PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 8 mg/5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS 8 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........8 mg

Équivalent àpérindopril.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........6,68 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine.

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, légèrement biconvexe avec les bordsbiseautés, gravé de la marque U 3 sur une face. Diamètre : 9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS est indiqué pour le traitement del'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, ensubstitution, chez les patients déjà contrôlés avec du périndopril et del’amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée est d’un comprimé par jour. L’association à dosefixe n’est pas appropriée pour le traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose dePERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS peut être modifiée ou une adaptation individuellede l'association libre peut être considérée.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénael et sujet âgé (voir rubriques4.4 et 5­.2)

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé etl'insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclureun contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS peut être administré chez les patients avecune Clcr ≥ 60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec uneClcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle desmonocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne toléranceéqui­valente chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Des schémasposologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais uneaugmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voirrubriques 4.4 et 5.2). Les changements de concentrations plasmatiques enamlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale.L’amlodipine n’est pas dialysable.

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques4.4 et 5­.2)

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée donc la dosedoit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace laplus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour trouver la dose initiale et ladose d’entretien optimale chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique, les patients doivent prendre une combinaison libre d’amlodipine etde périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ontpas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipinedoit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS ne doit pas être utilisé chez l'enfant etl'adolescent car l'efficacité et la tolérance du périndopril et del’amlodipine, en association, n'ont pas été établies chez l’enfant etl’adolescent.

Voie orale.

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avantle repas.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC ;

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC ;

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· L’association de PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voirrubriques 4.5 et 5.1).

Liées à l'amlodipine

· Hypotension sévère ;

· Hypersensibilité à l'amlodipine ou à tout autre dihydropyridine ;

· Etat de choc, incluant choc cardiogénique ;

· Obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche (parexemple un degré élevé de sténose aortique) ;

· Insuffisance cardiaque instable au plan hémodynamique après un infarctusdu myocarde en phase aiguë.

Liées à PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citéesprécédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixePERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS.

· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citéesci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixePERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS.

Liées au périndopril

Mises en garde spéciales

Hypersensibili­té/Angio-œdème

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez lespatients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris lepérindopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant letraitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS doit être arrêtéimmédia­tement, et une surveillance appropriée doit être initiée etpoursuivie, jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas delocalisation uniquement au niveau du visage et des lèvres, l'œdème régresseen général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utiliséspour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il ya atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administrérapi­dement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou ledégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu soussurveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et prolongée dessymptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patientstraités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scannerabdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical. Les symptômesont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sousIEC (voir rubrique 4.8).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple le sirolimus,l'é­vérolimus, le temsirolimus) :

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risqueaccru d’angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Dans de rares cas, les patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées eninterrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors del'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitementde désensibilisation (par exemple du venin d'hyménoptère). Ces réactions ontpu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement letraitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la repriseaccidentelle du traitement.

Neutropénie/A­granulocytose/Throm­bocytopénie/A­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d'anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autrefacteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doitêtre utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant unemaladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque,en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonctionrénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui,dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En casd'utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombrede globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus designaler tout signe d'infection (par exemple un mal de gorge, de lafièvre).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II oud’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II oud’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

SI ce double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il nepourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec uncontrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, des électrolytes et dela pression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II ne doiventpas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d'emploi

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension­symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant unedéplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sousrégime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ouchez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique, uncontrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et dupotassium sérique doit être réalisé pendant le traitement parPERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS.

Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant uneischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels unechute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ouà un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être placé endécubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse à9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoiren'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra êtregénéralement poursuivi sans problème une fois la normalisation de la pressionartérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardi­omyopathie hypertrophique

Comme les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le périndopril doitêtre utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de lavalve mitrale et une obstruction au niveau du système d'éjection du ventriculegauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min),une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voirrubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie desexamens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chezcertains patients ayant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou unesténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez lespatients insuffisants rénaux. Un risqué majoré d'hypotension sévère etd'insuffisance rénale peut survenir en cas d'hypertension rénovasculaire. Desaugmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et decréatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à undiurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévationimportante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et unesurveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Différences éthniques

Un taux plus important d'angio-œdème a été observé chez les patients derace noire sous IEC. Comme les autres IEC, l'efficacité du périndopril peutêtre moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients derace noire, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de réninedans cette population hypertendue.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anes­thésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ouune anesthésie par des agents provoquant une hypotension,PE­RINDOPRIL/AMLO­DIPINE HCS peut bloquer la production de l'angiotensine IIsecondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu unjour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle estattribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation dela volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risqued'hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonctionrénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents telsque déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique,u­tilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemplela spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène, ou l’amiloride), desuppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou laprise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple l’héparine,le co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sul­faméthoxazole)­.L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner desarythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de périndoprilet des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent êtreutilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit êtreeffectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

Liées à l'amlodipine

Précautions d'emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au coursd’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution.

Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez despatients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV),l’incidence rapportée des oedèmes pulmonaires a été supérieure dans legroupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique5.1). Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avecprécaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestiveparce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires etde mortalité.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC est plus grande chezles patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandation­sposologiques n’ont pas été établies. Par conséquent l’amlodipine devraêtre initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussibien durant l’initiation du traitement que lors de l’augmentation de ladose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuventêtre nécessaires chez les patients avec une insuffisance hépatiquesévère.

Utilisation chez les sujets âgés

Chez les sujets âgés, une augmentation de la posologie doit êtreeffectuée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation dans l’insuffisance rénale

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Les changements des concentrations plasmatiques d’amlopidine ne sont pascorrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlopidine n’est pasdialysable.

Liées à PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citéesprécédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixePERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS.

Interactions

L'utilisation concomitante de PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS avec du lithium,des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium n'estpas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liées au périndopril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénineangiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassique ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unehyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par lepérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple laspironolactone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments potassiqueset les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à uneaugmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association dupérindopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée(voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est indiquée en casd'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit êtreeffectué.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors del'utilisation concomitante d'IEC. L'association de périndopril avec le lithiumn'est pas recommandée. Si l'association s'avère nécessaire, un contrôleattentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

+ Estramustine

Risque d'augmentation des effets indésirables tels que œdèmesangione­urotiques (angio-œdème).

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'acideacétyl­salicylique ≥ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des anti-inflammatoires nonstéroïdiens (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé commeanti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuationde l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC etd'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale,incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de lakaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de lafonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence,parti­culièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent êtrecorrectement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler lafonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner unemajoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités parinsuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodeshypo­glycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de latolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins eninsuline).

+ Racécadotril

Des inhibiteurs de l'ECA (par exemple le périndopril) sont connus pourprovoquer un oedème de Quincke. Ce risque peut être élevé en casd'utilisation concomitante avec racécadotril (un médicament utilisé contre ladiarrhée aiguë).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTORpeuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant unedépletion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive aprèsl'initiation d'un traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminuéen interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de selavant d'initier le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie depérindopril progressivement.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomis­sements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

Liées à l’amlodipine

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec unehyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV.Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviterl’admi­nistration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipinechez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans laprise en charge de l’hyperthermie maligne.

+ Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, laconcentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, lapression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doitêtre envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, enparticulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine,mi­llepertuis [Hypericum perforatum]).

+ Inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole)

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil oule diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique des cesvariations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé.Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourrontêtre nécessaires.

+ Tacrolimus

Il existe un risque de hausse des concentrations plasmatiques de tacrolimusen cas d’administration concomitante d'amlodipine. Pour prévenir la toxicitédu tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient sous tacrolimusnécessite le contrôle des concentrations plasmatiques de tacrolimus et unajustement de la dose de tacrolimus au besoin.

+ Clarithromycine

La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il y a un risque accrud'hypotension chez les patients recevant de la clarithromycine avec del'amlodipine. Une observation attentive des patients est recommandée quandl'amlodipine est co-administré avec la clarithromycine.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pasaffecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine,la warfarine ou la cyclosporine.

L’administration d’amlopidine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Liées à PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante denitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs, peutprovoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit parconséquent être considéré avec prudence.

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticosté­roïdes).

+ Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine)

Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risqued'hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.

+ Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

Augmentation de l'effet antihypertenseur et augmentation du risqued'hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l'association, sur la grossesse et l'allaitement :

· L'utilisation de PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS est déconseillée pendantle premier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS estcontre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestre de lagrossesse.

· PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS est déconseillé pendant l'allaitement,c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interromprel'a­llaitement, soit interrompre le traitement par PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCSen prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Liées au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de lagrossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l'amlodipine

La sécurité de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas étéétablie.

Lors d’études chez l'animal, une toxicité de la reproduction a étéobservée à fortes doses (voir rubrique 5.3). L'utilisation d'amlodipinependant la grossesse est recommandée uniquement quand il n'y a pasd'alternative plus sûre et quand la maladie elle-même entraîne un risque plusimportant pour la mère et le fœtus.

Lié au périndopril

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dupérindopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Ilest préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Lié à l'amlodipine

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dosematernelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalleinter­quartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet del’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre oud’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre letraitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice del’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement parl’amlopidine pour la mère.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernantl’effet potentiel de l’amlopidine sur la fécondité. Dans une étude menéechez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.PERIN­DOPRIL/AMLODI­PINE HCS peut avoir une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si lespatients traités par l’amlopidine présentent des sensations vertigineuses,des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peutêtre altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début dutraitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement avec du périndopril ou de l’amlodipine pris séparément et sontclassés selon la classification MedDRA par système-organe et en fonction deleur fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ;

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage dePERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS chez l'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chezl'homme est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peutentraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement unetachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablementpro­longée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage àl’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant unesurveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, uneélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débiturinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et lapression artérielle, à la condition qu’il n’existe aucunecontre-indication à son emploi. L’administration intraveineuse de gluconatede calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l’inhibition descanaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures aprèsl’adminis­tration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction des tauxd’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, unedialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Lessymptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desvertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit,le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi êtreréalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion etinhibiteurs claciques, code ATC : C09BB04.

Perindopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine len angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme deconversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion del'angiotensine l en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradationde la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition del'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant àune augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition durétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution dela sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibitionde l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmeskallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à uneactivation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer àl'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains deleurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition del'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. L'activitéanti­hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique etse maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordrede 87–100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pressionartérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable

L'étude clinique Europa, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo, a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril 8 mg (n = 6110) ou sous placebo (n =6108). Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus deleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêtabloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg unefois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critèreprincipal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ;28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 %, correspondant àune RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critèreprincipal, a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctusdu myocarde et/ou de revascularisation.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II aété analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

Données d’études cliniques sur le double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, compte tenu de lasimilarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventdonc pas être associés chez les patients atteints de néphropathiedi­abétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteintsd’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ousans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurémenten raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Lesdécès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébrauxont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ;de même les événements indésirables et certains événements indésirablesgraves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénaleont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo.

Amlodipine

L’amlodipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium du groupe dela dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium)et de l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque etles muscles lisses vasculaires.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l’amlodipine soulage l’angor n’a pas été entièrementdé­terminé, mais l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par lesdeux actions suivantes :

· L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquentréduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle lecoeur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cetteréduction du travail du coeur diminue la consommation d’énergie myocardiqueet les besoins en oxygène.

· Le mécanisme d’action de l’amlodipine comporte aussi probablement ladilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dansles régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivranced’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artèrescoronaires (angor de Prinzmetal).

Chez les patients hypertendus, l’administration en une prise uniquejournalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pressionartérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant unintervalle de 24 heures. Grâce au délai d’action lent, une hypotensionaiguë n’est pas associée à l’administration d’amlopidine.

Chez les patients atteints d’angor, l’administration en une prise uniquejournalière d’amlopidine augmente la durée totale de l’effort, le délaid’apparition de l’angor et d’un sous-décalage du segment ST de 1 mm, etelle diminue à la fois la fréquence des crises d’angor et la consommation decomprimés de trinitrate de glycéryle.

L’amlopidine n’a pas été associée à des effets métaboliquesin­désirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient auxpatients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie

L’efficacité de l’amlopidine pour la prévention des événementscliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée aucours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1997 patients : l’étudeCAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis, comparaison de l’amlopidine et de l’énalapril dans lalimitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont ététraités par de l’amlodipine 5–10 mg, 673 ont été traités par del’énalapril 10–20 mg, et 655 par placebo, en complément d’un traitementstandard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l’aspirinependant deux ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentésdans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement parl’amlodipine a été associé à un nombre moins importantd’hos­pitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez lespatients atteints de coronaropathies.

Tableau 1. Incidence des critères d’évaluation cliniques significatifsde l’étude CAMELOT

Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle deconfiance ; IDM, infarctus du myocarde ; AIT, accidents ischémiquestran­sitoires, AVC, accident vasculaire cérébral.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur desépreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l’amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant dela digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques,l’am­lodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale.Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à uneaugmentation des notifications d’oedème pulmonaire.

Étude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque(ALLHAT)

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial, étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiantpré­ventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant surla morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitementsrécents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première lignepar rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire,no­tamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculairecérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autresmaladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète detype 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophieven­triculaire gauche diagnostiquée par électrocardio­graphie ouéchocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal composite a regroupé lescoronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a étéobservé aucune différence significative au niveau du critère principal entrele traitement à base d’amlopidine et le traitement à base de chlortalidone :RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critèressecon­daires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’uncritère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dansle groupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 %versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001).Cependant, il n’a été observé aucune différence significative dans lamortalité de toute cause entre le traitement à base d’amlopidine et letraitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95 % [0,89 à 1,02] ;p = 0,20.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux et le degré d'absorption du périndopril et de l'amlodipine contenusdans PERINDOPRIL/AM­LODIPINE HCS ne sont pas significativement différents deceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée depérindopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme depérindoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoptrilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, et est concentration-dépendante. Le périndoprilate estéliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre estd'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le patient âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Parconséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodiquede la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent,aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Amlodipine

Après une administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine aété bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estiméeentre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg.Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5 % de l’amlodipinecir­culante étaient liés aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliments.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à50 heures, et compatible avec une administration en une prise uniquejournalière. L’amlodipine est intensément métabolisée par le foie enmétabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolitesétant excrétés dans l’urine.

Utilisation chez les sujets âgés

Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales del’amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairancede l’amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentationde l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés.L’augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentesdans la tranche d’âge des patients étudiés.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponible concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisancehé­patique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairancede l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’uneaugmentation de l’ASC d’environ 40–60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

Amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retardde la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la surviede la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximalerecommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traitéspar l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans uneautre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traitéspar du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à ladose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution destaux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone etainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatidesmatures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Des rats et des souris traités par l’amlopidine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signes decancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les ratsdeux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base enmg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pourle rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïsprégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (OPA/Aluminium/PVC<em>A­luminium) en boîtes de 10, 30, 60,90 et 100 comprimés.</em>

Plaquette prédécoupée unitaire (OPA/Aluminium/PVCA­luminium) en boîtesde 10 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 90 × 1 et 100 × 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 427 2 1 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC<em>A­luminium). Boîte de 30×1</em>

· 34009 301 427 4 5 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVCA­luminium). Boîte de 90×1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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