PERINDOPRIL/INDAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.1,67 mg

sous forme de périndopril tert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­.........2,0 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........0,625 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire: chaque comprimé contient 33,74 mg delactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés oblongs blancs, légèrement biconvexes, à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN est indiqué dans l’hypertension artérielleessen­tielle chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose habituelle est d'un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN2 mg/0,625 mg, comprimé, par jour, en une seule prise, de préférence lematin et avant le repas. Si la pression artérielle n'est pas contrôlée aprèsun mois de traitement, la posologie peut être doublée.

Patients traités par sacubitril / valsartan

Le périndopril tert-butylamine/in­dapamide ne doit pas être co-administréavec du sacubitril/val­sartan. En raison du risque potentiel d'angiœdèmelor­squ'un inhibiteur de l'ECA est utilisé en association avec dusacubitril/val­sartan, le périndopril tert-butylamine/in­dapamide ne doit pasêtre débuté moins de 36 heures après l'arrêt du traitement parsacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujet âgé (Voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié à la posologie usuelle d'un comprimé dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé, par jour.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine <30 ml/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairancede la créatinine 30–60 ml/min), la posologie maximale doit être d'uncomprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé,par jour.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égaleà 60 ml/min, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Le suivi habituel comprend un contrôle périodique de la créatinine et dupotassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatiquesévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril/in­dapamide au sein de lapopulation pédiatrique n'ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé ne doit pas êtreutilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Liées au périndopril :

· hypersensibilité à la substance active ou à tout autre inhibiteur del'enzyme de conversion (IEC);

· antécédent d'angiœdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4) ;

· angiœdème héréditaire/i­diopathique ;

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· association de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, compriméà des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]<60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan.PERINDOP­RIL/INDAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan(voir rubriques 4.4 et 4.5).

· traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

· hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· hypokaliémie ;

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd'association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5) ;

· allaitement (voir rubrique 4.6).

· hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de recul thérapeutique, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN2 mg/0,625 mg, comprimé, ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés ;

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En dehors des hypokaliémies, il n'a pas été montré de réductionsigni­ficative des effets indésirables pour l'association faiblement dosée depérindopril tert-butylamine/in­dapamide 2 mg/0,625 mg, comprimé, encomparaison aux posologies les plus faibles approuvées pour chacun descomposants (voir rubrique 4.8.). Une augmentation de la fréquence desréactions idiosyncrasiques chez le patient exposé simultanément à deuxagents antihypertenseurs ne peut être exclue.

Pour minimiser ce risque, le patient doit être suivi avec attention.

Lithium

L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et d’indapamiden'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée commeabsolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Epargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenantdes sels de potassium

L’association de périndopril et d’un épargneur de potassium, unsupplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium, n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d'anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, del'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque,en particulier s'il existe une altération préexistante de la fonction rénale.Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dansquelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si lepérindopril doit être utilisé chez de tels patients, une surveillanceré­gulière de la formule sanguine (numération des globules blancs) estconseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signed'infection (par ex., mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire:

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités parun inhibiteur de l'enzyme de conversion de l’angiotensine, dont lepérindopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à n'importe quel moment dutraitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatementet le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complètedes symptômes, avant le départ du patient. Lorsque l'œdème n'intéresse quela face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sanstraitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pouratténuer les symptômes.

L'angiœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée au1/1 000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération desvoies aériennes.

Il a été rapporté que l'incidence d'angiœdème était plus élevée chezles patients noirs prenant des IEC que chez les autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angiœdèmesous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3.).

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angiœdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie, et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) etde sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud'angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la dernière dose de perindopriltert-butylamine/in­dapamide. Le traitement par perindopriltert-butylamine/in­dapamide ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L'utilisation concomitante d'IEC avec d’autres inhibiteurs de la NEP (parexemple : racécadotril), des inhibiteurs de mTOR (tels que sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et de vildagliptine peut augmenter le risqued‘angiœdème (gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sansatteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluationprudente du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant d'initier untraitement avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril) chez despatients recevant du périndopril tert-butylamine/in­dapamide. Il convient defaire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement parracécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur del'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venind'hyménoptère (abeilles, guêpes). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversiondoivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traitéspour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir uneimmunothérapie par venin (sérum antivenin). Néanmoins, ces réactions peuventêtre évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur del'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patientsnécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversionet une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avecabsorption sur du sulfate de dextran.

Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant letraitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par ex., AN 69®) ettraités parallèlement avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type demembrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez cespatients.

Aldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas,l'adminis­tration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del'interrompre. Si l'administration d'un diurétique est jugée nécessaire, ilest recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVAartificiels.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à faible dose ou avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement, puis tousles deux mois en période de stabilité thérapeutique. L'insuffisance rénale aété principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaquesévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulierpar sténose de l'artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose del'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydro-électrolytique

Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuitedu traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pressionartérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit àposologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de Périndopril et d'Indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme.

Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion del’angiotensine s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut êtreenvisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance du périndopril chez l'enfant et l'adolescent,seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime sans sel strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion del’angiotensine peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et aucours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelleet/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisancerénale fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement,de façon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose etaugmenté progressivement.

Sujets âgés

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro-électrolytique, afin d'éviter toute survenue brutale d'unehypotension.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine­peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertensionré­novasculaire et qui sont dans l'attente d'une chirurgie correctrice oulorsque la chirurgie n'est pas possible.

Si PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé est prescrit àdes patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, letraitement doit être instauré à l'hôpital à faible dose avec unesurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayantdéveloppé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt dutraitement.

Insuffisance cardiaque / insuffisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV)l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec uneposologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquantchez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC doit êtreajouté au bêtabloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), le traitement doit être initié sous contrôle médical,à dose initiale réduite.

La glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant lepremier mois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5). Ceci estparticulièrement important lorsque les taux de potassium plasmatiques sontfaibles.

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients, probablement en raison de la fréquence plus élevée de patients avecun niveau de rénine bas dans la population noire hypertendue.

Chirurgie/Anes­thésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie,en particulier si l'agent anesthésique utilisé possède un potentielhypo­tenseur.

Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action commele périndopril si possible dès la veille de l'intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du systèmed'éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unictère cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent un ictère ou qui présententune élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitementpar IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voirrubrique 4.8).

Potassium sérique

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée un âge > 70 ans, du diabète sucré,des événements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation­cardiaque aiguë, acidose métabolique et/ou en cas d’utilisation concomitantede suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), de diurétiquesépar­gneurs de potassium (par exemple, la spironolactone, l'éplérénone, letriamterene ou l'amiloride), de triméthoprime ou de cotrimoxazole aussi connusous le nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole ou d'autres médicamentsau­gmentant la kaliémie (par exemple l'héparine, d'autres inhibiteurs de l'ECA,des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de l'acideacétyl­salicylique ≥ 3 g / jour, des inhibiteurs de la COX-2 et des AINS nonsélectifs, des immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus) eten particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir.L'hy­perkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus estjugée appropriée, ils doivent être utilisés avec prudence et avec unesurveillance fréquente du potassium sérique. (voir rubrique 4.5).

Equilibre hydro-électrolytique :

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement êtreasymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit êtreencore plus fréquent chez les sujets âgés et ceux atteints de cirrhoses (voirrubriques 4.8 et 4.9).

Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois très graves. L’hyponatrémie associée à unehypovolémie peut entraîner une déshydratation et une hypotensionor­thostatique. La perte concomitante d’ions chlores peut conduire à unealcalose métabolique compensatoire : l’incidence et le degré de cet effetsont bas.

Kaliémie

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (<3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris, qu'ils soientpolymédi­camentés ou non, en cas de cirrhose avec œdèmes et ascite,d’insuf­fisance coronaire ou cardiaque.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets ayant un allongement de l’intervalle QT sont également àrisque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, demême que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue detroubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe,potenti­ellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée. Unehypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut êtreréfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soitcorrigé.

Magnésium plasmatique

Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés,incluant l’indapamide, augmentent l’excrétion urinaire de magnésium, cequi peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Il importe chez les patients diabétiques de contrôler la glycémienotamment en présence d’hypokaliémie.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit êtreajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon laformule de Cockroft :

Clcr = (140 – âge) × poids/0,814 × créatininémie

(avec l'âge exprimé en années, le poids corporel en kilogrammes et laconcentration plasmatique de créatinine en µmol/l).

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd'urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoireest sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale,mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient une substance active pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfamides, ou dérivés de sulfamide, provoquent une réactionidiosyn­crasique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règlegénérals quelques heures ou quelques semaines après l’initiation dutraitement. Un glaucome aigu à angle fermé peut induire une perte de la visionpermanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plusrapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à lachirurgie doit être considéré si la pression intraoculaire resteincontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à anglefermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à lapénicilline.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et/ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pasprendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l'indapamide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante delithium avec des IEC. L'utilisation de l'association périndopril/in­dapamideavec le lithium est déconseillée mais, si une utilisation concomitante estnécessaire, un contrôle attentif de la lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pressionartérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acideacétyl-salicylique ³3g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (comme l'acide acétylsalicylique à dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs),une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. L'administrati­onconcomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à une augmentation du risque dedétérioration de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisancerénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez lespatients atteints de troubles préexistants de la fonction rénale.L'asso­ciation doit être administrée avec prudence, en particulier chez lespersonnes âgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et il estrecommandé de surveiller la fonction rénale dès le début du traitement parl'association, et périodiquement par la suite.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetadditif).

Liées au périndopril

+ Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocagedu système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

+Médicaments entraînant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterla survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium,les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA-II, les AINS, leshéparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus etle triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risqued’hyper­kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Aliskiren

Chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux, le risqued’hyper­kaliémie, l’aggravation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmentent.

+ Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

+ Médicaments augmentant le risque d’angiœdème :

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA et desacubitril/val­sartan est contre-indiquée, car elle augmente le risqued'angiœdème (voir sections 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées

+ Aliskiren

Chez les patients autres que les diabétiques ou insuffisants rénaux, lerisque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente (voir rubrique 4.4),

+ Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par ex., associationd’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels etdéfinis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux depotassium et de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

+ Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angiœdème).

+ Diurétiques épargneurs de potassium (triamtérène, amiloride),sup­pléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs) peut survenir chezcertains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs depotassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les supplémentspo­tassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraînerdes augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également defaire preuve de prudence lors de l’administration de périndopril avecd’autres médicaments hyperkaliémiants, tels quetriméthopri­me/sulfamétho­xazole, car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation de périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pasrecommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faireavec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque,voir la rubrique « Associations faisant l’objet de précautionsd’em­ploi ».

+ Ciclosporine:

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l'utilisation concomitanted'in­hibiteurs de l'IEC et de ciclosporine. La surveillance de la kaliémie estrecommandée.

+ Héparine:

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l'utilisation concomitanted'in­hibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) avec l'héparine. La surveillancede la kaliémie est recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, agents hypoglycémian­ts oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration d’IECet d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble être plus susceptible de se produire pendant les premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale insuffisante.

+ Diurétiques non épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC.

L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, enaugmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement pardes doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tfatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

+ L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, des inhibiteursde mTOR (par ex., sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque plus élevé d’angiœdème (voir section 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs, peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes ouprocaïnamide

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversionpeut entraîner un risque accru de leucopénie (voir section 4.4).

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir section 4.4).

+ Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angiœdème imputable à la dipeptidylpeptidase IV(DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients cotraités avec un IEC.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

+ Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomis­sements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections de sels d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

Liées à l'indapamide

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avecprécaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades depointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide,ibu­tilide, bretylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazi­ne,cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides(ami­sulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol,ha­lopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres substances telles quebépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine,mo­xifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone,asté­mizole, terfénadine. Prévention de l'hypokaliémie et correction sibesoin : surveillance de l'intervalle QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin. A prendre particulièrement en compte en cas detraitement concomitant par glycoside à visée cardiaque. Utiliser des laxatifsnon stimulants.

+ Digitaliques à visée cardiaque

Les faibles taux de potassium et/ou l’hypomagnésémie favorisent leseffets toxiques des glycosides à visée cardiaque. La kaliémie et/ou lemagnésium plasmatique et l'ECG doivent être contrôlés et le traitementrecon­sidéré si nécessaire.

+ Allopurinol

Un traitement concomitant par l’indapamide peut augmenter l’incidence deréactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Bien que des combinaisons rationnelles soient utiles chez certains patients,une hypokaliémie ou une hyperkaliémie (en particulier chez les patientsatteints d'insuffisance rénale ou de diabète) peut encore se produire. Lakaliémie et l'ECG doivent être surveillés et, si nécessaire, le traitementdoit être reconsidéré.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie­dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l(110 m­icromoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Réduction de l'effet antihypertenseur (rétention de sel et d’eau due auxcorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l'association, sur la grossesse et l'allaitement, l'utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé n'est pas recommandéependant le premier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN estcontre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestre de lagrossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé est contre-indiquépendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l'allaitement, soit interrompre PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN2 mg/0,625 mg, comprimé en prenant en compte l'importance de ce traitementpour la mère.

Lié au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l'indapamide

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé est contre-indiquépendant l'allaitement.

Lié au périndopril

Comme aucune information n'est disponible sur l'utilisation du périndoprilpendant l'allaitement, le périndopril n'est pas recommandé et un traitementalter­natif avec un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement estpréférable, tout particulièrement s'il s'agit d'un nouveau-né ou d'unprématuré.

Lié à l'indapamide

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'indapamide estétroitement lié aux diurétiques thiazidiques qui sont impliqués dans laréduction, ou même la suppression, de lait au cours de l'allaitement.

L’indapamide est contre-indiqué pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés à périndopril, indapamide et périndopriltert-butylamine/in­dapamide :

Les deux principes actifs, pris séparément ou associés, ne modifient pasl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais desréactions individuelles en relation avec une faible pression artériellepeuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitementou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l'indapamide. Deux pour cent des patients traités parpérindopril/in­dapamide 2 mg/0,625 mg ont présenté une hypokaliémie (tauxde potassium <3,4 mmol/l).

– avec le périndopril : étourdissements, céphalées, paresthésie,dys­gueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausées,vomis­sements, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie ;

– avec l’indapamide : hypokaliémie, réactions d’hypersensibi­lité,principa­lement dermatologiques, chez les patients présentant uneprédisposition aux réactions allergiques et asthmatiques, et aux éruptionsmacu­lopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant letraitement et classés selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10).

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).

Très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir desdonnées disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés à partir de notifications spontanées.

Description de certains effets indésirables

Au cours des études de phase II et III comparant l’indapamide 1,5 mg et2,5 mg, l’analyse de la kaliémie a montré un effet dose-dépendant del’indapamide :

– Indapamide 1,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observéechez 10% des patients et < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,23 mmol/l.

– Indapamide 2,5 mg : Une kaliémie < 3,4 mmol/l a été observéechez 25% des patients et < 3,2 mmol/l chez 10 % des patients après 4 à6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyennede la kaliémie était de 0,41 mmol/l.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, étatsconfusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Desdésordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuventsurvenir.

Traitement

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé, puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation. Si une hypotension importante se produit, elle peut êtrecombattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Sinécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peutêtre administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut êtreutilisé. Le périndoprilate, la forme active du périndopril est dialysable(voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE MYLAN 2 mg/0,625 mg, comprimé est une associationde périndopril, sel de tert-butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversionde l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Sespropriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés prisséparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additivesynergique des deux produits associés.

Lié à périndopril tert-butylamine/in­dapamide

Périndopril tert-butylamine/in­dapamide entraîne une synergie additive deseffets antihypertenseurs des deux composants.

Lié au périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice, qui stimuleégalement la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et ladégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptidesi­nactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge ;

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche etdroit ;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales ;

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque ;

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l'indapamide

L'indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique, qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Liées à périndopril tert-butylamine/in­dapamide

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, périndopriltert-butylamine/in­dapamide exerce un effet antihypertenseur dose-dépendantsur les pressions artérielles diastolique et systolique, que ce soit enposition couchée ou en position debout. Cet effet antihypertenseur se prolongependant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sanstachyphylaxie ; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Aucours des études cliniques, l'administration concomitante de périndopril etd'indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique parrapport à chacun des produits administrés seuls.

L'effet de l'association fixe faiblement dosée périndopriltert-butylamine/in­dapamide sur la morbidité et la mortalité cardiovasculairen'a pas été étudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del'association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l'hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) >120 g/m2 chez l'homme et >100g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement: périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise parjour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de lapression artérielle jusqu'à périndopril 8 mg/indapamide 2,5 mg ouénalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restéstraités avec périndopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avecénalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes étaitde –8,3 g/m2 (IC 95 % (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses depérindopril/in­dapamide supérieures à celles enregistrées pourpérindopril-tert-butylamine/in­dapamide 2 mg/0,625 mg etpérindopril-tert-butylamine/in­dapamide 4 mg/1,25 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC 95 % (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95 % (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liées au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme­.L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une priseunique et se prolonge pendant 24 heures. Le blocage résiduel de l'enzyme deconversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %. Chezles patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout de1 mois de traitement, et se maintient sans tachyphylaxie.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel'élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétiquethi­azidique entraîne une synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidiquediminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liées à l'indapamide

L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire. L'indapamide réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, qu’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol ;

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

Données d’études cliniques du double blocage du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC etARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétésphar­macodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires.

Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentationdu risque d’événements indésirables. Les décès d’originecardi­ovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plusfréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même lesévénements indésirables et certains événements indésirables graves telsque l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Aucune donnée d’utilisation de périndopril/in­dapamide chez les enfantsn’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à périndopril tert-butylamine/in­dapamide

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Liées au périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, le sel de périndopril tert-butylamine doit êtreadministré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avantle repas.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion del'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etl'exposition plasmatique.

Sujets âgés

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisants rénaux

Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Pour les patients atteints de cirrhose

Les cinétiques du périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuéeet, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l'indapamide

Absorption

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'Homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Périndopril tert-butylamine/in­dapamide a une toxicité légèrement plusélevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissentpas potentialisées chez le rat. Cependant, l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblentmajorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril etl'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique ou cancérogène.Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun signed’embryo­toxicité ou de tératogénicité, et la fécondité n’a pas étépas altérée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydrogénocarbonate desodium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.A con­server à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Al).

14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(OPA/Al/PVC/Al­).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 896 1 8: 14 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 897 8 6: 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 898 4 7: 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 899 0 8: 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 901 5 7: 50 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 902 1 8: 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 903 8 6: 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 904 4 7: 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 574 760 8 3: 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Al).

· 34009 392 905 0 8: 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 906 7 6: 20 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 907 3 7: 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 909 6 6: 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 910 4 8: 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 911 0 9: 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 912 7 7: 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 392 913 3 8: 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

· 34009 574 761 4 4: 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Al/PVC/Al).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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