BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..6,79 mg

Sous forme de périndoprilar­ginine.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rond, blanc, avec un diamètre de 8 mm et un rayon decourbure de 11 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est indiqué pour le traitement de l’hypertensio­nartérielle essentielle, en substitution, chez les patients déjà contrôlésavec périndopril et indapamide pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg par jour en une seule prisequotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée en fonction del’âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut êtreinitié si la fonction rénale est normale et après prise en compte de laréponse tensionnelle.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de lacréatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg dans lapopulation pédiatrique n’ont pas encore été établies. Aucune donnéen’est disponible.

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas être utilisé chez l’enfant etl’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au principe actif ou aux autres inhibiteurs de l'enzymede conversion,

· antécédent d'angioedème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4),

· angioedème héréditaire ou idiopathique,

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· l’association de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg à des médicaments contenantde l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,7­3 m2)(voir rubriques 4.5 et 5.1),

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan, letraitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

· hypersensibilité au principe actif ou aux autres sulfamides,

· insuffisance rénale sévère et modérée (clairance de la créatinine< 60 ml/min),

· encéphalopathie hépatique,

· insuffisance hépatique sévère,

· hypokaliémie,

· hypersensibilité à l’un des excipients, mentionnés à larubrique 6.1.

En raison du manque de données, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg ne doit pas êtreutilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Communes au périndopril et à l’indapamide

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Epargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenantdes sels de potassium

L’association de périndopril avec un épargneur de potassium, unsupplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapi­eintensive. Si le périndopril est utilisé chez de tels patients, unesurveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs)est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signed’infection (par exemple : mal de gorge, fièvre) (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibilité / angioedème

Un angioedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités parun inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de telscas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtregardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsquel'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrésutiles pour soulager les symptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes. La fréquence d’angioedèmes rapportés chez les patients noirsrecevant des IEC est plus élevée que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angioedème non lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angioedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angioedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angioedème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec lesinhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemplelinaglip­tine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer unrisque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes oude la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Ilconvient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitementpar racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine,si­tagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC. Réactionsanap­hylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur del’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin). Néanmoins, cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures, avant letraitement, chez les patients nécessitant à la fois un traitement parinhibiteur de l’enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse­.Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69Ò) ettraités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibreé­lectrolytiques, une encéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un comahépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit êtreimmédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil etdes UVA artificiels.

Communes au périndopril et à l’indapamide

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de lacréatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi médical habituel comprend un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitementpuis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance­rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisancecar­diaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, ycompris une sténose de l’artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténosebilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déséquilibre hydroélectroly­tiqueIl existe un risqued’hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (enparticulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale).Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectroly­tique, pouvant survenirà l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, serontdonc systématiquement recherchés. Une surveillance régulière desélectrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pasune contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissementd'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible dereprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul desconstituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients ayant un effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Quantité de sodium

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg, comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol desodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

Liées au périndopril

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, uneélévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénalefonction­nelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, defaçon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose etaugmenté progressivement.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonctionde la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétionhydro­sodée, afin d'éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chezles patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dansl'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est paspossible.

Le traitement par BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas adapté aux patientsayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitementdevant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible que celui duBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), BIPRETERAX10 mg/2,5 mg n’est pas recommandé car le traitement doit être initié souscontrôle médical, à dose initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquantd’un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas êtrearrêté: l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas recommandé car letraitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initialeréduite.

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patientsnon-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population noire.

Chirurgie /anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en casd’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède unpotentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’actioncomme le périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du systèmed’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer unehyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone­.L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont lafonction rénale est normale. Les facteurs de risque d’hyperkaliémie sont uneinsuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (>70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation,dé­compensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitantede diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : spironolactone,é­plérénone, triamtérène, amiloride,…), de suppléments potassiques ou desubstituts du sel contenant du potassium ou la prise d’autres traitementsau­gmentant la kaliémie (par exemple : héparines, cotrimoxazole aussi connusous le nom de triméthoprime/sul­faméthoxazole, autres IEC, antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3g/jour,inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime) et en particulier lesantagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs del’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiquesépar­gneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, enparticulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peutprovoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peutentraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneursde potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent êtreutilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémieet la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation­concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ilsdoivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de lakaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Liées à l’indapamide

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement êtreasymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit êtreencore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. L’hyponatrémie associée à une hypovolémiepeut entrainer une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perteconcomitante d’ions chlores peut conduire à une alcalose métaboliquese­condaire compensatoire : l’incidence et l’amplitude de cet effet sontfaibles.

Kaliémie :

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire destroubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés,prin­cipalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque desurvenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu danscertaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/oudénutris qu’ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avecœdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine de traitement qui suit la mise en route dutraitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pourtenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) ´ poids/0,814 ´ créatininémie

avec: l'âge exprimé en années

le poids en Kg

la créatininémie en mmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle­transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale estnormale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialitécontient un principe actif pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Epanchement Choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à AngleFermé :

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigud’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, etsurviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suiventl’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peutconduire à une perte de la vision permanente. Le traitement initial consiste àarrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à untraitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si lapression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

· Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante delithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamideavec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

· Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveiller la tension artérielleet adapter la posologie de l’antihypertenseur, si nécessaire.

· Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris l’acideacétyl­salicylique ≥ 3g/jour)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire. La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à unrisque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risqued’insuf­fisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie,notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonctionrénale. L’association doit être administrée avec prudence,parti­culièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent êtrecorrectement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler lafonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

· Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenantdu périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines(par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

· Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec leBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg. Certains médicaments ou certaines classesthérape­utiques peuvent augmenter le risque de survenue d’une hyperkaliémiecomme : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs depotassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, lesARA-II, les AINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que laciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agircomme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride.L’as­sociation de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Parconséquent, l’association de BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg avec les médicamentssus­mentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante estindiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’unesurveillance fréquente de la kaliémie.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

· Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’une augmentation durisque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce typede traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane dedialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit êtreenvisagée.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lesdiabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

· Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle (voir rubrique 4.4).

· Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

· Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : triamtérène,a­miloride,…), potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L’association dupérindopril et de ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique4.4). Dans le cas où une administration concomitante est néanmoins indiquée,elle devra être effectuée avec précaution et la kaliémie devra êtrefréquemment surveillée. Pour l’utilisation de la spironolactone dansl’insuffisance cardiaque, voir la rubrique « Associations faisant l’objetde précautions d’emploi ».

· Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantle diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurerle traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection < 40%, et précédemment traitée avec un IEC etun diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment fatale, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association. Avant instauration del’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance­rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

· Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomittante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

· Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes(voie générale) ou procaïnamide

L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie (voirrubrique 4.4).

· Anesthésiques

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir rubrique 4.4).

· Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

· Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections de sels d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC(dont périndopril) de façon concomitante.

· Médicaments induisant des torsades de pointes

En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administréavec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant destorsades de pointes

o antiarythmiques de classe Ia (ex : quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

o antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, dofetilide, ibutilide,bre­tylium, sotalol) ;

o certains antipsychotiques

o phénothiazines (ex : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazi­ne,thioridazi­ne, trifluopérazine),

o benzamides (ex : amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),

o butyrophénones (ex : dropéridol, halopéridol),

o autres antipsychotiques (ex : pimozide) ;

o autres substances (ex : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, méthadone, astémizole, terfénadine).

Prévention de l’hypokaliémie et correction si besoin : surveillance del’espace QT.

· Médicaments hypokaliémiants : Amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas dethérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

· Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillancede la kaliémie et de l’ECG et, si nécessaire, reconsidérer letraitement.

· Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

· Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pasà exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y alieu, reconsidérer le traitement.

· Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie­dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l(110 m­icromoles/l) chez la femme.

· Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

· Calcium (sels de)

Risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

· Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

· Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation deBIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas recommandée pendant le premier trimestrede grossesse. BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est contre-indiqué pendant le deuxièmeet troisième trimestres de la grossesse.

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas recommandé pendant l’allaitement,c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interromprel’a­llaitement, soit interrompre le traitement en prenant en comptel’importance de ce traitement pour la mère.

Liés au périndopril

L’utilisation d’IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liés à l’indapamide

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg n’est pas recommandé au cours del’allaitement.

Liés au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation depérindopril au cours de l’allaitement, périndopril est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Liés à l’indapamide

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide n’est pas recommandé pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ni l’un des deux principes actifs, ni BIPRETERAX 10 mg/2,5 mgn­’affectent la vigilance mais des réactions individuelles en relation avecune faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, enparticulier en début de traitement ou lors de l'association à un autremédicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l’indapamide. Six pour cent des patients traités parBIPRETERAX ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium <3.4 mmol/l).

– avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées,pares­thésie, dysgueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension,toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée,nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

– avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, sensations vertigineuses,som­nolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (parhypovolémie). Des désordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie,hy­pokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administréeou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, Code ATC :C09BA04.

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg est une association de périndopril seld’arginine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique desdeux produits associés.

Lié au périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Liés à BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg exerce uneffet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artériellesdi­astolique et systolique que ce soit en position couchée ou en positiondebout.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus énalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilar­ginine)/indapa­mide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. Laposologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pressionartérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg depérindopril arginine)/inda­pamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg en une prisepar jour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopriltert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/inda­pamide0,625 mg (contre 20% avec énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe énalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose depérindopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/inda­pamide2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liés au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel’élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidiquediminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liés à l’indapamide

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Aucune donnée d’utilisation de BIPRETERAX chez les enfants n’estdisponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique depérindopril est de 1 heure.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Sujets âgés :

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d’altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse :

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Pour les patients atteints de cirrhose :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pasdiminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire(voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale(22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

BIPRETERAX 10 mg/2,5 mg a une toxicité légèrement plus élevée quecelle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent paspotentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et des effets maternotoxiques sans effetstératogènes chez le rat.

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

L’administration orale à forte dose (40 à 8000 fois supérieur à ladose thérapeutique) chez différentes espèces animales a montré uneexacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principauxsymptômes observés au cours des études de toxicité aiguë aprèsadministration d’indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaientliés à l’action pharmacologique de l’indapamide, i.e bradypnée etvasodilatation périphérique.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montréd’embry­otoxicité ou de tératogénicité et la fertilité n’a pas étéaltérée.

L’indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes oucarcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silicecolloïdale anhydre (E551), glycolate d’amidon sodique (type A).

Pelliculage :

Glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium(E470B), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés en pilulier en polypropylène équipéd’un réducteur de débit en polyéthylène de basse densité et un bouchon enpolyéthylène de basse densité contenant un gel dessiccant blanc.

Boîte de 1 pilulier de 14, 20, 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 2 piluliers de 28, 30 ou 50 comprimés.

Boîte de 3 piluliers de 30 comprimés.

Boîte de 10 piluliers de 50 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 393 150 3 4 : 14 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 152 6 3 : 20 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 153 2 4 : 28 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 154 9 2 : 30 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 155 5 3 : 50 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 156 1 4 : 56 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 157 8 2 : 60 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 393 158 4 3 : 90 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 574 836 4 7 : 100 comprimés en pilulier (Polypropylène).

· 34009 574 837 0 8 : 500 comprimés en pilulier (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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