PERINDOPRIL ARROW LAB 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL ARROW LAB 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........2 mg

Equivalent à 1,669 mg de périndopril.

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : 29,665 mg lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, rond, biconvexe non enrobé, gravé « D »sur une face et « 57 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4) età sa réponse tensionnelle.

Hypertension artérielle

PERINDOPRIL ARROW LAB peut être utilisé en monothérapie ou en associationavec d'autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prisematinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsstimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétionhydro­sodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuventfaire l'objet d'une brusque chute tensionnelle après la première prise. Uneposologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients et l'instaurationdu traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitementavec périndopril ; en particulier chez des patients traités par diurétiques.Une attention particulière est recommandée chez ces patients pouvant fairel'objet d'une déplétion hydrosodée. Si possible, le traitement pardiurétique devra être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration dutraitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut êtrearrêté, le traitement par PERINDOPRIL ARROW LAB devra être initié à la dosede 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. Laposologie de périndopril sera ensuite ajustée en fonction de la réponsetension­nelle. Si besoin, le traitement par diurétiques sera réintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois detraitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l'état de la fonction rénale(voir le tableau 1 ci-dessous « adaptation posologique en cas d'insuffisance­rénale »).

Insuffisance cardiaque symptomatique

Il est recommandé d'initier le traitement par périndopril, généralementutilisé en association avec un diurétique non-épargneur de potassium et/ou dela digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillance médicale, à laposologie initiale de 2 mg en une prise matinale. En fonction de la tolérance,cette posologie peut être augmentée à 4 mg par jour après 2 semaines. Laposologie sera adaptée en fonction de la réponse du patient au traitement.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceuxconsidérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et unetendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devraêtre instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4).

Les patients à haut risque d'hypotension symptomatique tels que les patientsayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, les patients ayantune hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses de diurétiquesdoivent être équilibrés, si possible avant l'instauration du traitement parpérindopril. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémiedoivent être étroitement contrôlées, à la fois avant et pendant letraitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Maladie coronaire stable

Le traitement par périndopril devra être initié à la dose de 4 mg unefois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour,selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée.

Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine,puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentéeà 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir Tableau 1 «adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale »). La posologie ne seraaugmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

Patients insuffisants rénaux

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d'insuffisance ré­nale

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Pour lespatients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1, mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’estpas recommandée.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre le périndopril en une prise quotidienne lematin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à un autre inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC).

· Antécédent d'angiœdème lié à la prise d'un IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de PERINDOPRIL ARROW LAB à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l’artère rénale ou sténose del’artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si un épisode d'angor instable (majeur ou non) se produit durant le premiermois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie du rapportbénéfi­ce/risque devra être effectuée avant la poursuite du traitement.

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension­symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sanscomplication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant unedéplétion volémique, c'est-à-dire traités par un diurétique, sous régimerestrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chezceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle seproduit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degrésévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes dosesde diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devrontêtre réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à hautrisque d'hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmesprécautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou demaladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peutconduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculairecérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solutionde chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Une hypotension transitoire n'estpas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra êtregénéralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielleremontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec périndopril chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayant unepression artérielle normale ou basse. Cet effet est anticipé et ne nécessitegéné­ralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de périndopril peutêtre nécessaire.

Comme avec les autres IEC, le périndopril doit être donné avec précautionchez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et une obstruction dudébit ventriculaire gauche telle qu'une sténose aortique ou unecardiomyopathie hypertrophique.

En cas d'insuffisance rénale, (clairance de la créatinine < 60 ml/min)la posologie initiale de périndopril devra être ajustée en fonction de laclairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite enfonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez cespatients (voir rubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l'instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chezcertains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou unesténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notammentété observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmentéd'hypo­tension sévère et d'insuffisance rénale si une hypertensionré­novasculaire est aussi présente. Chez ces patients, le traitement doit êtreinitié sous surveillance médicale stricte avec une posologie faible et uneaugmentation progressive de celle-ci. Le traitement par diurétiques étant unfacteur supplémentaire de risque, celui-ci doit être arrêté et la fonctionrénale surveillée pendant les premières semaines de traitement parpérindopril.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque périndopril était associé à undiurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de périndopril peut êtrenécessaire.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou unagent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Il n'existe pas de données relatives à l'administration de périndoprilchez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Des angiœdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par IEC, y compris le périndopril (voir rubrique 4.8). Cecipeut se produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, lepérindopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtresurveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdèmen'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes. L'angiœdème associé à un œdèmelaryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte oudu larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, untraitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclurel'admi­nistration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Lepatient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'àdisparition complète des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'unIEC sont sujets à un risque accru de survenue d'angiœdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angiœdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (par ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l'IEC avant chaque aphérèse.

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Des neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrêmeprécaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire,chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités parallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une associationde ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénalepréexistante. Certains de ces patients ont développé des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, unsuivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patientsdoivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (par exemple malde gorge, fièvre).

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angiœdème chez les patients noirs.De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficace surla diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison dela possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans cetype de population.

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril peutbloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération derénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Siune hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peutêtre corrigée par une augmentation de la volémie.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

L'association du lithium et du périndopril n'est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC,d’ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactaseou un syndrome de malabsorption du glucosegalactose ne doivent pas prendre cemédicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

+ Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex : membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

+ Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante de périndopril avec du sacubitril/val­sartanest contre-indiquée car l’inhibition concomitante de la néprilysine et del’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risqued’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit être initié que 36 après la dernièredose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

+Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

+ Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angiœdème).

+ Médicaments augmentant le risque d’angiœdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de périndopril avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation du périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitantede lithium avec des IEC. L'utilisation du périndopril avec le lithium n'est pasrecommandée, mais si l'association s'avère nécessaire, un suivi attentif destaux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

+ Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation concomitanted'IEC et d'antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquerune majoration de l'effet hypoglycémiant avec un risque d'hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines lors d'association de traitements et chez les patients présentant uneinsuffisance rénale.

+ Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

+ Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit, soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine ³3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs de périndopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine etd’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer lapression artérielle.

+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angiœdème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque tératogèneaprès exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas deconclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformationscon­génitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent unegrossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayantun profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnosticde grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et sinécessaire un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux IEC aucours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraînerune fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retardd'ossifi­cation des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèretraitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir aussirubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation dePERINDOPRIL ARROW LAB au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL ARROW LAB estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, surtout chez les femmesqui allaitent un nouveau-né ou un prématuré.

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PERINDOPRIL ARROW LAB n’a pas d’influence directe sur l’aptitude àconduire ou à utiliser des machines, mais des réactions individuelles enrelation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients en particulier au début du traitement ou en casd’association avec d’autres hypertenseurs.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui desautres IEC.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : étourdissement, céphalée,pares­thésie, vertige, troubles visuels, acouphène, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie,nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril et sont classés enfonction de leur fréquence.

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des donnéesdisponi­bles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Pendant la période de randomisation de l'étude EUROPA, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangiœdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L'arrêt dutraitement en raison d'une toux, d'une hypotension ou d'une autre intolérance aété observé chez plus de patients sous périndopril que sous placebo,respec­tivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Lessymptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comprendre une hypotension,un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale,une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, desvertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d'angiotensine II et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peut aussi être réalisée.

Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)non associés, code ATC : C09AA04

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensineI en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine, ECA). Cetteenzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversionde l'angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et provoque ladégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.L'inhi­bition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma,conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (parinhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à unediminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive labradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation del'activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et parconséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanismepeut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsablede certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition del'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l'ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient pendant lepremier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pressionartérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L'as­sociation d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risqued'hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge etla post-charge.

Les études chez l'insuffisant cardiaque ont démontré :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg depérindopril aux patients souffrant d'une insuffisance cardiaque légère àmodérée n'a pas été associée à une diminution significative de la pressionartérielle par rapport au placebo.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable

L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ontété randomisés sous périndopril 8 mg (n = 6110) ou sous placebo (n= 6108).

Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisa­tioncoronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus deleur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, deshypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant lamortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêtcardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg unefois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critèreprincipal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ;28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à unRRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principala été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde et/ou de revascularisation.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du périndopril n’ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 ml/min/1.73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de0.07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et desa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0.135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (duré moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseurs.

Plus de 75% des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité d’emploi était conforme au profil de sécurité d’emploiconnu du périndopril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajour d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée depérindopril atteint la circulation sanguine sous forme de périndoprilate,mé­tabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique dupérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, enune prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduiteet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité.

Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induitdes effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus,conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs etles lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri-et post-natale ont été observées. La fécondité n’a pas été altéréechez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, silice colloïdale anhydre (E551), cellulosemicro­cristalline (E460), stéarate de magnésium (E572).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du sachet aluminium : à utiliser dans les 60 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 56, 60, 84, 90, 112 et 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) conditionnées dans un sachet aluminium contenant unagent dessicant.

Chaque sachet contient 28 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 267 123 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessicant.

· 34009 267 124 7 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessicant.

· 34009 267 125 3 2 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessicant.

· 34009 267 127 6 1 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessicant.

· 34009 267 128 2 2 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessicant.

· 34009 267 129 9 0 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessicant.

· 34009 267 130 7 2 : 112 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessiccant.

· 34009 267 131 3 3 : 120 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium) suremballée dans un sachet aluminium contenant undessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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