualité ou la durée du sommeil.

De plus, les patients sont susceptibles d’améliorer leur sommeil quand ilsrépondent au traitement par la paroxétine.

Analyse de la suicidalité chez l’adulte

Une analyse spécifique des études comparant la paroxétine à un placebochez des adultes présentant des troubles psychiatriques a montré unefréquence de comportement suicidaire plus élevée chez les jeunes adultes(âgés de 18 à 24 ans) traités par paroxétine que chez ceux recevant unplacebo (2,19 % vs 0,92 %). Aucune différence de ce type n’a étéobservée dans les groupes de sujets plus âgés. Chez les adultes présentantun épisode dépressif majeur (tous âges confondus), une augmentation de lafréquence des comportements suicidaires a été observée chez les patientstraités par paroxétine, par rapport à ceux recevant un placebo (0,32 % vs0,05 %) ; tous les événements observés étaient des tentatives de suicide.Cependant, la majorité des tentatives observées sous paroxétine (8 sur 11)concernaient des adultes plus jeunes (voir aussi rubrique 4.4).

Dans les études à dose fixe, la courbe de dose-réponse est aplatie,suggérant l’absence de bénéfice à utiliser des doses supérieures auxdoses recommandées en terme d’efficacité. Cependant, quelques donnéescliniques suggèrent que l’augmentation des doses pourrait être bénéfiquechez certains patients.

Efficacité long terme

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans la dépression a étédémontrée dans une étude de maintien d’efficacité sur 52 semaines(suivant un schéma de type « prévention des rechutes ») : 12 % des patientsrecevant de la paroxétine (20–40 mg par jour) ont rechuté versus 28 % despatients dans le bras placebo.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans les troublesobses­sionnels compulsifs a été démontrée par 3 études de maintiend’effi­cacité sur 24 semaines, de type « prévention des rechutes ».L’une des 3 études a montré une différence significative entre laproportion des rechutes sous paroxétine (38 %) et celle sous placebo(59 %).

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du troublePanique a été démontrée par une étude de maintien d’efficacité sur24 semaines de type « prévention des rechutes » : 5 % des patients sousparoxétine (10–40 mg) ont rechuté versus 30 % des patients sous placebo.Cela a été confirmé dans une étude de maintien d’efficacité sur36 semaines.

L’efficacité à long terme de la paroxétine dans le traitement du troubleAnxiété Sociale, du trouble Anxiété Généralisée et de l’Etat de stressPost-Traumatique n’a pas été suffisamment démontrée.

Effets indésirables au cours des essais cliniques pédiatriques

Au cours d’essais cliniques à court terme (jusqu’à 10–12 semaines)chez l’enfant et l’adolescent, les effets indésirables suivants ont étéobservés chez les patients traités par la paroxétine, avec une fréquence ≥2% et au moins deux fois supérieure à celle observée dans le groupe placebo :augmentation des comportements suicidaires (incluant tentatives de suicide etpensées suicidaires), comportements auto-agressifs et hostilité accrue.Pensées suicidaires et tentatives de suicide ont été principalemen­tobservées au cours des essais cliniques chez des adolescents atteintsd’épisodes dépressifs majeurs. L’augmentation de l’hostilité anotamment été observée chez les enfants présentant des troublesobses­sionnels compulsifs en particulier chez les enfants de moins de 12 ans.Les autres effets indésirables observés plus souvent dans le groupeparoxétine comparativement au groupe placebo étaient : diminution del’appétit, tremblement, hypersudation, hyperkinésie, agitation, labilitéémoti­onnelle (incluant pleurs et fluctuations de l’humeur).

Dans les études comportant un schéma d’arrêt progressif du traitement,les symptômes rapportés durant la phase de réduction de posologie ou àl’arrêt du traitement, avec une fréquence ≥ à 2 % et au moins double decelle observée dans le groupe placebo étaient : labilité émotionnelle(in­cluant pleurs, fluctuations de l’humeur, auto-agressivité, penséessuicidaires et tentatives de suicide), nervosité, sensations vertigineuses,nau­sées et douleurs abdominales (voir rubrique 4.4).

Dans cinq études en groupes parallèles comportant une durée de traitementallant de 8 semaines à 8 mois, des évènements indésirables en relationavec des saignements touchant principalement la peau et les muqueuses, ont étéobservés chez des patients traités par la paroxétine à une fréquence de1,74 %, tandis que leur fréquence dans le groupe traité par placebo était de0,74 %.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La paroxétine est bien absorbée par voie orale et subit un effet de premierpassage hépatique. En raison de cet effet, la quantité de paroxétineprésente dans la circulation systémique est inférieure à celle absorbée parle tractus gastro-intestinal. Une saturation partielle de l'effet de premierpassage hépatique et une diminution de la clairance plasmatique surviennentquand l'exposition de l'organisme au produit augmente après prise de dosesuniques plus élevées ou de doses répétées.

Il en résulte une augmentation disproportionnée des concentration­splasmatiques, entraînant des paramètres pharmacocinétiques non constants etpar conséquent, une cinétique non linéaire du produit. Cependant, cette nonlinéarité est généralement faible et limitée aux sujets présentant destaux plasmatiques bas lors de l'administration de faibles doses.

Les concentrations plasmatiques à l'équilibre sont atteintes après 7 à14 jours de traitement avec les formes à libération immédiate ou prolongéeet les paramètres restent stables lors d'un traitement à long terme.

La paroxétine est très largement distribuée dans les tissus et lesrésultats de pharmacocinétique montrent que seulement 1 % de la paroxétineabsorbée reste dans le compartiment plasmatique.

Environ 95 % de la paroxétine présente est fixée aux protéinesplas­matiques aux concentrations thérapeutiques.

Aucune corrélation n'a été démontrée entre les concentration­splasmatiques de paroxétine et les effets cliniques observés (effetsindésirables et efficacité).

Les principaux métabolites de la paroxétine sont des produits polaires etconjugués d'oxydation et de méthylation, facilement éliminés. Considérantleur faible activité pharmacologique, il est peu probable qu'ils contribuentaux effets thérapeutiques de la paroxétine.

Le métabolisme de la paroxétine ne compromet pas l'action sélective de laparoxétine sur la recapture de la sérotonine.

L'élimination urinaire de la paroxétine sous forme inchangée représentegéné­ralement moins de 2 % de la dose initiale tandis que celle desmétabolites atteint environ 64 %. Environ 36 % de la dose, dont moins de 1 %est sous forme inchangée, est éliminée dans les fèces, probablement par voiebiliaire.

L'élimination de la paroxétine s'effectue donc presque entièrement sousforme métabolisée.

L'élimination des métabolites est biphasique: elle résulte initialement dupremier passage hépatique, puis d'une élimination systémique de laparoxétine.

La demi-vie d'élimination est variable, mais généralement de24 heures.

Populations particulières

Sujets âgés, sujets insuffisants rénaux/ hépatiques

Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux sévères et lesinsuffisants hépatiques, on observe une augmentation des concentration­splasmatiques de paroxétine, qui demeurent cependant dans les limites de cellesobservées chez les sujets adultes sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie ont été conduites chez le singe rhésus et chezle rat albinos ; dans les 2 espèces, les voies métaboliques sont similairesà celles décrites chez l’homme. Comme cela est attendu avec les amineslipophiles (incluant les antidépresseurs tricycliques), une phospholipidose aété observée chez le rat. Aucune phospholipidose n’a été décrite chezles primates lors d’études ayant duré jusqu’à un an, à des doses sixfois supérieures aux doses thérapeutiques recommandées.

Carcinogénèse : la paroxétine n’a pas montré d’effet carcinogènelors d’études réalisées sur 2 ans chez le rat et la souris.

Génotoxicité : aucun effet génotoxique n’a été observé au cours detests réalisés in vitro et in vivo.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat ont montré que laparoxétine affecte la fertilité chez le mâle et la femelle en réduisantl’indice de fertilité et le taux de grossesse. Chez les rats, uneaugmentation de la mortalité des jeunes ainsi qu’un retard d’ossificationont été observés. Ces derniers effets sont probablement liés à la toxicitématernelle et ne sont pas considérés comme des effets directs sur le fœtuset/ou le nouveau-né.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, mannitol, carboxyméthylamidon sodique (type A),stéarate de magnésium.

Pelliculage: EUDRAGIT E100 (copolymère de méthacrylate de butyle), OPADRYblanc [alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, lécithine de soja(E322), gomme xanthane (E415)].

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 ou 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

14 ou 50 comprimés en pilulier (Polypropylène) fermé par un bouchon(PEBD) contenant un dessicant (gel de silice) et muni d'une fermeture desécurité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ALMUS FRANCE

211 AVENUE DES GRESILLONS

92230 GENNEVILLIERS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 264 7 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 374 265 3 4 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 374 267 6 3 : 14 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 374 268 2 4 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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