PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZYDUS FRANCE 8 mg/2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PÉRINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 8 mg/2,5 mg, comprimé.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Périndopril..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..6,676 mg

sous forme de périndopril tert-butylamine...­.............­.............­.............­.............­.............­........8,00 mg

Indapamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...2,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient : un comprimé contient 97,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc crème, rond, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est indiqué pour le traitement del'hypertension artérielle essentielle, en substitution, chez les patientsdéjà contrôlés avec périndopril et indapamide pris simultanément à lamême posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Un comprimé de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE par jour en une prisequotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Populations particulières

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Chez le sujet âgé, la créatininémie doit être ajustée en fonction del'âge, du poids et du sexe. Chez le sujet âgé, le traitement peut êtreinitié si la fonction rénale est normale et après prise en compte de laréponse tensionnelle.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de lacréatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle périodique de lacréatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

En cas d'insuffisance hépatique sévère, le traitement estcontre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucunajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE8 mg/2,5 mg dans la population pédiatrique n’ont pas encore étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 8 mg/2,5 mg ne doit pas êtreutilisé chez l’enfant et l’adolescent.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité au principe actif ou aux autres inhibiteurs de l'enzymede conversion ;

· antécédent d'angio-oedème (œdème de Quincke) lié à la prise d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4) ;

· angio-oedème héréditaire ou idiopathique ;

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.4 et4.6) ;

· l’association de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE à desmédicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· utilisation concomitante de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

· hypersensibilité au principe actif ou aux autres sulfamides ;

· insuffisance rénale sévère et modérée (clairance de la créatinine< 60 ml/min),

· encéphalopathie hépatique ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· hypokaliémie ;

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en casd’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer destorsades de pointe (voir rubrique 4.5) ;

· allaitement (voir rubrique 4.6).

· hypersensibilité à l’un des excipients, mentionnés à la rubrique6.1 ;

En raison du manque de données, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE nedoit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés ;

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Communes au périndopril et à l’indapamide

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril etd’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Epargneurs de potassium, suppléments en potassium ou substituts contenantdes sels de potassium

L’association de périndopril avec un épargneur de potassium, unsupplément potassique ou un substitut contenant des sels de potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie/a­némie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, de thrombocytopénie et d’anémieont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’enzyme deconversion. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients ayantune fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndoprildoit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladievasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, del’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs derisque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de lafonction rénale.

Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dansquelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. Si lepérindopril est utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière dela formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et lespatients devront être prévenus de signaler tout signe d’infection (parexemple : mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibili­té/angio-oedème

Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traitéspar un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril (voir rubrique4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment du traitement. Dans de telscas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtregardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsquel'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrésutiles pour soulager les symptômes.

L'angio-oedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner uneobstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit êtreimmédiatement effectuée, par une solution d'adrénaline sous-cutanéeà 1/1000

(0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voiesaériennes. La fréquence d’angiooedèmes rapportés est plus élevée chezles patients noirs que chez les patients non-noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angio-oedème non lié à la prised'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accrud’angio-oedème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voirrubrique 4.3).

Un angio-oedème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio-oedème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-oedème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple: sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTOR (parexemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent avoir un risque plusélevé d’angioedème (par exemple œdème des voies aériennes ou de lalangue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs dela NEP (par exemple : racécadotril) avec un IEC peut également accroître lerisque d’angioedème (voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluationprudente du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d'initier untraitement avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril) chez despatients recevant du périndopril.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la viedu patient ont été rapportés lors de l’administration d’un inhibiteur del’enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l’enzyme deconversion doivent être utilisés avec précaution chez les patientsallergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vontrecevoir une immunothérapie par venin (sérum anti-venin).Néanmoins, cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar inhibiteur de l’enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez lespatients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l’enzyme deconversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes, pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des LDL avecadsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chezles patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69Ò) ettraités avec un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane dedialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques etapparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas,l'adminis­tration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiquesthi­azidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction dephotosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé del’interrompre. Si l’administration d’un diurétique est jugéenécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil etdes UVA artificiels.

Communes au périndopril et à l’indapamide

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de lacréatinine < 60 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparenteprée­xistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénalefonction­nelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement reprissoit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique dupotassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les2 mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale aété principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaquesévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulierpar sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est pas recommandé en cas de sténose de l’artèrerénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodiquepréexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose del’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibrehy­droélectrolyti­que, pouvant survenir à l'occasion d'un épisodeintercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquemen­trecherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques seraeffectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusionintra­veineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pasune contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissementd'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible dereprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul desconstituants.

Kaliémie

L'association de périndopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'unehypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.Comme avec tout antihypertenseur contenant un diurétique, un contrôlerégulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipient ayant un effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Liées au périndopril

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs del'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi quepar sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doitêtre envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescriptiond'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuitedu traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant etl’adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en casd'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone aété observée en particulier au cours des déplétions hydrosodéesim­portantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chezles patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas desténose de l’artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou decirrhose oedémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutalors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deuxpremières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, uneélévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénalefonction­nelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, defaçon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose etaugmenté progressivement.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le débutdu traitement. La posologie sera ajustée ultérieurement en fonction de laréponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afind'éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Athérosclérose

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attentionparti­culière sera apportée aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant letraitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisa­tion.Néanmoin­s, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chezles patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dansl'attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est paspossible.

Le traitement par PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE n’est pas adaptéaux patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, letraitement devant être instauré à l’hôpital à un dosage plus faible quecelui du PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE.

Insuffisance cardiaque/insuf­fisance cardiaque sévère

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV),PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 8 mg/2,5 mg n’est pas recommandé carle traitement doit être initié sous contrôle médical, à dose initialeréduite. Le traitement par bêta-bloquant d’un hypertendu atteintd'insuf­fisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit êtreajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée àl’hyperkaliémie), PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE 8 mg/2,5 mg n’estpas recommandé car le traitement doit être initié sous contrôle médical, àdose initiale réduite.

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, laglycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premiermois de traitement avec un IEC (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres IEC, le périndopril est apparemment moins efficace surla baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patientsnon-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états derénine basse dans la population noire.

Chirurgie /anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en casd’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique utilisé possède unpotentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre les IEC de longue durée d’actioncomme le périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion doivent être utilisés avecprudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du systèmed’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patientstraités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs depotassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène,a­miloride,…), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant dupotassium ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (parexemple: héparine , cotrimoxazole aussi connu sous le nom detriméthopri­me/sulfamétho­xazole, autres IEC, antagonistes des récepteurs del’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3g/jour, inhibiteurs COX-2 etAINS non sélectifs, immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime). L’utilisation de suppléments potassiques,de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant dupotassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénalealtérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie.L’hy­perkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Sil’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugéenécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôlefréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Liées à l’indapamide

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis àintervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement êtreasymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit êtreencore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, auxconséquences parfois graves. L’hyponatrémie associée à une hypovolémiepeut entrainer une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perteconcomitante d’ions chlores peut conduire à une alcalose métaboliquese­condaire compensatoire : l’incidence et l’amplitude de cet effet sontfaibles.

Kaliémie :

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avecles diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'unehypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populationsà haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu’ils soientpolymédi­camentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, lescoronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque desdigitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, quel'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même quela bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troublesdu rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellemen­tfatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sontnécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectuéau cours de la 1ère semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuerl'excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère ettransitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée àune hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit êtreinterrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, enparticulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peutêtre augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces quelorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémi­einférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 μmol/l pour unadulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pourtenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule deCockroft :

Clcr = (140 – âge) ´ poids/0,814 ´ créatininémie

avec: l'âge exprimé en années,

le poids en Kg,

la créatininémie en mmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doitêtre corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par lediurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtrationglo­mérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiquesd’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle­transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale estnormale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à une myopie transitoireet à un glaucome aigu à angle fermé. Un glaucome aigu à angle fermé nontraité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure àadopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recoursrapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérernécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs derisque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure lesantécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Communes au périndopril et à l’indapamide :

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et desa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante delithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamideavec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un contrôle attentif des taux de lithémie devra être réalisé(voir rubrique 4.4).

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur. Surveillance de la tensionartérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique del’antihyper­tenseur, si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (aspirine ≥ 3g/jour)

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels queacétylsali­cylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINSnon sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés(effet additif).

Liées au périndopril :

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

· Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterle risque de survenue d’une hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA-II, lesAINS, les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou letacrolimus et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente lerisque d’hyperkaliémie.

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

· Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

· Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante de périndopril avec du sacubitril/val­sartanest contre-indiquée car l’inhibition concomitante de la néprilysine et del’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risqued’angioedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit être initié que 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lesdiabétiques ou insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

· Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle (voir rubrique 4.4).

· Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

· Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante avec du cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent avoir un risque plus élevéd’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

· Diurétiques épargneurs de potassium (par exemple : triamtérène,a­miloride,…), potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement fatale), en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiques additifs). L’association dupérindopril et de ces médicaments n’est pas recommandée (voir rubrique4.4). Dans le cas où une administration concomitante est néanmoins indiquée,elle devra être effectuée avec précaution et la kaliémie devra êtrefréquemment surveillée. Pour l’utilisation de la spironolactone dansl’insuffisance cardiaque, voir la rubrique « Associations faisant l’objetde précautions d’emploi ».

· Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

· Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujet à uneforte diminution de la pression artérielle après l’instauration dutraitement par un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompantle diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurerle traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

· Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tfatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

· Racécadotril

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angioedèmes.Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante avec duracécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguë).

· Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTORpeuvent avoir un risque plus élevé d’angioedème (voir rubrique 4.4).

· Antihypertenseurs et vasodilatateurs

La prise concomitante de ces médicaments peut induire une augmentation deseffets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomittante avec de lanitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs peutinduire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

· Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes(voie générale) ou procaïnamide

L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’enzyme deconversion peut entraîner un risque accru de leucopénie (voirrubrique 4.4).

· Anesthésiques

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion peuvent majorer les effetshypotenseurs de certains produits anesthésiques (voir rubrique 4.4).

· Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angioedème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

· Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertense­ursdes IEC.

· Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections de sels d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC(dont périndopril) de façon concomitante.

Liées à l’indapamide :

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administréavec précaution lorsqu’il est associé à des médicaments induisant destorsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine,hy­droquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone,do­fetilide, ibutilide, bretylium, sotalol) ; certains neuroleptiques(chlor­promazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine,tri­fluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride),buty­rophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ;autres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycineIV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine,vin­camine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention del’hypokaliémie et, si besoin, correction : surveillance del’espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco etminéralocor­ticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifsstimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémieet correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas dethérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques desdigitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitementrecon­sidéré si nécessaire.

+ Allopurinol

L'association à l'indapamide peut augmenter l'incidence de réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone,tri­amtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, lasurvenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chezles patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pasà exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y alieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelleinsuf­fisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier auxdiurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse15 mg/litre (135 micromoles/li­tre) chez l'homme et 12 mg/litre(110 mi­cromoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoréd'insuf­fisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de dosesimportantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit êtreeffectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l'éliminationu­rinaire du calcium.

+ Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des tauxcirculants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentesdans l’association sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation dePERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE n’est pas recommandée pendant lepremier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE estcontre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestre de lagrossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué pendantl’alla­itement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soitinterrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement en prenant en comptel’importance de ce traitement pour la mère.

Liées au périndopril

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur leplan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l’indapamide

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femmeenceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisièmetrimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et ledébit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémiefoeto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délètères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation del’indapamide pendant la grossesse.

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est contre-indiqué au cours del’allaitement.

Lié au périndopril

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dupérindopril au cours de l’allaitement, périndopril est déconseillé. Il estpréférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécuritébien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né oule prématuré.

Lié à l’indapamide

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion del’indapamide/mé­tabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité auxproduits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Unrisque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiquesthi­azidiques auxquels ont été associés une diminution ou même une abolitionde la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide est contre indiqué pendant l’allaitement.

Liés au périndopril et à l’indapamide

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet surla fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effetsur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Liés au périndopril, à l’indapamide et à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUSFRANCE :

Ni l'un des deux principes actifs, ni PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCEn'affectent la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec unefaible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, enparticulier en début de traitement ou lors de l'association à un autremédicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

L'administration de périndopril inhibe l'axerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueprovoquée par l’indapamide. Six pour cent des patients traités par

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE ont présenté une hypokaliémie (tauxde potassium <3,4 mmol/l).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

– avec le périndopril : étourdissement, céphalées, paresthésie,dys­gueusie, troubles visuels, vertiges, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausée,vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

– avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalemen­tdermatologiqu­es, chez les patients présentant une prédisposition auxréactions allergiques et asthmatiques et aux éruptions maculopapuleuses.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et classés selon les fréquencessui­vantes :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfoisassociée à des nausées, vomissements, crampes, vertiges, somnolence, étatsconfusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Desdésordres hydroélectroly­tiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuventsurvenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produitsingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis àrestaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'ànormali­sation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par lamise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, uneperfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administréeou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : périndopril et diurétiques, code ATC :C09BA04

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE est une association de périndopril selde tertbutylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine etd'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétésphar­macologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparémentauxqu­elles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique desdeux produits associés.

Lié au périndopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) del'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice maiségalement stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, enheptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone ;

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif ;

· une baisse des résistances périphériques totales avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baissene s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, entraitement chronique.

L'action antihypertensive de périndopril se manifeste aussi chez les sujetsayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à unemodification du métabolisme des prostaglandines : diminution de lapré-charge ;

· par diminution des résistances périphériques totales : diminution de lapost-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis enévidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche etdroit ;

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales ;

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque ;

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté auxdiurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant laréabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmentel'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré,l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèseet exerçant une action antihypertensive.

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS France :

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUSFRANCE exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressionsarté­rielles diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou enposition debout.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets del’association périndopril/in­dapamide en monothérapie sur l’hypertrophi­eventriculaire gauche (HVG).

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par unindex de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m2 chez l’homme et >100 g/m2 chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an detraitement : périndopril tert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndoprilar­ginine)/indapa­mide 0,625 mg ou enalapril 10 mg, en une prise par jour. Laposologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pressionartérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg (soit 10 mg depérindopril arginine)/inda­pamide 2,5 mg ou enalapril 40 mg en une prise parjour. Seuls 34% des sujets sont restés traités avec périndopriltert-butylamine 2 mg (soit 2,5 mg de périndopril arginine)/inda­pamide0,625 mg (contre 20% avec enalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significative­mentplus importante dans le groupe périndopril/in­dapamide (-10,1 g/m2) que dansle groupe enalapril (-1,1 g/m2) dans la population totale des patientsrandomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupesétait de –8,3 g/m2 (IC95% (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint à la dose depérindopril 8 mg (soit 10 mg de périndopril arginine)/inda­pamide2,5 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entreles 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivementde –5,8 mmHg (IC95% (-7,9, –3,7), p<0,0001) pour la pressionartérielle systolique et de –2,3 mmHg (IC95% (-3,6, –0,9), p=0,0004)pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupepérindo­pril/indapami­de.

Liées au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressionsarté­rielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : ilse situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée aubout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertensio­nartérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaurel’élas­ticité des principaux troncs artériels, corrige les modificationshis­tomorphométri­ques des artères de résistance et réduit l'hypertrophi­eventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîneune synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidiquediminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liées à l’indapamide

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolongependant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétésdiu­rétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de lacompliance artérielle et à une diminution des résistances vasculairespé­riphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiquesthi­azidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effetsindésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ilne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chezl'hypertendu, que indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol etHDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendudi­abétique.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables.

Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculairescé­rébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo; de même les événements indésirables et certains événementsindé­sirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension etl’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

Aucune donnée d’utilisation de PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE chezles enfants n’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Liées à PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE

La co-administration de périndopril et d'indapamide ne modifie pas leursparamètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration­séparée.

Liées au périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique depérindopril est de 1 heure.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit être administré parvoie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Le volume de distribution est d’approximativement 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Biotransformation

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate,le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, lepérindopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration­plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminalede la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril etson exposition plasmatique.

Sujets âgés :

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques ou rénaux.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable enfonction du degré d’altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse :

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Pour les patients atteints de cirrhose :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patientscirrho­tiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite demoitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pasdiminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l'indapamide

L'indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractusdigestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure aprèsla prise orale du produit.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation­.L'élimination est essentiellement urinaire

(70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolitesinac­tifs.

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chezl'insuffi­sant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique

PERINDOPRIL/IN­DAPAMIDE ZYDUS FRANCE a une toxicité légèrement plusélevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissentpas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître unetoxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblentmajorés chez le rat.

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doseslargement supérieurs à ceux utilisés en thérapeutique.

Liées au périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins: des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

Liées à l'indapamide

L'administration orale à forte dose (40 à 8000 fois supérieur à la dosethérapeutique) chez différentes espèces animales a montré une exacerbationdes propriétés diurétiques de l'indapamide. Les principaux symptômesobservés au cours des études de toxicité aiguë après administration­d'indapamide en intraveineuse ou intrapéritonéale, étaient liés à l'actionpharma­cologique de l'indapamide, i.e bradypnée et vasodilatation­périphérique.

L'indapamide ne présente pas de propriétés mutagènes oucarcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydrate, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du sachet : 30 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

30 et 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) dans un sachetcontenant un dessicant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS France

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES LES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 411 30: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 446 74: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

· 34009 300 411 4 7: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 446 67: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page