PERINDOPRIL/AMLODIPINE ZENTIVA 4 mg/5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA 4 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,338 mg

Sous forme de périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­............4 mg

Amlodipine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond de 7 mm de diamètre, blanc à blanc cassé, avecl’inscription « 4/5 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA est indiqué pour le traitement del’hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronariennestable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec périndoprilet amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé par jour en une prise unique, de préférence le matin et avantle repas.

L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitementinitial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose dePERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA peut être modifiée, ou une adaptationindi­viduelle de l’association libre peut être considérée.

Insuffisance rénale et patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgés etles patients atteints d’insuffisance rénale. Par conséquent, le suivimédical habituel devra inclure un contrôle fréquent de la créatinine et dupotassium.

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA peut être administré chez les patientsprésentant une ClCr ≥ 60 ml/min et n’est pas indiqué chez les patientsprésentant une ClCr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptationindi­viduelle de la posologie des monocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne toléranceéqui­valente chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Des schémasposologiques normaux sont recommandés chez les patients âgés, mais touteaugmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution. Leschangements de concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas corrélésavec le degré d’insuffisance rénale.

L’amlodipine n’est pas dialysable.

Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez lespatients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée ; donc, laposologie doit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose laplus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour déterminer la dose optimale dedépart et la dose d’entretien des patients atteints d’insuffisance­hépatique, les patients doivent être individuellement traités à l’aide del’association libre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétésphar­macocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été étudiées en casd’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être initiée à ladose la plus faible et la posologie lentement augmentée chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfantset les adolescents car l’efficacité et la tolérance du périndopril et del’amlodipine, en monothérapie ou en association, n’ont pas été établieschez les enfants et les adolescents.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur del’enzyme de conversion (IEC).

· Antécédents d’angioœdème lié à la prise d’un IEC.

· Angioœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA et de produitscontenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints dediabète ou d’insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Hypotension sévère.

· Hypersensibilité à l’amlodipine ou aux dérivés de ladihydropyridine.

· Etat de choc, incluant choc cardiogénique.

· Obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche (parex. degré élevé de sténose aortique).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctusaigu du myocarde.

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citéesprécédemment, doivent également s’appliquer à l’association fixe dePERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA.

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citéesci-après, doivent également s’appliquer à l’association fixe dePERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA.

Hypersensibili­té/angioœdème

Un angioœdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement rapporté chez lespatients traités par des IEC, y compris le périndopril (voir rubrique 4.8).Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, letraitement par PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA doit être arrêtéimmédiatement et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuiviejusqu’à disparition complète des symptômes. En cas de gonflement localiséuniquement au niveau de la face et des lèvres, l’œdème a en généralrégressé sans traitement, des antihistaminiques ayant toutefois été utilespour soulager les symptômes.

L’angioœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal.Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvantentraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doitêtre administré immédiatement. Celui-ci peut inclure l’administrati­ond’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit êtremaintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complète etprolongée des symptômes.

Les patients présentant un antécédent d’angioœdème non lié à untraitement par IEC peuvent être exposés à un risque accru d’angioœdèmesous IEC (voir rubrique 4.3).

Un angioœdème intestinal a été rarement rapporté chez les patientstraités par IEC. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ousans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ces symptômes n’étaientpas précédés d’angioœdème facial et les taux de C-1 estérase étaientnormaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographieou au cours d’une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparuaprès l’arrêt du traitement par IEC. L’angioœdème intestinal doit fairepartie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC (voir rubrique 4.8).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) : les patients prenant un traitement concomitant parinhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuventêtre exposés à un risque accru d’angioœdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voirrubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors d’une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Dans de rares cas, des patients traités par IEC ont présenté desréactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse desLDL avec adsorption sur sulfate de dextran. Ces réactions ont pu êtreévitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors del’administration d’IEC à des patients pendant un traitement dedésensibilisation (par ex. aux venins d’hyménoptères). Ces réactions ontpu être évitées chez ces mêmes patients en interrompant transitoirement letraitement par IEC, mais elles sont réapparues lors de la reprise accidentelledu traitement.

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bopénie/anémie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombopénie et d’anémie ontété rapportés chez des patients traités par IEC. Chez les patientsprésentant une fonction rénale normale sans autre facteur de risque, uneneutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avecextrême prudence chez les patients présentant une maladie vasculaire ducollagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou duprocaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier encas d’altération préexistante de la fonction rénale. Certains de cespatients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, nerépondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d’utilisation depérindopril chez de tels patients, un suivi périodique du nombre de leucocytesest recommandé et les patients devront être informés de la nécessité derapporter tout signe d’infection (par ex. mal de gorge, fièvre).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteursde l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,d’hy­perkaliémie et d’altération de la fonction rénale (y comprisd’insuf­fisance rénale aiguë). Par conséquent, le double blocage du SRAA parl’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine IIou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si un traitement par double blocage est considéré commeabsolument nécessaire, il ne devra être mis en place que sous la surveillanced’un spécialiste et avec un contrôle strict et fréquent de la fonctionrénale, des électrolytes et de la pression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventpas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Grossesse

Le traitement par IEC ne doit pas être initié pendant la grossesse.A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients présentant une déplétion volumique, par ex. ceux traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, présentant desdiarrhées ou vomissements, ou chez ceux présentant une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à hautrisque d’hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pressionartérielle, de la fonction rénale et de la kaliémie doit être réalisépendant le traitement par PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA.

Les mêmes précautions sont nécessaires concernant les patients présentantune ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire et chez lesquelsune chute trop importante de la pression artérielle peut entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et,si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à9 mg/ml (0,9 %). Une hypotension transitoire en réponse au traitement n’estpas une contre-indication à la poursuite de celui-ci ; le traitement pourragénéralement être poursuivi sans problème une fois la pression artérielleremontée suite à l’augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardi­omyopathiehyper­trophique

Comme les autres IEC, le périndopril doit être administré avec prudencechez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et uneobstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche, tellequ’une sténose aortique ou une cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min), une adaptation individuelle de la posologie des monocomposants estrecommandée (voir rubrique 4.2).

Le contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie desexamens de routine chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voirrubrique 4.8).

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients présentant une sténose de l’artère rénalebilatérale ou une sténose de l’artère sur rein unique et traités par IEC.Ceci concerne particulièrement les patients atteints d’insuffisance rénale.Un risque majoré d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale peutsurvenir en cas d’hypertension rénovasculaire. Des augmentations, souventfaibles et transitoires, de l’urée sanguine et de la créatinine sérique ontété observées chez certains patients hypertendus sans antécédent apparentde maladie rénovasculaire, en particulier en cas d’administrati­onconcomitante de périndopril et d’un diurétique. Ceci concerneparti­culièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois)vers la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patientstraités par IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante desenzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et un suivi médicalapproprié doit être mis en place (voir rubrique 4.8).

Particularités ethniques

Le taux d’angioœdèmes causés par les IEC est plus élevé chez lespatients noirs que chez les autres patients.

Comme les autres IEC, le périndopril peut être moins efficaces pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients, possiblement en raison d’une prévalence plus élevée des bassesconcentra­tions en rénine dans la population hypertendue noire.

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façoncaractéris­tique, la toux est non productive, persistante et disparaît aprèsl’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anes­thésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ouune anesthésie par des agents provoquant une hypotension, lepérindopril/l’am­lodipine peut inhiber la production de l’angiotensine IIsecondaire à la libération de rénine compensatoire. Le traitement doit êtreinterrompu un jour avant l’intervention. Si une hypotension se produit etqu’elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par uneaugmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités par IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie comprennent une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë ouacidose métabolique, et l’utilisation concomitante de diurétiquesépar­gneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone, triamtérèneou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant dupotassium, ou la prise d’autres médicaments associés à des augmentations dela kaliémie (par ex. héparine ou co-trimoxazole, aussi appelétrimétho­prime/sulfamét­hoxazole). L’utilisation de supplémentspo­tassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de selcontenant du potassium, en particulier chez des patients présentant unealtération de la fonction rénale, peut entraîner une élévationsigni­ficative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmiesgraves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante de périndopril et del’un des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, ils doiventêtre utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doitêtre effectué (voir rubrique 4.5).

Diabète

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois detraitement par un IEC (voir rubrique 4.5).

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine en cas de crisehypertensive n’ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avecprécaution.

Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo chez des patientsatteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes III et IV de la NYHA),l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans legroupe traité par amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1).Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avecprudence chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive carils peuvent augmenter le risque d’événements cardiovasculaires futurs et demortalité.

Insuffisance hépatique

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (aire sous la courbe)est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; lesrecommandations posologiques n’ont pas été établies.

Par conséquent, l’amlodipine devra être initiée à la dose efficace laplus faible et avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitementque lors de l’augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente etune surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère.

Patients âgés

Chez le patient âgé, une augmentation de la posologie doit être effectuéeavec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance rénale

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales.Il n’y a pas de corrélation entre les changements de concentration­splasmatiques d’amlodipine et le degré d’insuffisance rénale.L’amlodipine n’est pas dialysable.

Toutes les mises en garde relatives à chacune des deux substances, citéesci-dessus, doivent également s’appliquer à l’association fixe dePERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA.

L’utilisation concomitante de PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA avec dulithium, des diurétiques épargneurs de potassium, des suppléments potassiquesou du dantrolène n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage duSRAA par l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs del’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plusélevée d’événements indésirables tels que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seulagent agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, unehyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. De ce fait, l’association du périndopril avec lesmédicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d’hypokaliémi­edémontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et uncontrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité de celui-ci (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors del’utilisation concomitante d’IEC. L’association du périndopril avec lelithium n’est pas recommandée. Si l’association s’avère nécessaire, uncontrôle attentif de la lithémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tels que l’œdèmeangione­urotique (angioœdème).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), dont aspirine ≥3 g/jour

Lorsque des IEC sont administrés simultanément à des AINS (par ex.l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, les inhibiteursde la COX-2 et les AINS non sélectifs), une atténuation de l’effetantihy­pertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d’IEC etd’AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de lafonction rénale, avec risque d’insuffisance rénale aiguë, et uneélévation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant unealtération préexistante de la fonction rénale. L’association doit êtreadministrée avec prudence, particulièrement chez les patients âgés. Lespatients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent êtreprises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement puispériodiquement.

Antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants)

L’utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l’effethypogly­cémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamideshypo­glycémiants. La survenue d’épisodes hypoglycémiques est très rare (ily a probablement une amélioration de la tolérance au glucose ayant pourconséquence une diminution des besoins en insuline).

Racécadotril

Il est établi que les IEC (par ex. le périndopril) peuvent causer desangioœdèmes. Ce risque peut être accru lors d’une utilisation concomitanteavec du racécadotril (un médicament utilisé pour traiter la diarrhéeaiguë).

Inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients sous traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuventêtre exposés à un risque accru d’angioœdème (voir rubrique 4.4).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients sous traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent être exposés à un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques

Les patients sous diurétiques, particulièrement ceux présentant unedéplétion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive aprèsl’initiation d’un traitement par IEC. L’effet hypotenseur peut êtreréduit en interrompant la prise du diurétique et en augmentant la volémie oula prise de sel avant d’initier le traitement par de faibles doses etd’augmenter la posologie de périndopril progressivement.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Or

Des réactions nitritoïdes (dont les symptômes comprennent flush facial,nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez despatients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IECconcomitant, dont le périndopril.

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsuscardi­ovasculaire létaux sont observés en association à une hyperkaliémieaprès l’administration de vérapamil et de dantrolène par voieintraveineuse. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandéd’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques commel’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermiemaligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet des inducteurs duCYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4(par ex. rifampicine ou millepertuis) peut entraîner une diminution de laconcentration plasmatique d’amlodipine. L’amlodipine doit être utiliséeavec prudence en cas de traitement par inducteurs du CYP3A4.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts oumodérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés,macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, vérapamil oudiltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de laconcentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de cesvariations PK peut être plus prononcée chez le patient âgé. Par conséquent,une surveillance clinique étroite et un ajustement de la posologie pourrontêtre nécessaires.

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations sanguines detacrolimus lorsqu’il est co-administré avec l’amlodipine ; toutefois, lemécanisme pharmacocinétique de cette interaction n’est pas entièrementélucidé. Afin d’éviter la toxicité du tacrolimus, l’administrati­ond’amlodipine chez un patient traité par tacrolimus exige un contrôle desconcentrations sanguines de tacrolimus et une adaptation de la posologie dutacrolimus si nécessaire.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec la ciclosporine etl’amlodipine chez des volontaires sains ou dans d’autres populations, àl’exception des patients ayant reçu une transplantation rénale, chez qui desaugmentations variables des concentrations résiduelles de ciclosporine (0 à40 % en moyenne) ont été observées. Il convient d’envisager de surveillerles concentrations de ciclosporine chez les patients sous amlodipine ayant reçuune transplantation rénale et de réduire la posologie de la ciclosporine sinécessaire.

Simvastatine

L’administration concomitante de multiples doses de 10 mg d’amlodipineavec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77 % del’exposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule. La dosede simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients sousamlodipine.

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autresmédicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Dans les études d’interaction cliniques, l’amlodipine n’a pas affectéles propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou lawarfarine.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut êtreaugmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation deseffets hypotenseurs.

Baclofène

Potentialisation de l’effet antihypertenseur. Contrôler la pressionartérielle et la fonction rénale et adapter la posologie del’antihyper­tenseur si nécessaire.

Agents antihypertenseurs (tels que les bêta-bloquants) etvasodilatateurs

L’utilisation concomitante d’antihypertenseurs peut augmenter les effetshypotenseurs du périndopril et de l’amlodipine. L’utilisation concomitantede nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés ou d’autres vasodilatateurspeut provoquer une réduction supplémentaire de la pression artérielle et doitpar conséquent être considérée avec prudence.

Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due auxcorticosté­roïdes).

Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine)

Augmentation de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

Amifostine

Risque de potentialisation de l’effet antihypertenseur del’amlodipine.

Antidépresseurs tricycliques/an­tipsychotiques/a­nesthésiques

Augmentation de l’effet antihypertenseur et augmentation du risqued’hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets sur la grossesse et l’allaitement de chacun descomposants de cette association : PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA n’est pasrecommandé pendant le premier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/AM­LODIPINEZENTI­VA est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres degrossesse.

PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA n’est pas recommandé pendantl’alla­itement. Par conséquent, une décision doit être prise soitd’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement parPERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA en prenant en compte l’importance de cetraitement pour la mère.

Liées au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles ne permettent pas de conclureconcernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC pendant lepremier trimestre de grossesse.

Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales nepeut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC pendant les deuxième et troisième trimestres degrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité humaine (altération dela fonction rénale, oligo-amnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre degrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin decontrôler la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être étroitementsur­veillés pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l’amlodipine

La sécurité d’emploi de l’amlodipine pendant la grossesse n’a pasété établie. Dans les études effectuées chez l’animal, une toxicité surla reproduction a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).L’utilisation pendant la grossesse n’est recommandée que si aucunealternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-mêmeprésente des risques plus importants pour la mère et le fœtus.

Liées au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible concernantl’u­tilisation du périndopril pendant l’allaitement, le périndopril n’estpas recommandé et il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayantun profil de sécurité mieux établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

Liées à l’amlodipine

Il n’a pas été établi si l’amlodipine est excrétée dans le laitmaternel. La décision de poursuivre/d’in­terrompre l’allaitement ou depoursuivre/d’in­terrompre le traitement avec l’amlodipine doit être priseen prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regarddu bénéfice du traitement par amlodipine pour la mère.

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête desspermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par desinhibiteurs calciques. Les données cliniques concernant l’effet potentiel del’amlodipine sur la fertilité sont insuffisantes. Dans une étude menée chezle rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité desmâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets de périndopril/am­lodipine sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.L’amlo­dipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients présententdes sensations de vertige, des céphalées, une fatigue, une lassitude ou desnausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. La prudence estrecommandée, en particulier en début de traitement.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar périndopril ou amlodipine pris séparément et sont classés selon laclassification MedDRA par classes de systèmes d’organes et en fonction deleur fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information n’est disponible concernant un surdosage depérindopril/am­lodipine chez l’homme.

Pour l’amlodipine, l’expérience en matière de surdosage intentionnelchez l’homme est limitée.

Symptômes : les données disponibles suggèrent qu’un surdosage importantpeut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelletachy­cardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablementpro­longées ont été rapportées, pouvant conduire jusqu’à un chocentraînant le décès.

Traitement : une hypotension cliniquement significative due à un surdosaged’am­lodipine nécessite un soutien cardiovasculaire actif comprenant uncontrôle fréquent de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévationdes membres inférieurs et une surveillance de la volémie et du débiturinaire.

Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire etla pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indicationà son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineusepeut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez desvolontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à 2 heures aprèsl’adminis­tration de 10 mg d’amlodipine a montré une réduction du tauxd’absorption de l’amlodipine. Dans la mesure où l’amlodipine estfortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucunbénéfice.

Pour le périndopril, l’expérience en matière de surdosage chez l’hommeest limitée. Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuventcomprendre hypotension, choc circulatoire, troubles électrolytiqu­es,insuffisan­ce rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie,sen­sations de vertige, anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si disponible, uneperfusion d’angiotensine II et/ou de catécholamines en intraveineuse peutaussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulationgénérale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lorsd’une bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion(IEC) et inhibiteurs calciques, code ATC : C09BB04.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion del’angiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est uneexopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine IIvasoconstric­trice, provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatriceen un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution del’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation del’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle­négatif de la libération de rénine) et une diminution de la sécrétiond’al­dostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition del’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmeskallicréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent une activation dusystème des prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’actionhypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effetsindésirables (par ex. la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne montrent pas d’activitéd’in­hibition de l’ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les degrés d’hypertension artérielle :légère, modérée, sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, tant en décubitus dorsal qu’enorthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,en­traînant une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un DFG restanthabitu­ellement inchangé. L’activité antihypertensive est maximale entre4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins24 heures : le ratio vallée/pic est de l’ordre de 87 à 100 %. Ladiminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patientsrépondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le 1er mois detraitement et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

Maladie coronarienne stable

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés pour recevoir 8 mg de périndopril tert-butylamine(équ­ivalent à 10 mg de périndopril arginine) (n = 6 110) ou un placebo (n =6 108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronarienne sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients présentaientun antécédent d’infarctus du myocarde et/ou un de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement de l’étude enplus de leur traitement habituel incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/ou arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par périndopril tert-butylamine à la dosede 8 mg (équivalent à 10 mg de périndopril arginine) une fois par jour aentraîné une réduction absolue significative du critère d’évaluationprin­cipal de 1,9 % (réduction du risque relatif [RRR] de 20 %, IC à 95 %[9,4 ; 28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à uneRRR de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critèred’évaluation principal a été observée chez les patients présentant unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

Données issues des essais cliniques sur le double blocage du SRAA

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un antagoniste desrécepteurs de l’angiotensine II a été étudiée au cours de deux essaisrandomisés et contrôlés de grande envergure (ONTARGET [ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D[The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients atteints d’undiabète de type 2 et de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont mis en évidenceaucun effet bénéfique significatif au niveau des résultats sur les atteintesrénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension a été observée. Ces résultats sont également applicablesaux autres IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doiventdonc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints denéphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteintsd’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ousans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurémenten raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables. Les décèsd’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont étéplus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et lesévénements indésirables et événements indésirables graves d’intérêtparti­culier (hyperkaliémie, hypotension et altération de la fonction rénale)ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo.

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à lafamille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux calciques lents ouinhibiteur calcique) et inhibe l’entrée transmembranaire des ions calciumdans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l’action antihypertensive de l’amlodipine est lié à uneffet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanismeprécis par lequel l’amlodipine agit sur l’angor n’a pas étécomplètement élucidé, néanmoins l’amlodipine réduit la charge ischémiquetotale par les deux mécanismes d’action suivants :

· L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et diminue larésistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœurtravaille. Ceci s’accompagne d’une baisse de la consommation énergétiquedu myocarde et de ses besoins en oxygène, tant que la fréquence cardiaquereste stable.

· Le mécanisme d’action de l’amlodipine implique probablementé­galement une vasodilatation des artères principales et des artériolescoro­naires, à la fois dans les régions saines et dans les régionsischémiques. Cette dilatation augmente l’apport myocardique en oxygène chezles patients présentant des spasmes artériels coronaires (angor de Prinzmetalou divers types d’angor).

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne unique permetd’obtenir une réduction cliniquement significative de la pressionartérielle, en position couchée ou debout, pendant 24 heures. L’actionlente progressive de l’amlodipine permet d’éviter tout accèsd’hypoten­sion aiguë.

Chez les patients angoreux, une prise quotidienne unique d’amlodipineau­gmente la durée de l’exercice total, le délai d’apparition de l’angoret le délai d’apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm, et diminueà la fois la fréquence des crises angineuses et la consommation de comprimésde trinitrate de glycéryle.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effet métabolique indésirable ouchangement des taux de lipides plasmatiques ; elle convient à l’utilisationchez les patients atteints d’asthme, de diabète ou de goutte.

Maladie coronarienne

L’efficacité de l’amlodipine pour la prévention des événementscliniques chez les patients atteints de maladie coronarienne a été évaluéeau cours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en doubleaveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : étudeCAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences ofThrombosis). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine5 à 10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10 à 20 mg et655 ont reçu le placebo, en plus d’un traitement standard par des statines,des bêta-bloquants, des diurétiques et de l’aspirine, pendant 2 ans. Lesprincipaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Lesrésultats indiquent que le traitement par amlodipine a été associé à unnombre moins important d’hospitalisations pour angor et de procédures derevascularisation chez des patients atteints de maladie coronarienne.

Abréviations : AIT, accident ischémique transitoire ; AVC, accidentvasculaire cérébral ; IC, intervalle de confiance ; ICC, insuffisancecar­diaque congestive ; IDM, infarctus du myocarde.

Insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des essais cliniques contrôlés basés surdes épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance­cardiaque de classe NYHA II à IV ont montré que l’amlodipine n’entraînaitaucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fractiond’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) réalisée pour évaluer despatients atteints d’insuffisance cardiaque de classe NYHA III à IV recevantde la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré quel’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité oude mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2)sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque declasses NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifssuggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des dosesstables d’IEC, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a euaucun effet sur la mortalité cardiovasculaire totale. Dans cette mêmepopulation, l’amlodipine a été associée à une augmentation desnotifications d’œdèmes pulmonaires.

Etude sur le traitement préventif de la crise cardiaque (ALLHAT)

Une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée ALLHAT(Antihy­pertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) aété réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances, amlodipine2,5 à 10 mg/j (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/j (IEC) entraitement de première intention, à un diurétique thiazidique, lachlortalidone 12,5 à 25 mg/j, chez des patients atteints d’hypertension­légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont étérandomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patientsprésen­taient au moins un facteur de risque supplémentaire de maladiecorona­rienne, dont : un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’AVC >6 mois avant l’inclusion ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée àl’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), unHDL-C < 0,35 g/l (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauchediagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), untabagisme (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal était une composante de décèsd’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal. L’étude n’apas montré de différence significative sur le critère d’évaluationprin­cipal entre le groupe amlodipine et le groupe chlortalidone : RR 0,98 (IC à95 % [0,90 à 1,07] p = 0,65). Parmi les critères d’évaluationse­condaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (composant d’uncritère composite cardiovasculaire combiné) a été significative­mentsupérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe chlortalidone(10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38 [IC à 95 % [1,25 à 1,52] p < 0,001]).Toutefois, aucune différence significative sur la mortalité toutes causesconfondues n’a été observée entre le groupe amlodipine et le groupechlorta­lidone, RR 0,96 (IC à 95 % [0,89 à 1,02] p = 0,20).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux et le degré d’absorption du périndopril et de l’amlodipinecon­tenus dans PERINDOPRIL/AM­LODIPINE ZENTIVA ne sont pas significative­mentdifférents de ceux observés, respectivement, dans les formulationsin­dividuelles du périndopril et de l’amlodipine en comprimés.

Après administration par voie orale, l’absorption du périndopril estrapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vieplasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d’environ 0,2 l/kg pour la forme libre dupérindoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques estde 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, maiselle est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dansl’urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les patients âgésainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Parconséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodiquede la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Après administration par voie orale aux doses thérapeutiques,l’am­lodipine est bien absorbée avec un pic de concentration sanguine entre6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estiméeentre 64 et 80 %. Le volume de distribution est d’environ 21 l/kg. Desétudes in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ97,5 % aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prised’aliment.

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures etpermet une prise quotidienne unique. L’amlodipine est largement métaboliséepar le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 %des métabolites excrétés dans les urines.

Utilisation chez le patient âgé : le délai jusqu’à obtention desconcentrations plasmatiques maximales d’amlodipine est similaire chez lessujets jeunes et chez les sujets plus âgés. Chez les patients âgés, laclairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, entraînant desaugmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination. Les augmentationsde l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque congestive ont été conformes aux attentes dans latranche d’âge des patients étudiés.

Utilisation chez le patient atteint d’insuffisance hépatique : desdonnées cliniques très limitées sont disponibles concernantl’ad­ministration d’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance­hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique présentent uneclairance de l’amlodipine diminuée résultant en une demi-vie plus longue etune augmentation de l’ASC d’environ 40 à 60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration par voie orale(chez le rat et le singe), l’organe cible était le rein, où des dommagesréversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, entraînant une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Les études sur la toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris ontmontré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et unediminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 foissupérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur la basedes mg/kg.

Altération de la fertilité

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité chez des rats traités paramlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avantl’accouple­ment) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dosemaximale recommandée chez l’homme de 10 mg, sur la base des mg/m2). Dans uneautre étude menée chez le rat, dans laquelle les rats mâles ont ététraités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dosecomparable à la dose administrée chez l’homme sur la base des mg/kg, unediminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de latestostérone a été observée, ainsi qu’une diminution de la densité dusperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Carcinogénèse, mutagénèse

Des rats et des souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation­pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologiesquo­tidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signe decarcinogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à, et pour lesrats, deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur la basedes mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris, mais paspour le rat.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié aumédicament, que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, grade PH112

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C dans l’emballaged’o­rigine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 30, 90 comprimés sous plaquette (OPA/aluminium­PVC/aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 400 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium­PVC/aluminium)

· 34009 301 400 6 2 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/aluminium­PVC/aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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