PERINDOPRIL TEVA SANTE 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL TEVA SANTE 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 2 mg de périndopril tert-butylamine (sel),équivalant à 1,669 mg de périndopril.

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté

Chaque comprimé de PERINDOPRIL TEVA SANTE 2 mg contient 36,14 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe, à bords biseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle.

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

Réduction du risque d’événements cardiaques chez les patients ayant desantécédents d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil dupatient (voir rubrique 4.4) et de la réponse tensionnelle

Le périndopril peut être utilisé seul ou en association avec d'autresclasses de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg en une prise par jourle matin.

En cas de stimulation importante du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d'hypertension­rénovasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation­cardiaque ou d’hypertension sévère), une chute tensionnelle trop importantepeut survenir à l’occasion de la première prise.

Chez ces patients, il est recommandé de débuter le traitement avec la dosede 2 mg/jour, sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg/jour en une prise après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients lors del’instauration du traitement par périndopril, en particulier chez lespatients traités simultanément par diurétiques.

La prudence est donc recommandée chez ces patients, car ils peuventprésenter une déplétion hydrique et/ou sodée.

Si possible, le traitement par diurétique doit être arrêté 2 à 3 joursavant l’instauration du traitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus, pour lesquels le diurétique ne peut pas êtreinterrompu, la dose initiale de périndopril sera de 2 mg/jour, soussurveillance de la fonction rénale et de la kaliémie. La posologie seraensuite adaptée en fonction de la réponse tensionnelle. Si besoin, letraitement par diurétique sera réintroduit.

Le traitement des patients âgés doit être instauré à la dose de 2 mg ;cette dose pourra être augmentée progressivement à 4 mg au bout d’un moisde traitement puis jusqu’à 8 mg si nécessaire, suivant l’état de lafonction rénale (voir tableau ci-dessous)

Le périndopril étant habituellement administré en association avec undiurétique non épargneur de potassium et/ou à la digoxine et/ou à unbêta-bloquant, il est recommandé d’instaurer le traitement sous étroitesurveillance médicale. La dose initiale recommandée est de 2 mg le matin.Cette dose peut être augmentée au bout de 2 semaines à 4 mg une fois parjour, si la tolérance est bonne.

La posologie doit toujours être adaptée en fonction de la réponse cliniqueobservée chez chaque patient.

En cas d’insuffisance cardiaque sévère ou chez les patients à hautrisque (insuffisants rénaux et ayant des perturbations hydroélectroly­tiques,patien­ts sous traitements associés diurétiques et/ou vasodilatateurs), letraitement devra être instauré sous étroite surveillance médicale (voirrubrique 4.4).

Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (déplétionsodée avec ou sans hyponatrémie, hypovolémie ou traitement diurétique àfortes doses), ces situations doivent être si possible corrigées avant dedébuter le traitement par périndopril. Une surveillance attentive de lapression artérielle, de la fonction rénale et de la kaliémie sera effectuéeà la fois avant et pendant le traitement par périndopril (voirrubrique 4.4).

Le périndopril sera administré à la dose de 4 mg en une prise par jourpendant 2 semaines, puis augmenté à 8 mg par jour en une prise, suivantl’état de la fonction rénale et sous réserve que la dose de 4 mg soit bientolérée.

Chez les patients âgés, le traitement doit être instauré à la dose de2 mg en une prise par jour pendant 1 semaine, puis augmenté à 4 mg en uneprise par jour la semaine suivante. La dose pourra ensuite être augmentéejusqu’à 8 mg en une prise par jour en fonction de l’état de la fonctionrénale (voir tableau 1 : « Ajustement posologique en cas d’insuffisance­rénale »). La posologie ne sera augmentée que si la dose précédente plusfaible a été bien tolérée par le patient.

Insuffisants rénaux :

Chez l’insuffisant rénal, la posologie doit être adaptée en fonction dela clairance de la créatinine (ClCr) (voir tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance ré­nale

* La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min. Les patientssous hémodialyse doivent prendre la dose de périndopril après la séance dedialyse.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez l’insuffisanthé­patique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1, mais ne permettentpas d’établir une recommandation de posologie. De ce fait, l'utilisation chezl'enfant et l’adolescent n'est pas recommandée.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre la dose de périndopril en une prise par jourle matin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion (IEC) ;

· Antécédent d'angio-œdème associé à la prise d'un IEC (voirrubrique 4.4);

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· L'association de PERINDOPRIL TEVA SANTE à des médicaments contenant del'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1) ;

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par PERINDOPRIL TEVA SANTE ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5) ;

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5) ;

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) survient au cours dupremier mois de traitement par le périndopril, le rapport bénéfice/risquedoit être soigneusement déterminé avant de poursuivre éventuellement letraitement.

Les IEC induisent une diminution de la pression artérielle. Une hypotensionsym­ptomatique peut survenir dans de rares cas chez les patients présentant unehypertension sans complications, plus fréquemment chez les patients présentantune hypovolémie résultant d’un traitement diurétique, d’un régimehyposodé, d’une dialyse, d’une diarrhée ou de vomissements ainsi qu’encas d’hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8).Une hypotension symptomatique a été également observée dans l’insuffisance­cardiaque symptomatique avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle estplus probable chez les patients atteints d’une insuffisance cardiaqueavancée, en rapport avec l’administration d’un diurétique de l’anse àdose élevée, une hyponatrémie ou une altération de la fonction rénale. Chezles patients exposés à un risque élevé d’hypotension symptomatique, il estrecommandé de débuter le traitement et d’effectuer les adaptations de dosesous étroite surveillance médicale (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une prudencesimilaire est justifiée en cas de cardiopathie ischémique ou d’affectionvas­culaire cérébrale, car une diminution excessive de la pression artériellepourrait conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculairecérébral.

En cas de survenue d’une hypotension, le patient doit être mis en positionallongée sur le dos et, recevoir si nécessaire, une perfusion intraveineuse desolution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La survenue d'unehypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite dutraitement ; il peut généralement être poursuivi sans difficulté aprèscorrection de la volémie et normalisation de la pression artérielle.

Chez certains patients présentant une insuffisance cardiaque congestive avecune pression artérielle normale ou basse, le périndopril peut provoquer unebaisse supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement.Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie, ou unarrêt du traitement par le périndopril peut être nécessaire.

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Comme les autres IEC, le périndopril doit être administré avec précautionen cas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction du débitventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

En cas d'insuffisance rénale (ClCr < 60 mL/min), la posologie initialede périndopril doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir rubrique 4.2), puis ajustée en fonction de la réponse autraitement. Chez ces patients, le suivi médical de routine comprend unesurveillance périodique du potassium et de la créatinine (voirrubrique 4.8).

En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, une hypotension suivantl’instau­ration du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonctionrénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ontété rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artèresrénales ou une sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnel unique,traités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie,ha­bituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Cerisque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertensionréno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère etd'insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré àposologie faible, qui sera augmentée progressivement sous surveillancemé­dicale attentive. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ceseffets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit êtresurveillée au cours des premières semaines de traitement par lepérindopril.

Chez certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénalepré-existante apparente, des augmentations de l'urémie et de lacréatininémie, habituellement mineures et transitoires, ont été observées,en particulier lorsque le périndopril était associé à un diurétique. Cerisque augmente en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Une réduction dela posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou du périndopril peuvent êtrenécessaires.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité et conjointement traitéspar un IEC. L’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse oul’administration d’un antihypertenseur appartenant à une classepharmaco­logique différente doit être envisagée chez ces patients.

Il n’existe aucune expérience de l’administration du périndopril chezdes patients ayant récemment reçu une transplantation rénale.

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas chezdes patients traités par un IEC, y compris par le périndopril (voir rubrique4.8). Cet effet peut survenir à tout moment au cours du traitement. Dans cescas, l’administration du périndopril doit être immédiatement arrêtée, etune surveillance adéquate doit être instaurée et poursuivie jusqu'àdisparition complète des symptômes. Lorsque l’œdème est limité à la faceet aux lèvres, il disparaît habituellement sans traitement, néanmoins desantihistami­niques se sont avérés utiles dans le soulagement de cestroubles.

Un angio-œdème associé à un œdème du larynx peut être fatal. Sil’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx expose à un risqued'obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être instaurérapidement. Il peut s’agir de l’administration d’adrénaline et/ou demesures destinées à maintenir le dégagement des voies aériennes. Le patientdoit être maintenu sous étroite surveillance médicale jusqu’à ladisparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptinepeut entraîner un risque accru d’angio-œdème (par exemple, gonflement desvoies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voirrubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en routed’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple,sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenantdéjà un IEC.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatalesont été observées chez des patients traités par IEC au cours d’uneaphérèse des LDL utilisant du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent êtreévitées en interrompant temporairement le traitement par IEC avant chaqueaphérèse.

Les patients traités par un IEC au cours d’une désensibilisation (parexemple : venin d’hyménoptère) ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont pu êtreévitées par l’interruption transitoire du traitement par IEC, mais elles ontréapparu lors de la reprise accidentelle du traitement.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unictère cholestatique et évoluant vers une hépatite nécrosante fulminante et,parfois, le décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas connu. En casd’apparition d’un ictère ou d’une élévation importante des enzymeshépatiques, l’administration de l’IEC doit être arrêtée et le patientdoit être maintenu sous surveillance médicale adéquate (voirrubrique 4.8).

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie et anémie ont étérapportés chez des patients recevant un IEC. Il est rare d'observer uneneutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur decomplications. Le périndopril doit être administré avec une prudence extrêmeen cas de collagénose vasculaire, de traitement concomitant parimmunosuppres­seur, allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de cesfacteurs sont associés, surtout en cas d’altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infectionsgraves, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapie intensive.Si le périndopril est administré chez de tels patients, une surveillancepé­riodique des leucocytes est recommandée et il convient d’informer lepatient de signaler tout signe d'infection (par exemple : mal de gorge,fièvre).

Un taux plus élevé d'angio-œdème a été observé chez les patients derace noire traités par IEC par rapport aux autres patients.

Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur du périndopril peutêtre moins marqué chez les patients de race noire que chez les autrespopulations de patients, à cause d’une prévalence accrue des états defaible activité rénine dans la population noire hypertendue.

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elleest caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit êtreprise en compte lors de l'établissement d'un diagnostic différentielde tou­x.

Au cours d’interventions chirurgicales majeures ou d'anesthésies utilisantdes produits hypotenseurs, le périndopril peut bloquer la formationd'an­giotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. Letraitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. En cas desurvenue d’une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme, celle-cipeut être corrigée par expansion volémique.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risqued’hyper­kaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de lafonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événementsinter­currents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë,acidose métabolique, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneursde potassium (par ex. : spironolactone, éplérénone, triamtérène,a­miloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant dupotassium, ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par ex. :héparine, triméthoprime, cotrimoxazole également connu sous le nom detriméthopri­me/sulfamétho­xazole) et en particulier antagonistes del’aldostérone ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine­.L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs depotassium, ou de substituts du sel contenant du potassium, en particulier chezdes patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer uneélévation significative de la kaliémie.

L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées. Si la prise concomitante de ces produits est jugée nécessaire,ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillanceré­gulière de la kaliémie (voir rubrique 4.5).

Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline,un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1er mois detraitement par IEC (voir rubrique 4.5).

L'association du périndopril avec le lithium est généralementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

L’association du périndopril à des agents épargneurs de potassium, dessuppléments potassiques et des substituts du sel contenant du potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement continu par IEC ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3.et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterl’ap­parition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium,les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, lesimmunosuppres­seurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime,le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole). L’association de cesmédicaments augmente le risque d’hyperkaliémie

Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type detraitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane dedialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit êtreenvisagée.

Association sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angio-œdème).

Racécadotril

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer desangio-œdèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitanteavec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguë).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients traités de façon concomitante avec un inhibiteur de mTORpeuvent avoir un risque plus élevé d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole)

Les patients traités de façon concomitante par cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) peuvent présenter un risque accrud’hyperka­liémie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride),sup­pléments potassiques ou substituts du sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie (potentiellement mortelle) peut survenir chez certainspatients traités par périndopril en particulier dans un contexted’insuf­fisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés). Les diurétiquesépar­gneurs de potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène ouamiloride), les suppléments potassiques ou les substituts du sel contenant dupotassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie.Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration depérindopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association du périndopril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque,voir ci- dessous.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un suivi attentif de la lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et si possible aprèsavoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée avec un IEC etun diurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémi­e,potentielle­ment mortelle, particulièrement en cas de non-respect desrecommandations de prescription de cette association.

Avant instauration de l’association, vérifier l’absenced’hy­perkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatinémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’aspirine ≥3 g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (comme l'acide acétylsalicylique à dosesanti-inflammatoires, les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs),une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. L'administrati­onconcomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à une augmentation du risque dedétérioration de la fonction rénale, y compris une éventuelle insuffisancerénale aiguë, et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez lespatients atteints de troubles préexistants la fonction rénale. L’associationdoit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés.Les patients doivent être suffisamment hydratés et il est recommandé desurveiller la fonction rénale dès le début du traitement par l'association,et périodiquement par la suite.

Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’administration concomitante de ces produits peut majorer l’effethypotenseur du périndopril. L'association avec la trinitrine, avec d'autresdérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs peut entraîner une baissesupplémen­taire de la pression artérielle.

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angio-œdème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L'administration conjointe de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques peut accroître l'effet hypotenseur des IEC(voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Ces produits peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées vasomotrices auvisage, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportéeschez des patients recevant des injections de sels d'or (aurothiomalate desodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitementcontinu par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé auxpatientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicitéchez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être surveillés pour détecter uneéventuelle hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation dePERINDOPRIL TEVA SANTE au cours de l'allaitement, PERINDOPRIL TEVA SANTE estdéconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Il n’y a pas eu d’effet mis en évidence sur la fonction de reproductionou la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PERINDOPRIL TEVA 2 mg, comprimé n’a pas d’influence directe surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais desréactions individuelles en relation avec une faible pression artériellepeuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitementou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui desautres IEC.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : étourdissement, céphalées,pares­thésie, vertige, troubles visuels, acouphènes, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie,nausées, vomissements, prurit, éruption cutanée, crampes musculaires etasthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essaiscliniques et/ou après la commercialisation avec le périndopril et sontclassés dans l’ordre de fréquence suivant :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité.

Fréquence calculée à partir des données des essais cliniques pour lesévénements indésirables détectés à partir de notificationsspon­tanées.

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

Essais cliniques

Seuls les événements indésirables graves ont été enregistrés au coursde la phase randomisée de l’étude EUROPA. Quelques patients ont présentédes événements indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 du groupepérindopril et 12 (0,2 %) des 6 107 du groupe placebo. Dans le groupepérindopril, une hypotension est survenue chez 6 patients, un angio-œdèmechez 3 patients et un arrêt cardiaque soudain chez 1 patient.

Les patients ayant arrêté le traitement en raison d’une toux, d’unehypotension ou d’une autre manifestation d’intolérance ont été plusnombreux dans le groupe périndopril que dans le groupe placebo (respectivemen­t6,0 % [n = 366] et 2,1 % [n = 129]).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’Homme. Lessymptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choccirculatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux.

Le traitement recommandé consiste en une perfusion intraveineuse de solutionde chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). En cas d’hypotension, le patientdoit être mis en position allongée avec les jambes surélevées. Sinécessaire, l’administration d’angiotensine II en perfusion et/ou decatécholamines par voie IV pourra être envisagée. Le périndopril peut êtreéliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

La pause de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante autraitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et dela créatininémie devra être effectué continuellement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC), seuls, code ATC : C09AA04.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui convertitl’an­giotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l’angiotensine; ECA). L’enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et induitégalement la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif. L’inhibition de l’ECA résulte en une réduction de laconcentration plasmatique en angiotensine II, ce qui aboutit à une augmentationde l’activité rénine plasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatifde la libération de rénine) et à une atténuation de la sécrétiond'al­dostérone. L’ECA inactive la bradykinine, et son inhibition accroît doncl'activité des systèmes kallikréine-kinine circulants et locaux (et activeainsi le système des prostaglandines). Ce mécanisme pourrait contribuer àl’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains deseffets indésirables de ces produits (toux par exemple).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites n’inhibent pas l’activité del’ECA in vitro.

Le périndopril est actif dans les hypertensions de tout grade (légère,modérée, sévère) ; une réduction de la pression artérielle systolique etdiastolique en décubitus dorsal comme en position debout (orthostatisme) estobservée.

Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques, ce quise traduit par une diminution de la pression artérielle systémique. Enconséquence, le débit sanguin périphérique augmente sans aucune modificationde la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, tandis que le débitde filtration glomérulaire (DFG) demeure habituellement inchangé.

L’activité antihypertensive est maximale de 4 à 6 heures après unedose unique et persiste pendant au moins 24 heures ; la concentration­résiduelle (Cmin) est égale à environ 87 à 100 % de la concentration­plasmatique maximale (Cmax).

La diminution de la pression artérielle est rapide ; la normalisation estobtenue en un mois chez les patients répondeurs et persiste sans effetd’échappement.

L’arrêt du traitement ne conduit pas à un effet « rebond ».

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées chezl'homme. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue lerapport média/lumière des petites artères.

L’association du périndopril à un diurétique thiazidique exerce unesynergie additive antihypertensive. Cette association réduit le risqued’hypoka­liémie lié au traitement diurétique.

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et lapostcharge.

Des études menées chez des insuffisants cardiaques ont démontré :

· une diminution des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une réduction des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans des études comparatives versus placebo, une dose initiale de 2 mg depérindopril n’a induit aucune diminution significative de la pressionartérielle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque desévérité légère à modérée.

L’étude EUROPA était un essai multicentrique international en doubleaveugle, randomisé et contrôlé contre placebo d’une durée dequatre ans.

Cette étude a inclus au total 12 218 patients âgés de plus de 18 ans,qui ont été affectés par randomisation au périndopril 8 mg (n = 6 110) ouà un placebo (n = 6 108).

Ces patients présentaient une maladie coronaire sans signe cliniqued’insuf­fisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient desantécédents d’infarctus du myocarde et/ou d’intervention derevascularisation coronaire. La plupart des patients ont reçu le produit àl’étude en association à un traitement conventionnel, incluant desanti-agrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants. Lecritère principal d’efficacité était composite et portait sur la mortalitéd’origine cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et/ou les arrêtscardiaques avec réanimation réussie. Le traitement par 8 mg de périndoprilune fois par jour a résulté en une réduction absolue significative ducritère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC à 95 %[9,4 ; 28,6] – p < 0,001).

Comparativement au placebo, le périndopril a entraîné une réductionabsolue de 2,2 % du critère principal correspondant à une réduction durisque relatif de 22,4 % (IC à 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) chez lespatients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou derevasculari­sation.

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 mL/min/1,73 m² ont reçu du périndopril à la dose moyenne de0,07 mg/kg. La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de sonprofil et de sa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de0,135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (durée moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseur.

Plus de 75 % des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité était conforme au profil de sécurité connu dupérindopril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients diabétiques de type 2 présentant une insuffisancerénale chronique et/ou des troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risqued’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et lesaccidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirableset certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémi­e,l’hypotensi­on et l’insuffisance rénale ont été rapportés plusfréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et laconcentration plasmatique atteint sa valeur maximale en 1 heure. La demi-vieplasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue ; 27 % de la dose de périndoprilad­ministrée atteignent la circulation systémique sous forme de métaboliteactif, le périndoprilate.

Cinq métabolites inactifs supplémentaires du périndopril sont égalementformés en plus du périndoprilate actif. Le pic de concentration plasmatique dupérindoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la conversion du périndopril enpérindoprilate, et donc la biodisponibilité, le périndopril doit êtreadministré par voie orale en une prise quotidienne unique avant lepetit-déjeuner.

Le volume de distribution est d’environ 0,2 L/kg pour le périndoprilatenon lié. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais dépendde la concentration.

Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de lafraction non liée est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un étatd'équilibre en 4 jours.

Une relation linéaire a été établie entre la dose de périndopril et lesconcentrations plasmatiques.

Le périndoprilate est éliminé plus lentement chez le sujet âgé, ainsique chez l’insuffisant cardiaque ou rénal.

Une adaptation posologique est souhaitable en cas d'insuffisance rénale, enfonction de la sévérité de celle-ci (clairance de la créatinine).

Une dialyse élimine le périndoprilate de la circulation avec une clairancede 70 mL/min.

Une cirrhose modifie les paramètres pharmacocinétique du périndopril : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. La quantitéde périndoprilate formé ne varie cependant pas et aucune adaptationposo­logique n'est donc nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité chronique par voie orale chez le rat et lesinge, le rein a été l’organe cible et des lésions rénales réversiblesont été observées.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études de la toxicité sur la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou detératogénicité. Il est cependant établi que les IEC, en tant que classe,exercent des effets indésirables aux derniers stades du développement fœtal.Chez les rongeurs et le lapin, ces effets ont résulté en une mort fœtale eten des anomalies congénitales (lésions rénales) ainsi qu'en un accroissementde la mortalité périnatale et postnatale.

Aucun potentiel cancérogène n'a été observé lors des études à longterme chez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, bicarbonate de sodium,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 14, 28, 30, 50, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes enPVC/PE/PVDC/­Aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 446 5 5 : 7 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 449 4 5 : 14 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 450 2 7 : 28 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 451 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 452 5 6 : 50 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 453 1 7 : 60 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 454 8 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Alu-PVC/PE/PVDC)

· 34009 376 455 4 6 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu-PVC/PE/PVDC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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