PEFLACINE 400 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PEFLACINE 400 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mésylate dihydraté de péfloxacine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....558,50 mg

Quantité correspondant à péfloxacine base.........­.............­.............­.............­.............­.............­..........400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PEFLACINE 400 mg comprimé pelliculé sécable est indiqué chez l’adultedans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1). Uneattention particulière doit être portée aux informations disponibles sur larésistance bactérienne à la péfloxacine avant d'initier le traitement.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte

· prostatites aiguës et chroniques, y compris dans leurs formessévères;

· en traitement de relais des infections ostéo-articulaires;

· infections sévères dues à des bacilles à Gram négatif et à desstaphylocoques sensibles, dans leurs manifestations:

o septicémiques et endocardiques,

o méningées,

o respiratoires,

o oto-rhino-laryngologiques,

o urinaires,

o de l’appareil génital,

o abdominales et hépato-bilaires,

o ostéo-articulaires,

o cutanées.

Au cours du traitement d'infections à Pseudomonas aeruginosa et àStaphylococcus aureus, l'émergence de mutants résistants a été décrite etpeut justifier l'association d'un autre antibiotique. Une surveillancemi­crobiologique à la recherche d'une telle résistance doit être envisagée enparticulier en cas de suspicion d'échec.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes

Chez le sujet aux fonctions hépatiques normales

800 mg par jour en moyenne, en deux prises journalières, soit une prise lematin et une prise le soir.

Pour atteindre plus rapidement des taux sanguins efficaces, une dose decharge de 800 mg peut être indiquée lors de la première prise.

Chez le sujet insuffisant hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ou unediminution du flux sanguin hépatique, la posologie quotidienne doit êtreadaptée par diminution du rythme des administrations (voir rubrique 4.4).

Chez le sujet âgé

Chez les sujets âgés de plus de 65 ans: 400 mg par jour en deux prises de200 mg (soit 2 fois ½ comprimé) à 12 heures d'intervalle (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

PEFLACINE 400 mg comprimé pelliculé sécable est contre-indiquée chezl'enfant et l'adolescent jusqu'à la fin de la période de croissance (voirrubrique 4.3).

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un grand verre d'eau.

Les comprimés doivent être pris au milieu des repas pour éviter lestroubles digestifs

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé :

· chez les enfants ou adolescents en période de croissance (en raison durisque d’arthropathies sévères touchant électivement les grossesarticu­lations),

· chez les patients ayant une hypersensibilité à la péfloxacine, àd’autres quinolones ou à l’un des composants de ce médicament (voirrubrique 6.1),

· chez les patients avec antécédents de tendinopathie liée àl’administration de quinolones (voir rubriques 4.4 et 4.8),

· chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6),

· chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladiecoeliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les streptocoques et pneumocoques étant résistants à la péfloxacine, lapéfloxacine n’est pas le traitement de première intention des infectionsdues aux streptocoques ou au pneumocoque.

Les infections de l’appareil génital peuvent être dues à des souches deNeisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones.

La résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones (pathogène le plusfréquemment responsable des infections urinaires) varie au sein de l’UnionEuropéenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalencelocale de la résistance de Escherichia coli aux fluoroquinolones.

La posologie doit être réduite de façon appropriée chez les patientsayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La péfloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Lespatients doivent être avertis d'éviter toute exposition au soleil ou auxrayons ultra-violets pendant le traitement et également pendant 4 jours aprèsl’arrêt de celui-ci (voir rubrique 4.8). Sinon, une photo-protectionves­timentaire ou par écran solaire d'indice élevé est recommandée.

Les tendinites parfois observées sous fluoroquinolones peuvent conduire àune rupture tendineuse touchant plus particulièrement le tendon d'Achille etsurviennent notamment chez le sujet âgé. Ces tendinites parfois bilatérales,peuvent survenir dès les premières 48 heures du début du traitement et ontété rapportées jusqu’à plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

La survenue de ruptures tendineuses semble être favorisée par la prise decorticoïdes au long cours.

Afin de limiter le risque de tendinopathies, il convient :

· chez les sujets âgés, de pondérer le bénéfice thérapeutique attendupar le risque encouru. Ce risque peut être réduit en diminuant de moitié laposologie de ce médicament chez ces patients (voir rubrique 4.2);

· d'éviter l'administration de la péfloxacine chez les sujets ayant desantécédents de tendinites ou soumis à une corticothérapie ou exerçant uneactivité sportive intense.

Le risque de rupture est plus important au moment de la reprise de la marched'un patient alité.

Dès que le traitement par péfloxacine est initié, il est recommandé desurveiller l’apparition de douleur ou d’œdème au niveau du tendond’Achille, particulièrement chez les sujets à risque. Si de tels signessurviennent, la péfloxacine doit être arrêtée avec mise au repos des tendonsatteints par une contention appropriée ou des talonnettes, même si la lésionest unilatérale. Chez certains patients, la guérison a été lente (jusqu’àplusieurs mois) ou s’est accompagnée de séquelles. Un avis en milieuspécialisé est conseillé.

(voir rubriques 4.3, 4.5 et 4.8).

La péfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteintsde myasthénie (voir rubrique 4.8).

La péfloxacine doit être utilisée avec prudence chez les malades ayant desantécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue deconvulsions (voir rubrique 4.8).

Des neuropathies périphériques sensitives ou sensitivo-motrices, quipeuvent survenir rapidement, ont été rapportées chez des patients recevantdes fluoroquinolones dont la péfloxacine. Le traitement par péfloxacine doitêtre arrêté si le patient présente des symptômes de neuropathie afin deminimiser le risque possible d’une évolution irréversible (voirrubrique 4.8).

La péfloxacine doit être utilisée avec précaution chez les personnesâgées en raison du risque d’une diminution du débit vasculaire cérébral,de lésions cérébrales ou d’accident vasculaire cérébral.

Un ophtalmologiste doit être consulté immédiatement en cas de baisse de lavision ou de survenue de tout autre trouble oculaire.

Une diarrhée, particulièrement si elle est sévère, persistante et/ouhémorragique, survenant pendant ou jusqu’à plusieurs semaines après untraitement par péfloxacine, peut être le signe d'une colite associée auxantibiotiques due à Clostridium difficile. Une colite associée à Clostridiumdif­ficile peut être de sévérité légère jusqu’à mettre en jeu lepronostic vital, la forme la plus sévère étant la colite pseudo-membraneuse(voir rubrique 4.8). Aussi il est important de considérer ce diagnostic chezdes patients qui développent une diarrhée sévère pendant ou après untraitement par PEFLACINE 400 mg comprimé pelliculé sécable. Si une coliteassociée à Clostridium difficile est suspectée ou confirmée, le traitementpar PEFLACINE 400 mg comprimé pelliculé sécable doit être arrêtéimmédiatement et un traitement approprié doit être instauré sans retard.L'utili­sation de médicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquéedans cette situation.

D’autres substances de la classe des fluoroquinolones ont été associéesà des cas d’allongement de l’intervalle QT.

Des réactions d’hypersensibilité et d’allergie, y compris desréactions anaphylactiques, ont été rapportées lors d’un traitement parpéfloxacine (voir rubrique 4.8) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Sices réactions surviennent, la péfloxacine doit être interrompue et untraitement adapté doit être mis en place.

Comme avec toutes les quinolones, des dysglycémies peuvent survenir pendantun traitement par péfloxacine. Des cas d’hypoglycémie ont été rapportésgéné­ralement chez des patients diabétiques recevant un traitement concomitantpar un anti-diabétique oral (par exemple glibenclamide) ou par insuline. Chezces patients diabétiques, une surveillance attentive de la glycémie estrecommandée.

Des réactions d’hémolyse aiguë ont été rapportées chez les patientsporteurs d’un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase traités parfluoroquino­lones. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté avec lapéfloxacine, cet antibiotique est déconseillé chez ces patients et le recoursà une alternative thérapeutique, si elle existe, est recommandé.

Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d’unehémolyse devra être dépistée.

Comme avec d’autres antibiotiques, l’utilisation de la péfloxacine, enparticulier pendant une période prolongée, peut favoriser la croissance desouches non sensibles. Une évaluation répétée de l’état du patient estessentielle. Si une infection secondaire se développe pendant le traitement,des mesures appropriées doivent être prises.

Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes estpossible en particulier lors de traitement au long cours et/ou d'infectionsno­socomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

Ce médicament peut être administré en cas de maladie coeliaque. L’amidonde blé peut contenir du gluten, mais seulement à l’état de trace, et estdonc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d’une maladiecoeliaque.

Chez les patients traités par péfloxacine, la recherche d’opiacés dansles urines peut donner des résultats faussement positifs. Il peut êtrenécessaire de confirmer la présence d’opiacés par des méthodes dedétection plus spécifiques.

La péfloxacine ne perturbe pas le dosage de la glycosurie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison du risque de tendinite, la co-administration de péfloxacine avecdes corticoïdes est déconseillée (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de péfloxacine et de théophylline peutoccasionner une légère augmentation de la concentration sérique dethéophylline. Ceci peut engendrer des effets indésirables dus à lathéophylline qui, rarement mettent en jeu le pronostic vital ou deviennentfatals. Lors d’une association, la théophyllinémie devra être contrôléeet la posologie de théophylline devra être diminuée si nécessaire.

L’absorption de péfloxacine est diminuée quand des sels de fer, ou desanti-acides contenant du magnésium ou de l’aluminium, ou la didanosine(uni­quement formulations de didanosine tamponnées contenant de l’aluminium oudu magnésium) sont administrés concomitamment avec PEFLACINE MONODOSE 400 mgcomprimé enrobé. Il est recommandé que PEFLACINE MONODOSE 400 mg compriméenrobé soit administrée au moins 2 heures avant, ou 4–6 heures après, lespréparations contenant des cations divalents ou trivalents tels que des sels defer, ou des anti-acides contenant du magnésium ou de l’aluminium, ou ladidanosine (uniquement formulations de didanosine tamponnées contenant del’aluminium ou du magnésium). Aucune interaction n’a été rapportée avecle carbonate de calcium.

L'administration simultanée de péfloxacine et de warfarine peut augmenterles effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l'activité del'anticoagulant oral a été mise en évidence chez un grand nombre de patientssous antibiotiques, y compris les fluoroquinolones. Le risque peut varier selonle contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient et il estdifficile de déterminer la part des fluoroquinolones dans l'augmentation del'INR (rapport international normalisé). Il est recommandé de contrôlerfréqu­emment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée depéfloxacine et d'un anticoagulant oral.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données de l’utilisation de la péfloxacine chez les femmes enceintessont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent aucun effet toxiquedirect ou indirect sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Des atteintesarti­culaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones,mais à ce jour, aucun cas d'arthropathie secondaire à une exposition in uteron'est rapporté.

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser lapéfloxacine pendant la grossesse.

Allaitement

La péfloxacine est excrétée de façon importante dans le lait maternel(75% de la concentration sérique). En raison potentiel du risque articulaire,l'a­llaitement doit être interrompu pendant le traitement avec lapéfloxacine.

Fertilité

A doses supra-thérapeutiques, la péfloxacine administrée par voie oraleoccasionne des troubles de la spermatogénèse chez le rat et le chien.Cependant, il a été noté une absence d’effet sur la reproduction chez lerat. Il n’y a pas de donnée disponible sur la fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être informés de la survenue potentielle d’effetsneuro­logiques et doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas utiliserdes machines si de tels symptômes surviennent.

4.8. Effets indésirables

Les données sur la fréquence des effets indésirables proviennent desessais cliniques (y compris de la littérature). Les effets indésirables lesplus fréquemment observés avec la péfloxacine sont l’insomnie, lesgastralgies, les nausées, les vomissements, l’urticaire, les arthralgies etles myalgies. Les effets indésirables les plus graves comprennent : lapancytopénie, le choc anaphylactique, les convulsions, le syndrome deStevens-Johnson, le syndrome de Lyell, l’aggravation d’une myasthénie, lesruptures tendineuses et l’insuffisance rénale aiguë.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage aigu, le patient doit faire l’objet d’unesurveillance attentive et doit recevoir un traitement symptomatique­.L'hémodialyse n'est pas efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : fluoroquinolones, Code ATC: J01MA03.

La péfloxacine est un antibactérien de synthèse de la famille desquinolones, du groupe des fluoroquinolones.

Il s'agit de l'acide éthyl-1 fluoro-6(méthyl-4 pipérazinyl-1)-7 oxo-4 dihydro-1,4 quinoléine-3 carboxyliqu­e(utilisé sous forme de mésylate dihydraté).

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

Recommandations du Comité de l’Antibiogramme de la Société Française deMicrobiologie (CA-SFM)

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd’infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à lapéfloxacine :

($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme derésistance.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est $ 50 % en France.

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de 400 mg de péfloxacine

· Intensité: 90 pour cent selon les sujets.

· Vitesse: très rapide (approximativement 20 minutes).

Distribution

Concentrations sériques

Dose unique

o La concentration sérique maximale après une dose unique de 400 mg à lafin de la perfusion (1 heure) et 1 heure 30 après la prise est de l'ordre de4 microgrammes/ml.

o La demi-vie sérique d'élimination est d'environ 12 heures.

Doses répétées

Après l'administration répétée de 400 mg toutes les 12 heures soit parvoie parentérale, soit par voie orale, on obtient, après le neuvièmepassage:

o Des concentrations sériques maximales d'environ 10 microgrammes/ml.

o Des demi-vies sériques d'élimination d'environ 12 heures.

Diffusion tissulaire

Le volume de distribution est d'environ 1,7 l/kg obtenu aprèsadministration d'une dose unique de 400 mg.

Les concentrations tissulaires après administration de doses répétéessont les suivantes:

o Concentrations dans le mucus bronchique: les concentrations les plusélevées sont obtenues à la quatrième heure et sont, en moyenne, supérieuresà 5 microgrammes/ml. Le rapport des concentrations du mucus et du sérum, quitraduit le passage de l'antibiotique dans les sécrétions bronchiques, estproche de 100 %.

o Concentrations dans le LCR:

§ Chez 11 malades atteints de méningite bactérienne, on a obtenu des tauxde 4,5 microgrammes/ml dans le LCR après la 3ème perfusion ou la 3ème priseorale de 400 mg. On obtient des taux de 9,8 microgrammes/ml après 3 prisesde 800 mg chacune.

§ Les contrôles pratiqués en cours de traitement de méningitesbac­tériennes ont montré, qu'après la 5ème perfusion, les taux dans le LCRatteignaient 89 pour cent de la concentration plasmatique correspondante.

§ Ces données confirment les résultats obtenus dans les méningitesexpé­rimentales à staphylocoque doré du chien où le rapport des aires sous lacourbe « concentration LCR sur concentration sérique » est de76 pour cent.

o Concentrations moyennes dans différents tissus prélevés lorsd'interventions effectuées 12 heures après la dernière prise: thyroïde:11,4 m­icrogrammes/g; glandes salivaires: 7,5 microgrammes/g; graisse:2,2 mi­crogrammes/g; peau: 7,6 microgrammes/g; muqueuse oro-pharyngée:6 microgrammes/g; amygdale: 9 microgrammes/g; muscle: 5,6 microgrammes/g.

Liaisons aux protéines plasmatiques

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 30 pour cent.

La métabolisation hépatique est importante. Les deux principauxméta­bolites sont la péfloxacine déméthylée (ou norfloxacine) et lapéfloxacine-N-oxyde.

Chez le sujet normo-rénal et normo-hépatique

L'élimination du produit est essentiellement métabolique, les métabolitesétant éliminés principalement par voie rénale.

L'élimination rénale de la péfloxacine inchangée et de ses deuxprincipaux métabolites représentent 41,7 pour cent de la dose administrée.Les métabolites sont excrétés dans les proportions de 20 pour cent de ladose administrée pour la péfloxacine déméthylée et de 16,2 pour cent pourla péfloxacine-N-oxyde. Les taux urinaires de péfloxacine inchangéeatteignent environ 25 microgrammes/ml entre la 1ère et la 2ème heure; ilssont encore à 15 microgrammes/ml dans les urines dès les 12 à 24 heures.On retrouve de la péfloxacine inchangée et des métabolites pendant les84 heures suivant la dernière prise. L'élimination biliaire de lapéfloxacine est constituée essentiellement par l'excrétion du produitinchangé, du dérivé glycuro-conjugué et du dérivé N-oxyde.

Chez l'insuffisant rénal

Il n'existe pas de modification notable des taux sériques de la péfloxacinequelque soit le degré d'atteinte rénale. La péfloxacine est peu dialysable(co­efficient d'extraction moyen: 23 pour cent).

Chez l'insuffisant hépatique

Les modifications de la pharmacocinétique de la péfloxacine se sonttraduites lors d'un essai à raison de 8 mg/kg en dose unique, chez le sujetcirrhotique, par une diminution importante de la clairance plasmatique dumédicament entraînant une augmentation importante de la demi-vied'élimination (multipliée par 3 à 5) ainsi qu'une augmentation importante del'excrétion urinaire de la péfloxacine inchangée (multipliée par3 à 4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de blé, gélatine, talc, stéarate de magnésium,car­boxyméthylami­don sodique, hypromellose, éthylcellulose, sébaçate dedibutyle, dioxyde de titane, talc, macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 338 816–8: 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 331 982–5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 554 865–9: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

· 554 866–5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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