PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..6,676 mg

Sous forme de périndopriltert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.......8,000 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle.

Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4.) età sa réponse tensionnelle.

Hypertension artérielle

PERINDOPRIL BIOGARAN peut être utilisé en monothérapie ou en associationavec d’autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prisematinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsstimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétionhydro­sodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuventfaire l’objet d’une brusque chute tensionnelle après lapremière prise.

Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients etl’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitementavec PERINDOPRIL BIOGARAN en particulier chez des patients traités pardiurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patientspouvant faire l’objet d’une déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à3 jours avant l’instauration du traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN 8 mg,comprimé (voir rubrique 4.4.).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut êtrearrêté, le traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN devra être initié à la dosede 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. Laposologie de PERINDOPRIL BIOGARAN sera ensuite ajustée en fonction de laréponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques seraréintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de2 mg puis, il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois detraitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l’état de la fonctionrénale (voir Tableau 1 « adaptation posologique en cas d’insuffisance­rénale »).

Maladie coronaire stable

Le traitement par PERINDOPRIL BIOGARAN devra être initié à la dose de4 mg une fois par jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une foispar jour, selon la fonction rénale et si la dose de 4 mg est bientolérée.

Les patients âgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine,puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, puis la dose sera augmentéeà 8 mg une fois par jour selon la fonction rénale (voir le Tableau 1 «adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale »). La posologie ne seraaugmentée que si la dose précédente est bien tolérée.

Patients insuffisant rénaux

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d’insuffisance ré­nale

la clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min. Pour lespatients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4. et 5.2.).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1,mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

De ce fait, l’utilisation chez les enfants et les adolescents n’est pasrecommandée.

Voie orale

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL BIOGARAN en une prise quotidiennele matin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à un autre inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC),

· Antécédent d’angioedème lié à la prise d’un IEC (voirrubrique 4.4),

· Angioedème héréditaire ou idiopathique,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4. et 4­.6.),

· L’association de PERINDOPRIL BIOGARAN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) se produit durant lepremier mois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie durapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite dutraitement.

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients ayant une déplétion volémique c’est à dire traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8.). Une hypotension symptomatiquea été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque, avec ousans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chezces patients qui présentent un degré sévère d’insuffisance cardiaque, enrapport avec l’utilisation de fortes doses de diurétiques de l’anse, unehyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle.

L’initiation du traitement et l’adaptation posologique devront êtreréalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risqued’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmesprécautions s’appliquent aux patients souffrant d’ischémie cardiaque ou demaladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peutconduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculairecérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de chlorure desodium isotonique à 9mg/mL (0,9%). Une hypotension transitoire n’est pas unecontre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralementpou­rsuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite àl’augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec PERINDOPRIL BIOGARAN chez certains patients en insuffisance cardiaque,ayant une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessitegéné­ralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de PERINDOPRILBIOGARAN peut être nécessaire.

Comme avec les autres IEC, PERINDOPRIL BIOGARAN doit être donné avecprécaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et uneobstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ouune cardiomyopathie hypertrophique.

En cas d’insuffisance rénale, (clairance de la créatinine <60 mL/min) la posologie initiale de périndopril devra être ajustée enfonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2.) etensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routinechez ces patients (voir rubrique 4.8.).

Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ouune sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci anotamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risqueaugmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si unehypertension rénovasculaire est aussi présente. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale stricte avec uneposologie faible et une augmentation progressive de celle-ci. Le traitement pardiurétiques étant un facteur supplémentaire de risque, celui-ci doit êtrearrêté et la fonction rénale surveillée pendant les premières semaines detraitement par PERINDOPRIL BIOGARAN.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque PERINDOPRIL BIOGARAN était associéà un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL BIOGARAN peutêtre nécessaire.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ouun agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Il n’existe pas de données relatives à l’administration de PERINDOPRILBIOGARAN chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Des angioedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par un IEC, PERINDOPRIL BIOGARAN inclus (voir rubrique 4.8.).Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de telscas, PERINDOPRIL BIOGARAN doit être arrêté immédiatement et le patient doitêtre surveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsquel’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est engénéral régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aientété utilisés pour soulager les symptômes.

L’angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu’ily a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doit êtreadministré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administrati­ond’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit êtremaintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complètedes symptômes.

Les patients ayant un antécédent d’angioedème non lié à la prised’un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angioedème sous IEC (voirrubrique 4.3.).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angioedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angioedème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Ilconvient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitementpar racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l’IEC avant chaque aphérèse.

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8.).

Des neutropénie/a­granulocytose thrombocytopénie et anémie ont étérapportés chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonctionrénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarementobservée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême précautionchez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez lespatients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ouprocaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteursde risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance rénalepré-existante.

Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dansquelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si lepérindopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre deglobules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin designaler tout signe d’infection (par exemple mal de gorge, fièvre).

Les IEC provoquent un plus grand taux d’angioedème chez lespatients noirs.

De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficacesur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raisonde la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux de réninedans ce type de population.

Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL BIOGARAN8 mg peut bloquer la production de l’angiotensine II secondaire à lalibération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avantl’interven­tion. Si une hypotension se produit et qu’elle est attribuée àce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de lavolémie.

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone,e­plerenone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou desubstituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par exemple : héparine, cotrimoxazole aussi connu sousle nom de triméthoprime/ sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistesde l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine­.L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie.

L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessusest jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et uncontrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voirrubrique 4.5.).

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l’IEC (voir rubrique 4.5.).

L’association du lithium et de périndopril n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5.).

L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium,de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassiumn’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement, et si nécessaire, un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec lePERINDOPRIL BIOGARAN. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques­peuvent augmenter l’apparition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, lessels de potassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), lesdiurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, lesimmunosuppres­seurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), letriméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur depotassium comme l’amiloride. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de PERINDOPRILBIOGARAN avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si uneutilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution etêtre accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

+ Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

+ Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

+ Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

+ Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride…),po­tassium (sels) Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dansun contexte d’insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

L’association de périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessusn’est pas recommandée (voir rubrique 4.4.). Si une utilisation concomitanteest toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avecprécaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque voirci-dessous.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4.).

+ Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

+ Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

+ Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tmortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

+ Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) incluant l’acideacétyl­salicylique ³ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs de périndopril.

L’utilisation concomitante de trinitrine et d’autres dérivés nitrés,ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

+ Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4.).

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dePERINDOPRIL BIOGARAN au cours de l’allaitement, PERINDOPRIL BIOGARAN estdéconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièremen­tchez le nouveau-né ou le prématuré.

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PERINDOPRIL BIOGARAN n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles­consécutives à la baisse de la pression artérielle peuvent survenir chezcertains patients, en particulier à l'initiation du traitement et lorsque lepérindopril est associé à un autre traitement anti-hypertenseur.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui des autresIEC :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : sensation vertigineuse,cép­halées, paresthésie, vertige, perturbations visuelles, acouphène,hypo­tension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée,dysgu­eusie, dyspepsie, nausées, vomissement, prurit, rash, crampes musculaireset asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril et sont classés enfonction de leur fréquence :

Très fréquent (³1/10) ; fréquent (³1/100, <1/10) ; peu fréquent(³1/1000, <1/100) ; rare (³1/10000, <1/1000) ; très rare (<1/10000); indéterminé (ne pouvant être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables issus des notifications spontanées.

Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangioedème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient.

L’arrêt du traitement en raison d’une toux, d’une hypotension oud’une autre intolérance a été observé chez plus de patients souspérindopril que sous placebo, respectivement 6 % (n = 366) versus 2,1 % (n= 129).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Lessymptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, desvertiges, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution isotonique de chlorure de sodium (0,9%). Si une hypotension seproduit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusionintra­veineuse d’angiotensine II et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peut aussi être réalisée.

Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4.). Un pacemaker est indiqué lors d’unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE L’ENZYME DE CONVERSION(IEC) SEULS, code ATC : C09AA04

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion de l’AngiotensineECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictri­ceprovoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution de l’angiotensine IIdans le plasma, conduisant à une augmentation de l’activité plasmatique dela rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération derénine) et à une diminution de la sécrétion d’aldostérone. Comme l’ECAinactive la bradykinine, l’inhibition de l’ECA conduit aussi à uneaugmentation de l’activité des systèmes kallikreine-kinine locaux etcirculant (et par conséquent aussi à une activation du systèmeprosta­glandines). Ce mécanisme peut contribuer à l’action hypotensive desIEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables(comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Hypertension :

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l’ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur lapression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L’as­sociation d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risqued’hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

Patients atteints d’une maladie coronaire stable :

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ontété randomisés sous périndopril 8 mg (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dosede 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative ducritère principal de 1,9 % (Réduction du Risque de 20 %, IC 95 % [9,4 ;28,6] – p<0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à unRRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p<0,001) du critère principal aété observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus dumyocarde et/ou de revascularisation.

La sécurité d’emploi et l’efficacité de périndopril n’ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 mL/min/1.73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de0.07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et desa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0.135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (duré moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseurs.

Plus de 75% des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité d’emploi était conforme au profil de sécurité d’emploiconnu de périndopril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique depérindopril est de 1 heure.

Périndopril est une pro drogue. Vingt-sept pour cent du périndoprilad­ministré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, lepérindoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril est àl’origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d’aliment diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndoprilad­ministrée et l’exposition plasmatique

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degréd’altération (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pasdiminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire(voir rubriques 4.2. et 4.4.).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafertilité n’a pas été modifiée ni chez le rat mâle ni chez le ratfemelle.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laque aluminique de complexes cuivriques de chlorophyllines (E141 ii),cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale hydrophobe,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 15, 20, 30, 60, 90, 100, 120 comprimés sous plaquette(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 362 928 2 6 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 929 9 4 : 15 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 930 7 6 : 20 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 931 3 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 933 6 6 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 934 2 7 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 935 9 5 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 34009 362 936 5 6 : 120 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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