Résumé des caractéristiques - PENTASA 500 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PENTASA 500 mg, comprimé.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Mésalazine..........................................................................................................................500 mg
Pour un comprimé de 750 mg
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Rectocolite hémorragique : traitement d'attaque des poussées légères àmodérées et traitement d'entretien
Maladie de Crohn : traitement d'attaque des poussées légères à modéréeset prévention des poussées aiguës pour les formes fréquemmentrécidivantes.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
PosologieTraitement d'attaque de la rectocolite hémorragique :
Adulte :
2 à 4 g par jour à prendre en 1 ou plusieurs (2 à 4) prises au coursdu ou des repas.
La posologie sera adaptée en fonction de la réponse au traitement.
La durée recommandée du traitement d’attaque est de 4 à8 semaines.
Enfant :
Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminerindividuellement, en commençant par 30–50 mg/kg/jour à répartir enplusieurs prises. La dose maximale est de 75 mg/kg/jour à répartir enplusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 4 g/jour (dose maximalechez l'adulte).
Traitement d'entretien de la rectocolite hémorragique :
Adulte :
1 à 2 g par jour à répartir en 2 prises au cours des repas.
Enfant :
Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminerindividuellement, en commençant par 15–30 mg/kg/jour à répartir enplusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 2 g/jour (doserecommandée pour un adulte).
En règle générale, pour les enfants dont le poids ne dépasse pas 40 kg,la dose recommandée est égale à la moitié de celle de l’adulte et pour lesenfants dont le poids est supérieur à 40 kg, la dose recommandée correspondà la dose usuelle de l’adulte.
Traitement d'attaque de la Maladie de Crohn :
Adulte :
4 g par jour à répartir en 2 à 4 prises au cours des repas. La duréerecommandée du traitement d’attaque est de 4 à 16 semaines.
Enfant :
Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminerindividuellement, en commençant par 30–50 mg/kg/jour à répartir enplusieurs prises. La dose maximale est de 75 mg/kg/jour à répartir enplusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 4 g/jour (dose maximalechez l'adulte).
Traitement d'entretien de la Maladie de Crohn :
Adulte :
2 g par jour à répartir en 2 prises au cours des repas.
Enfant :
Les données sur l’utilisation de PENTASA chez les enfants (âgés de 6 à18 ans) sont limitées.
Chez les enfants de 6 ans et plus : la dose quotidienne est à déterminerindividuellement, en commençant par 15–30 mg/kg/jour à répartir enplusieurs prises. La dose totale ne doit pas dépasser 2 g/jour (doserecommandée pour un adulte).
En règle générale, pour les enfants dont le poids ne dépasse pas 40 kg,la dose recommandée est égale à la moitié de celle de l’adulte et pour lesenfants dont le poids est supérieur à 40 kg, la dose recommandée correspondà la dose usuelle de l’adulte.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité connue aux salicylés.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
· Insuffisance rénale sévère et/ou insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Concernant les atteintes hépatiques et les réactions d'hypersensibilité,il existe une possibilité de réaction croisée entre la mésalazine et lasulfasalazine.
Réactions indésirables cutanées graves
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine.
La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signeset symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptionscutanées, des lésions des muqueuses, ou tout autre signed’hypersensibilité.
Des tests sanguins (numération formule sanguine, paramètres de la fonctionhépatique, tels qu’ALAT ou ASAT, calcul de la clairance de la créatinine etrecherche de la protéinurie 2 fois par an) doivent être réalisés avant etpendant le traitement.
A titre indicatif, un bilan de suivi est recommandé 14 jours après ledébut du traitement, puis deux à trois bilans à 4 semaines d’intervalle.Si les résultats sont normaux, un contrôle peut être effectué tous les troismois. Si d’autres symptômes surviennent, ce contrôle doit être effectuéimmédiatement.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancehépatique.
PENTASA ne devrait pas être utilisé chez les patients atteintsd'insuffisance rénale. La néphrotoxicité induite par la mésalazine doitêtre suspectée chez les patients développant une insuffisance rénale pendantle traitement. Des néphropathies (néphrites tubulo-interstitielles ousyndromes néphrotiques) ont été rapportées (exceptionnellement avec la formerectale). L’hypovolémie constitue un facteur de risque de survenue de cesnéphropathies, la réversibilité apparaît dépendre de la durée dutraitement. Un calcul de la clairance de la créatinine et une recherche de laprotéinurie doivent être réalisés 2 fois par an.
Les patients atteints de maladies pulmonaires, en particulier l’asthme,devraient être très étroitement surveillés durant le traitement (voirrubrique 4.8).
Les patients ayant des antécédents de réactions indésirables à lasulfasalazine doivent être gardés sous surveillance médicale étroite audébut d'un traitement par PENTASA. Si PENTASA provoque des réactionsd'intolérance aiguë telles que des crampes abdominales, des douleursabdominales aiguës, de la fièvre, des maux de tête sévères et deséruptions cutanées, le traitement doit être arrêté immédiatement.
Des cas de néphrolithiase ont été signalés à la suite de l’utilisationde la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur en mésalazineatteignant 100 %. Il est recommandé d’assurer un apport liquidien suffisantpendant le traitement.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations à prendre en compte+ Azathioprine
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine parinhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notammentchez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurineméthyltransférase (TPMT).
+ Mercaptopurine
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la mercaptopurine parinhibition de son métabolisme hépatique par la mésalazine, notamment chez lessujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase(TPMT).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères surla gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou ledéveloppement post-natal.
La mésalazine traverse la barrière placentaire. Sa concentration au niveaudu cordon ombilical est plus faible que la concentration dans le sang maternel.Le métabolite acetyl-mésalazine est retrouvé à la même concentration dansle cordon ombilical et dans le sang maternel.
Certaines données montrent une augmentation de malformations congénitalesmajeures, anomalies cardiovasculaires, du taux de naissance prématurée, demortalité à la naissance et de faible poids de naissance chez les femmestraitées par la mésalazine. Cependant, ces effets pourraient également êtreassociés à la maladie inflammatoire de l’intestin.
Un cas d'atteinte du parenchyme rénal fœtal (avec hyperéchogénicité desreins fœtaux) et insuffisance rénale à la naissance a été décrit avec4 g/jour per os de mésalazine au 2ème trimestre de la grossesse.
Des troubles hématologiques (pancytopénie, leucopénie, thrombocytopénieet anémie) ont été rapportés chez les nouveau-nés des patientes traitéesavec Pentasa durant la grossesse.
PENTASA ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice estsupérieur au risque possible, en évitant de dépasser la posologie de 2gpar jour.
Il convient donc, si une posologie supérieure à 2 g/jour est requise, derecourir si possible à une autre thérapeutique mieux évaluée en cours degrossesse.
Dans le cas contraire, une surveillance échographique rénale fœtale estnécessaire.
Une surveillance du nouveau-né comprenant un examen hématologique serapratiquée si le traitement est poursuivi en fin de grossesse.
Allaitement
L’acide N-acétyl-5-aminosalicylique et dans une moindre mesure lamésalazine sont excrétés dans le lait maternel. A ce jour, les données chezla femme sur l’utilisation durant l’allaitement sont limitées. La survenued’une réaction d’hypersensibilité telle qu’une diarrhée chez l’enfantne peut pas être exclue. PENTASA ne devra être utilisé durant l’allaitementque si le bénéfice potentiel est supérieur au risque possible.L’allaitement devra être immédiatement interrompu en cas d’apparition dediarrhée chez l’enfant.
FertilitéLes données d’utilisation de la mésalazine chez l’animal ne montrentaucun effet sur la fertilité mâle et femelle (voir rubrique 5.3).
Chez l’homme, des oligospermies, réversibles après arrêt du traitement,ont été rapportées (voir rubrique 4.8).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
PENTASA n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés à des fréquencescorrespondant à : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).
Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) ont étésignalées dans le cadre de traitements à base de mésalazine (voirrubrique 4.4).
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques et aprèsla commercialisation sont décrits ci-après :
| Système MedDRA Classification des Organes (SOC) | Fréquent (≥1/100, <1/10) | Rare (≥1/10 000, <1/1 000) | Très rare (<1/10 000) | Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles). |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Modification de la numération sanguine (anémie, anémie aplasique,agranulocytose, neutropénie, leucopénie (y compris granulocytopénie),pancytopénie, thrombocytopénie et éosinophilie (due à une réactionallergique)) | |||
| Affections du système immunitaire | Réactions d’hypersensibilité y compris réaction anaphylactique,réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptôme systémique(DRESS) | |||
| Affections du système nerveux | Sensation vertigineuse, céphalées | Neuropathie périphérique | ||
| Affections cardiaques | Myocardite et péricardite | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Réactions allergiques et fibrose pulmonaires (y compris dyspnée, toux,bronchospasme, alvéolite allergique, éosinophilie pulmonaire, pneumopathieinterstitielle, infiltration pulmonaire, pneumonie) | |||
| Affections gastro- intestinales | Diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences | Augmentation des amylases Pancréatite aiguë | Pancolite | |
| Investigations | Augmentation des transaminases et augmentation des paramètres de cholestase(par exemple phosphatase alcaline, gamma-glutamyl transférase etbilirubine) | |||
| Affections hépato-biliaires | Hépatite, hépatite cholestatique, insuffisance hépatique) | |||
| Affection de la peau et du tissu sous-cutané | Rash (y compris urticaire, rash érythémateux) | Photosensibilité* | Alopécie, dermatite allergique, érythème multiforme | Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermiquetoxique (NET) |
| Affection musculo- squelettiques et systémiques | Myalgie, arthralgie, syndrome du lupus érythémateux | |||
| Affections du rein et des voies urinaires | Altération de la fonction rénale, y compris néphrite interstitielle aiguëet chronique, et insuffisance rénale, syndrome néphrotique, colorationanormale de l’urine | |||
| Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Distension abdominale, inconfort anal, irritation au niveau du sited'application, prurit (anal), ténesme rectal (uniquement avec la formerectale) | Fièvre d’origine médicamenteuse | ||
| Affections des organes de reproduction et du sein | Oligospermie (réversible) |
* Photosensibilité : des réactions plus sévères ont été signalées chezdes patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu’unedermatite atopique et un eczéma atopique.
Fréquence indéterminée : néphrolithiase ; voir la rubrique 4.4 pour plusde détails.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Il y a quelques cas de surdosage (c’est-à-dire des tentatives de suicideavec de fortes doses de mésalazine par voie orale), qui n’indiquent pas detoxicité rénale ou hépatique. Il n’existe pas d’antidote spécifique etle traitement est symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Anti-inflammatoire intestinal
Code ATC : A07 EC02
(A : appareil digestif et métabolisme)
Il a été montré que chez les patients atteints de RCH, les plus à risquede développer un cancer colorectal sont ceux ayant une colite ancienne (plus dehuit ans d’évolution), des lésions de colite étendue (atteignant oudépassant le côlon gauche), une cholangite sclérosante primitive ou unantécédent familial au premier degré de cancer colique.
Une méta-analyse de 9 études d’observation (3 études de cohorte et6 études cas-témoin) ayant inclus 334 cas de cancer colorectal et 140 casde dysplasie pour un total de 1932 patients atteints de RCH, a montré que lerisque de cancer colorectal était environ 50% plus faible chez les patientsprenant régulièrement du 5 ASA que chez ceux prenant du 5 ASA de manièreirrégulière ou n’en prenant pas.
La réduction du risque de cancer colorectal par l’acide5-aminosalicylique, si elle est confirmée, mettrait en jeu à la fois desmécanismes liés aux propriétés anti-inflammatoires et aux propriétésantitumorales intrinsèques de la molécule.
Le mécanisme d'action de la mésalazine n’est pas entièrement élucidé,bien que des mécanismes tels que l'activation de la forme γ des récepteurspar les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-y) et l'inhibition du facteurnucléaire kappa B (NF-kB) dans la muqueuse intestinale ont étéimpliqués.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La mésalazine (acide 5-aminosalicylique ou 5-ASA) est la fraction active dela salazosulfapyridine responsable de l'activité thérapeutique.
Libération du 5-ASA dans le tractus digestif :
Lors de l'administration le comprimé se désintègre en microgranulésenrobés qui arrivent dans le duodénum au cours de la première heure suivantl'administration, indépendamment de l’administration concomitante denourriture. La mésalazine est libérée en continu par les microgranulésenrobés d’une membrane polymérique tout au long du tractus gastro-intestinaldu duodénum au rectum quelques soient les conditions de pH entérale. Environ65% de la dose de mésalazine ingérée est retrouvée à l’entréedu côlon.
Absorption :
Lors de l'administration réitérée, à la dose de 1500 mg par jour entrois prises, la concentration minimale de 5-ASA à l'état d'équilibre, quiest atteint à partir du 5ème jour, est en moyenne inférieure à 1 µg/ml ;celle de son dérivé acétylé, l'acétyl-5-ASA (Ac-5-ASA) est en moyenneinférieure à 2 µg/ml. Au total, environ 60% de la dose de 5-ASA ingéréesont absorbés, 35% dans l'intestin grêle et 25% dans le côlon.
Métabolisme :
La demi-vie du 5-ASA est courte (de l'ordre d'une heure). Son élimination sefait essentiellement par transformation métabolique ; l’Ac-5-ASA est sonprincipal métabolite. L'acétylation du 5-ASA a lieu en majeure partie dans lefoie. La demi-vie terminale de l'Ac-5-ASA est de l'ordre de 24 heures.
Elimination :
Lors de l'administration réitérée à la dose de 1500 mg par jour en3 prises, environ 90% de la dose de 5-ASA ingérée sont retrouvés chez lessujets normaux, avec en moyenne, 40 à 50% dans les selles et 35 à 50% dansles urines, dont la majeure partie sous forme du dérivé acétylé (90% dansles urines, 65 à 70% dans les selles).
Chez les malades atteints de maladie de Crohn, l'excrétion urinaire del'Ac-5-ASA apparaît moins importante que chez les sujets normaux, de même queles taux sériques sont moins élevés, ce qui témoigne d'une moindreabsorption. Quant à l'élimination fécale de 5-ASA et d'Ac-5-ASA, elle estcomparable à celle des sujets normaux ou sensiblement accrue.
L'excrétion biliaire est minime (1%) et le taux de recirculationentérohépatique est d'environ 7% de la dose absorbée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des effets toxiques rénaux ont été montrés dans toutes les espècestestées. Les dosages et les concentrations plasmatiques chez le rat et le singeà la dose pour laquelle aucun effet indésirable n’est observé (NOAEL) sontsupérieurs à ceux utilisés chez l’Homme par un facteur de 2 à 7,2.
Aucune toxicité significative associée à des troubles gastro-intestinaux,hépatiques ou sanguins n’a été observée chez l’animal. Des tests invitro et des études in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ouclastogène. Des études sur le potentiel tumoral conduites chez la souris et lerat n’ont pas mis en évidence d’augmentation de l’incidence des tumeursliées au traitement.
Les études animales de mésalazine par voie orale n’ont pas mis enévidence d’effet délétère direct ou indirect sur la fertilité, lagrossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement et ledéveloppement post-natal.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Ethylcellulose, povidone, stéarate de magnésium, talc, cellulosemicrocristalline
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
100 comprimés en flacon (verre brun)
100 comprimés sous plaquette thermosoudée (aluminium)
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
FERRING S.A.S
7, RUE JEAN BAPTISTE CLEMENT
94 250 – GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 332 787 1 7 : 100 comprimés en flacon (verre brun)
· 34009 332 788 8 5 : 100 comprimés en plaquette thermosoudée(aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste II
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