PERINDOPRIL ZENTIVA 2 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL ZENTIVA 2 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tert-butylamine de périndopril..­.............­.............­.............­....... 2 mg équivalent àpérindopril 1,669 mg

Pour un comprimé.

Excipients : Lactose monohydraté (35 mg), cellulose microcristalli­ne,silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

PERINDOPRIL ZENTIVA 2 mg: Comprimé blanc à blanchâtre, rond, convexe,gravé « P2 » sur une face et « > » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l'hypertension artérielle.

Maladie coronaire stable

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant unantécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation

Insuffisance cardiaque

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée au profil du patient (voir rubrique 4.4.) età sa réponse tensionnelle.

Hypertension artérielle

PERINDOPRIL ZENTIVA peut être utilisé en monothérapie ou en associationavec d’autres médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1)..

La dose initiale recommandée est de 4 mg par jour en une prisematinale.

Les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est trèsstimulé (en particulier, une hypertension rénovasculaire, une déplétionhydro­sodée, une décompensation cardiaque ou une hypertension sévère) peuventfaire l’objet d’une brusque chute tensionnelle après lapremière prise.

Une posologie initiale de 2 mg est recommandée chez ces patients etl’instauration du traitement se fera sous surveillance médicale.

La posologie peut être augmentée à 8 mg une fois par jour après un moisde traitement.

Une hypotension symptomatique peut apparaître après le début du traitementavec PERINDOPRIL ZENTIVA; en particulier chez des patients traités pardiurétiques. Une attention particulière est recommandée chez ces patientspouvant faire l’objet d’une déplétion hydrosodée.

Si possible, le traitement par diurétique devra être interrompu 2 à3 jours avant l’instauration du traitement par PERINDOPRIL ZENTIVA (voirrubrique 4.4.).

Chez les patients hypertendus pour lesquels le diurétique ne peut êtrearrêté, le traitement par PERINDOPRIL ZENTIVA devra être initié à la dosede 2 mg. La fonction rénale et la kaliémie devront être surveillées. Laposologie de PERINDOPRIL ZENTIVA sera ensuite ajustée en fonction de laréponse tensionnelle. Si besoin, le traitement par diurétiques seraréintroduit.

Chez les sujets âgés, le traitement sera instauré à une posologie de2 mg puis il pourra être augmenté progressivement à 4 mg après un mois detraitement puis à 8 mg si nécessaire, suivant l’état de la fonctionrénale (voir Tableau 1 « adaptation posologique en cas d’insuffisance­rénale »).

Insuffisance cardiaque symptomatique

Il est recommandé d’initier le traitement par PERINDOPRIL ZENTIVA,généra­lement utilisé en association avec un diurétique non-épargneur depotassium et/ou la digoxine et/ou un bêtabloquant, sous stricte surveillancemé­dicale, à la posologie initiale de 2 mg en une prise matinale. En fonctionde la tolérance, cette posologie peut être augmentée en respectant unintervalle de 2 semaines minimum, de 2 mg à 4 mg par jour. La posologie seraadaptée en fonction de la réponse du patient au traitement.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque sévère, et chez ceuxconsidérés à haut risque (patients avec une insuffisance rénale et unetendance à avoir des troubles électrolytiques, patients recevant un traitementcon­comitant par des diurétiques et/ou des vasodilatateurs), le traitement devraêtre instauré sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.4.).

Les patients à haut risque d’hypotension symptomatique tels que lespatients ayant une déplétion hydrosodée avec ou sans hyponatrémie, lespatients ayant une hypovolémie ou les patients traités par de fortes doses dediurétiques doivent être équilibrés, si possible avant l’instauration dutraitement par PERINDOPRIL ZENTIVA. La pression artérielle, la fonction rénaleet la kaliémie doivent être étroitement contrôlées, à la fois avant etpendant le traitement par PERINDOPRIL ZENTIVA (voir rubrique 4.4.).

Maladie coronaire stable

Le traitement par PERINDOPRIL ZENTIVA devra être initié à la dose de 4 mgpar jour pendant deux semaines, puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selonla fonction rénale et si la dose de 4 mg est bien tolérée. Les patientsâgés recevront 2 mg une fois par jour pendant une semaine, puis 4 mg parjour la semaine suivante, puis la dose sera augmentée à 8 mg une fois parjour selon la fonction rénale (voir le Tableau 1 « adaptation posologique encas d’insuffisance rénale »). La posologie ne sera augmentée que si la doseprécédente est bien tolérée.

Patients insuffisants rénaux

La posologie chez les insuffisants rénaux doit être ajustée en fonction dela clairance de la créatinine comme souligné dans le tableau1 ci-dessous :

Tableau 1 : adaptation posologique en cas d’insuffisance ré­nale

la clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Pour lespatients hémodialysés, le médicament doit être pris après la dialyse.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4. et 5.2.).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1,mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

De ce fait, l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’estpas recommandée.

Voie orale

Il est recommandé de prendre PERINDOPRIL ZENTIVA en une prise quotidienne lematin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à un autre inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC),

· Antécédent d'angioedème lié à la prise d’un IEC (voirrubrique 4.4),

· Angioedème héréditaire ou idiopathique,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par PERINDOPRIL ZENTIVA ne doit pas être débuté moins de36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir égalementrubriques 4.4 et 4.5).

· L’association de PERINDOPRIL ZENTIVA à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

· Utilisation concomitante de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.4 et 4­.5),

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) se produit durant lepremier mois de traitement par le périndopril, une évaluation approfondie durapport bénéfice/risque devra être effectuée avant la poursuite dutraitement.

Les I.E.C. peuvent provoquer une chute de la pression artérielle.L’hy­potension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez lespatients ayant une déplétion volémique, c’est-à-dire traités par undiurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhéesou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévèrerénine-dépendante (voir rubriques 4.5. et 4.8.). Une hypotensionsym­ptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produitpréféren­tiellement chez ces patients qui présentent un degré sévèred’insuf­fisance cardiaque, en rapport avec l’utilisation de fortes doses dediurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle. L’initiation du traitement et l’adaptation posologiquedevront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patientsà haut risque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2. et 4.8.). Lesmêmes précautions s’appliquent aux patients souffrant d’ischémiecardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelleex­cessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculairecérébral.

Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitusdorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d’une solutionde chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Une hypotension transitoire n’estpas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra êtregénéralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielleremontée suite à l’augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produireavec PERINDOPRIL ZENTIVA chez certains patients en insuffisance cardiaque, ayantune pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessitegéné­ralement pas l’arrêt du traitement. Si l’hypotension devientsympto­matique, une diminution de la posologie ou l’arrêt de PERINDOPRILZENTIVA peut être nécessaire.

Comme avec les autres IEC, PERINDOPRIL ZENTIVA doit être donné avecprécaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale et uneobstruction du débit ventriculaire gauche telle qu’une sténose aortique ouune cardiomyopathie hypertrophique.

En cas d’insuffisance rénale, (clairance de la créatinine <60 ml/min) la posologie initiale de périndopril devra être ajustée enfonction de la clairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2.) etensuite en fonction de la réponse du patient au traitement. Un contrôlepériodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routinechez ces patients (voir rubrique 4.8.).

Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC peutconduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients eninsuffisance cardiaque. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë,généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l’urée sanguine et de la créatinine sérique,généra­lement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observéeschez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ouune sténose de l’artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci anotamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risqueaugmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si unehypertension rénovasculaire est aussi présente.

Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillancemé­dicale stricte avec une posologie faible et une augmentation progressive decelle-ci. Le traitement par diurétiques étant un facteur supplémentaire derisque, celui-ci doit être arrêté et la fonction rénale surveillée pendantles premières semaines de traitement par PERINDOPRIL ZENTIVA.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d’urée sanguineet de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé àun diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sansantécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement lespatients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de laposologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de PERINDOPRIL ZENTIVA peut êtrenécessaire.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitammentpar un IEC. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ouun agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Il n’existe pas de données relatives à l’administration de périndoprilchez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Des angio-œdèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses,de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez lespatients traités par IEC, périndopril inclus (voir rubrique 4.8.). Ceci peutse produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas,PERINDOPRIL ZENTIVA doit être arrêté immédiatement et le patient doit êtresurveillé jusqu’à disparition complète des symptômes. Lorsque l’œdèmen’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en généralrégressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient étéutilisés pour soulager les symptômes.

L’angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal.Lorsqu’il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvantentraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d’urgence doitêtre administré rapidement. Ce dernier peut inclure l’administrati­ond’adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit êtremaintenu sous surveillance médicale stricte jusqu’à disparition complètedes symptômes.

Les patients ayant un antécédent d’angio-œdème non lié à la prised’un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angio-œdème sous IEC(voir rubrique 4.3.).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n’était pas précédé d’un angio-œdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l’arrêt de l’IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partiedu diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’association de périndopril avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs dela NEP (par exemple : racécadotril) avec un IEC peut également accroître lerisque d’angiœdème (voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluationprudente du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant d'initier untraitement avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril) chez despatients recevant du périndopril.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant lavie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse deslipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Cesréactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitementpar l’IEC avant chaque aphérèse.

Certains patients sous IEC pendant un traitement de désensibilisation (parexemple avec du venin d’hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes.Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompanttran­sitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sontréapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par unejaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosanteful­minante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pasélucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou quiprésentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter letraitement par IEC et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée(voir rubrique 4.8.).

Des neutropénie/a­granulocytose/throm­bocytopénie et anémie ont étérapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie estrarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrêmeprécaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire,chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités parallopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une associationde ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d’insuffisance­rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé des infectionsséri­euses, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitementanti­biotique intensif. Si le périndopril est utilisé chez ces patients, unsuivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patientsdoivent être informés afin de signaler tout signe d’infection (par exemplemal de gorge, fièvre).

Les IEC provoquent un plus grand taux d’angio-œdème chez les patients derace noire.

De même que pour les autres IEC, le périndopril peut être moins efficacesur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, enraison de la possibilité d’une plus grande prévalence de faibles taux derénine dans ce type de population.

Une toux a été rapportée avec l’utilisation des IEC. D’une façoncaractéris­tique, la toux est non-productive, persistante et disparaît àl’arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie dudiagnostic différentiel de la toux.

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL ZENTIVA peutbloquer la production de l’angiotensine II secondaire à la libération derénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l’intervention. Siune hypotension se produit et qu’elle est attribuée à ce mécanisme, ellepeut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur del’ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie­comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, lespatients atteints d’hypoaldosté­ronisme ou ceux recevant un traitementassocié à des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation enpotassium ou des substituts de sels contenant du potassium, ou les patientsprenant d’autres substances actives associées à des augmentations de lakaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole également dénommétrimét­hoprime/sulfa­méthoxazole). Si l’utilisation concomitante des agentsmentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé desurveiller la kaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5).

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques(y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, dutriméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou parl’insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillépendant le premier mois de traitement par l’IEC (voir rubrique 4.5.).

L’association du lithium et de périndopril n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5.).

L’association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium,de suppléments potassiques ou de substituts contenant des sels de potassiumn’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5.).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Ce médicament contient du lactose, Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterl’ap­parition d’hyperkaliémie comme : l’aliskiren, les sels de potassium,les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, lesimmunosuppres­seurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et letriméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risqued’hyper­kaliémie.

• Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

• Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

• Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).. Le traitement parsacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après la prise dela dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit êtreinitié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.4).

• Aliskiren

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

• Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

• Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angioedème).

• Triméthoprime, cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole)

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration deperindopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride (voir rubrique 4.4).

• Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités parpérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Par conséquent, l’association du périndopril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie (voir rubrique4.4). Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaquevoir ci-dessous.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

• Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

• Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

• Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

• Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, soit lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit soitl’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

• Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone)

Avec l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre12.5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’IEC :

Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avecune fraction d’éjection <40%, et précédemment traitée avec un IEC et undiurétique de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellemen­tmortelle, particulièrement en cas de non-respect des recommandations deprescription de cette association. Avant instauration de l’association,vé­rifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle strict de la kaliémie et de la créatininémie est recommandéune fois par semaine le premier mois du traitement et une fois par mois les moissuivants.

• Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels quel’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

• Racécadotril

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angioedèmes.Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante avec duracécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguës).

• Racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et vildagliptine

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

• Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs de périndopril. L’utilisation concomitante de trinitrine etd’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer lapression artérielle.

• Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angioedème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

• Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

• Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

• Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. À moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographiefœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation depérindopril ZENTIVA au cours de l'allaitement, le périndopril ZENTIVA estdéconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PERINDOPRIL ZENTIVA n’affecte pas directement la vigilance, mais dessensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pressionartérielle peuvent survenir chez certains patients.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui desautres IEC.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : sensation vertigineuse,cép­halée, paresthésie, vertige, perturbations visuelles, acouphène,hypo­tension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée,dysgu­eusie, dyspepsie, nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaireset asthénie.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril et sont classés enfonction de leur fréquence.

Très fréquent (1/10); fréquent (1/100, <1/10); peu fréquent(1/1000, <1/100); rare (1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000),in­déterminé (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangioedème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L’arrêtdu traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’une autreintolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sousplacebo, respectivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).

Des augmentations d’urémie et de créatininémie plasmatique, unehyperkaliémie réversible à l’arrêt du traitement peuvent se produire, enparticulier en présence d’insuffisance rénale, d’insuffisance cardiaquesévère et d’hypertension rénovasculaire. Une élévation des enzymeshépatiques et de la bilirubinémie a rarement été rapportée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Lessymptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choccirculatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, unehyperventi­lation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, desvertiges, de l’anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineused’une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotensionse produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, uneperfusion intraveineuse d’angiotensine II et/ou une injection intraveineuse decatécholamines peut aussi être réalisée.

Le périndopril peut être retiré de la circulation générale parhémodialyse (voir rubrique 4.4.). Un pacemaker est indiqué lors d’unebradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, lesconcentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent êtrecontinuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion(IEC) seuls, Code ATC : C09AA04.

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui transformel’an­giotensine I en angiotensine II (Enzyme de Conversion del’Angiotensine, ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est uneexopeptidase qui permet la conversion de l’angiotensine I en angiotensine IIvasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatriceen un heptapeptide inactif. L’inhibition de l’ECA induit une diminution del’angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation del’activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle­négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétiond’al­dostérone. Comme l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition del’ECA conduit aussi à une augmentation de l’activité des systèmeskallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à uneactivation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer àl’action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains deleurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d’inhibition del’ECA in vitro.

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle: légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressionssystolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, ledébit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit defiltration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

L’activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après uneprise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/picest de l’ordre de 87 – 100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez lespatients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premiermois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’un effet rebond sur lapression artérielle.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l’homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont étéconfirmées. Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminuele ratio média/lumen des petites artères.

L’association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive.L’as­sociation d’un IEC et d’un thiazidique diminue aussi le risqued’hypoka­liémie induit par le traitement diurétique.

PERINDOPRIL ZENTIVA réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-chargeet la post-charge.

Les études chez l’insuffisant cardiaque ont démontré :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’indexcardiaque.

Dans des études comparatives, la première administration de 2 mg depérindopril aux patients souffrant d’une insuffisance cardiaque légère àmodérée n’a pas été associée à une diminution significative de lapression artérielle par rapport au placebo.

L’étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, endouble aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ansont été randomisés sous périndopril 8 mg (n = 6 110) ou sous placebo (n =6 108).

Les patients de l’étude présentaient une maladie coronaire sans signeclinique d’insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient unantécédent d’infarctus du myocarde et/ou un antécédent derevascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitementétudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégantspla­quettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

Le critère principal d’efficacité était un critère combiné associantla mortalité cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal et/oul’arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dosede 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative ducritère principal de 1,9 % (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95 %[9,4 ; 28,6] – p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à unRRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] – p < 0,001) du critère principala été observée chez les patients ayant un antécédent d’infarctus dumyocarde et/ou de revascularisation.

La sécurité d’emploi et l’efficacité du périndopril n’ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 mL/min/1.73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de0.07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et desa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0.135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (duré moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseurs.

Plus de 75% des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité d’emploi était conforme au profil de sécurité d’emploiconnu du périndopril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et lepic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique dupérindopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue.

27 % de la dose administrée de périndopril est retrouvé dans lecompartiment sanguin sous forme de périndoprilate métabolite actif. En plus dupérindoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Lepic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril doit être administré par voie orale, en uneprise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 L/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, et est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale depérindopril (chez le rat et le singe), l’organe cible est le rein, où desdommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n’a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, lelapin et le singe) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou detératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet declasse, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades dedéveloppement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effetscongénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et uneaugmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. Lafécondité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n’a été observée lors des études à long termechez les rats et les souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydrate, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas + 25°C, dans leconditionnement d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium).

28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquette (Aluminium/Alu­minium) suremballée dans un sachet contenant un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 311 090 1 3 : 28 comprimés sous plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 311 091 8 1 : 30 comprimés en plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 311 092 4 2 : 50 comprimés en plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 311 094 7 1 : 84 comprimés en plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 346 899 1 8: 90 comprimés en plaquette(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 346 901 6 7 : 28 comprimés sous plaquette (Alu/Alu) suremballée dans un sachet contenant un dessicant.

· 34009 346 902 2 8 : 30 comprimés sous plaquette (Alu/Alu) suremballée dans un sachet contenant un dessicant.

· 34009 346 903 9 6 : 50 comprimés sous plaquette (Alu/Alu) suremballée dans un sachet contenant un dessicant.

· 34009 346 904 5 7 : 84 comprimés sous plaquette (Alu/Alu) suremballée dans un sachet contenant un dessicant.

· 34009 346 905 1 8 : 90 comprimés sous plaquette (Alu/Alu) suremballée dans un sachet contenant un dessicant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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