PERINDOPRIL ZYDUS 4 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERINDOPRIL ZYDUS 4 mg, comprimé sécable.

Périndopril tert-butylamine.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 4 mg de périndopril tert-butylamine correspondantà 3,339 mg de périndopril.

Excipients à effets notoires : 62,78 mg de lactose monohydraté parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, oblongue, avec une barre de cassure sur les deux faces, «PP » gravé sur une face et « 4 » sur l’autre.

Le comprimé peut être divisé en demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension.

Insuffisance cardiaque.

Traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique.

Maladie coronaire stable

Réduction du risque d'événements cardiaques chez les patients ayant desantécédents d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil dupatient (voir rubrique 44) et de la réponse tensionnelle.

Hypertension

Le périndopril peut être utilisé en monothérapie ou en association avecd'autres classes de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

La dose initiale recommandée est de 4 mg en une prise par jourle matin.

Les patients présentant une stimulation importante du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d'hypertension­rénovasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation­cardiaque ou d’hypertension sévère) peuvent éprouver une chute tensionnelletrop importante à l’occasion de la première prise. Une prise initiale de2 mg est recommandée chez ces patients et l’instauration du traitement sefera sous surveillance médicale.

Après 1 mois de traitement, la posologie peut être augmentée à 8 mg parjour en une prise.

Une hypotension symptomatique peut survenir après initiation du traitementpar périndopril ; en particulier chez les patients traités parallèlement pardiurétiques.

Une attention particulière est donc recommandée chez ces patients car ilspeuvent présenter une déplétion hydrique et/ou sodée.

Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avantl'initiation du traitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Chez les patients hypertendus, pour lesquels le diurétique ne peut pas êtreinterrompu, le traitement par périndopril doit être initié avec une prise de2 mg. La fonction rénale et la kaliémie doivent être surveillées. Laposologie de périndopril sera ensuite adaptée en fonction de la réponsetension­nelle. Si besoin, le traitement par diurétique sera réintroduit.

Le traitement des patients âgés doit être instauré à une dose de 2 mgqui pourra être augmentée progressivement à 4 mg après un mois detraitement puis jusqu’à 8 mg si nécessaire, suivant l’état de lafonction rénale (voir tableau ci-dessous).

Insuffisance cardiaque symptomatique

Il est recommandé que le périndopril, habituellement administré enassociation avec un diurétique non épargneur potassique et/ou à la digoxineet/ou à un bêta-bloquant, soit administré sous étroite surveillancemé­dicale avec une prise initiale de 2 mg le matin. Cette dose peut êtreaugmentée après 2 semaines à 4 mg une fois par jour si bien tolérée. Laposologie doit être adaptée en fonction de la réponse clinique observée chezchaque patient.

En cas d’insuffisance cardiaque sévère et chez les patients considérésà haut risque (insuffisants rénaux et ayant des perturbationsé­lectrolytiques, patients sous traitements associés diurétiques et/ouvasodila­tateurs), le traitement devra être initié sous surveillance médicaleattentive (voir rubrique 4.4 “Mises en garde spéciales et précautionsd’em­ploi”).

Les patients à haut risque d'hypotension symptomatique par exemple lespatients avec déplétion sodée avec ou sans hyponatrémie, les patients avechypovolémie ou qui ont reçu un traitement diurétique à fortes doses, doiventsi possible avoir ces situations corrigées avant de débuter le traitement parpérindopril. La pression artérielle, la fonction rénale et la kaliémiedoivent être étroitement surveillées à la fois avant et pendant letraitement par périndopril (voir rubrique 4.4).

Maladie coronaire stable

Périndopril doit être introduit à la dose de 4 mg une fois par jourpendant deux semaines puis augmenté à 8 mg une fois par jour, selon lafonctionnalité rénale et seulement si la dose à 4 mg est bien tolérée.

Les patients âgés doivent recevoir 2 mg une fois par jour pendant unesemaine, puis 4 mg une fois par jour la semaine suivante, avant d’augmenterla dose jusqu’à 8 mg une fois par jour selon la fonctionnalité rénale(voir tableau 1 : « Ajustement posologique en cas d’insuffisance­rénale »).

La posologie ne sera augmentée que si la tolérance de la dose précédenteest bon­ne.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale :

La posologie chez l’insuffisant rénal doit être adaptée en fonction dela clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau1 ci-dessous :

Tableau 1 : Ajustement posologique en cas d’insuffisance ré­nale

* La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min. Les patientssous hémodialyse doivent prendre la dose après la séance de dialyse.

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du périndopril n’ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1,mais ne permettent pas d’établir une recommandation de posologie. De ce fait,l’utilisation chez l’enfant et chez l’adolescent n’est pasrecommandée.

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre Périndopril en une prise quotidienne le matinavant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients ou àtout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ;

· Antécédent d’angiœdème associé à un traitement antérieur par IEC(voir rubrique 4.4) ;

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique ;

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et4.6) ;

· L’association de périndopril à des médicaments contenant del’aliskirène est contre-indiquée chez les patients présentant un diabèteou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante de sacubitril/val­sartan. Périndopril ne doitpas être initié moins de 36 heures après la dernière dose desacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sangavec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5),

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose del'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Maladie coronaire stable

Si un épisode d’angor instable (majeur ou non) survient au cours dupremier mois de traitement par le périndopril, le rapport bénéfice/risquedoit être soigneusement déterminé avant de poursuivre le traitement.

Hypotension

Les IEC peuvent induire une chute de la pression artérielle. Une hypotensionsym­ptomatique peut survenir rarement chez les patients présentant unehypertension sans complications et plus fréquemment chez les patientsprésentant une hypovolémie résultant d’un traitement diurétique, d’unrégime hyposodé, d’une dialyse, d’une diarrhée ou de vomissements, ou quiprésente une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et4.8). Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ousans insuffisance rénale associée, une hypotension symptomatique a étéobservée. Elle est plus probable chez les patients atteints d’uneinsuffisance cardiaque avancée, en rapport avec l’administration d’undiurétique de l’anse à dose élevée, une hyponatrémie ou une altérationde la fonction rénale. Chez les patients exposés à un risque élevéd’hypotension symptomatique, l’initiation du traitement et les adaptationsde dose doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.8). Uneprudence similaire s’applique aux patients ayant une cardiopathie ischémiqueou une affection vasculaire cérébrale chez qui une diminution excessive de lapression artérielle pourrait conduire à un infarctus du myocarde ou à unaccident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitusventral et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). La survenue d'une hypotensiontran­sitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; ilpeut généralement être poursuivi sans difficulté après augmentation de lapression artérielle et correction de la volémie.

Chez certains patients avec insuffisance cardiaque congestive qui présententhabi­tuellement une pression artérielle normale ou basse, une baissesupplémen­taire de la pression artérielle peut survenir avec lepérindopril.

Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas un motifd'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminutionde la posologie, ou un arrêt du traitement par le périndopril peuvent êtrenécessaires.

Sténose valvulaire aortique ou mitrale/ cardiomyopathie hypertrophique.

Comme les autres IEC, le périndopril doit être administré avec précautionaux patients présentant une sténose de la valve mitrale ou une obstruction dudébit ventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min),la posologie initiale de périndopril doit être adaptée en fonction de laclairance de la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite ajustéeen fonction de la réponse du patient au traitement. Chez ces patients, le suivimédical de routine comprend une surveillance périodique du potassium et de lacréatinine (voir rubrique 4.8.).

Chez les patients avec insuffisance cardiaque symptomatique, une chutetensionnelle suivant l'initiation du traitement par IEC peut majoréel’altération de la fonction rénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë,habitue­llement réversibles, ont été rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artèresrénales ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique ayant ététraités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie,ha­bituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Cerisque augmente en cas d’insuffisance rénale. En cas d'hypertension­rénovasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance­rénale est accru. Chez ces patients, le traitement doit alors être instauréà posologie faible sous surveillance médicale étroite et dosage attentif.Etant donné que le traitement avec les diurétiques peut contribuer aux effetsci-dessus, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit êtresurveillée au cours des premières semaines de traitement par lepérindopril.

Certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénale pré-existanteapparente ont présenté une augmentation de l'urémie et de la créatininémie,ha­bituellement mineures et transitoires, en particulier lorsque le périndoprilétait associé à un diurétique. Ceci est plus probable chez les patients avecune insuffisance rénale pré-existante. Une réduction de la posologie et/ou unarrêt du diurétique et/ou du périndopril peuvent être nécessaires.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité et conjointement traitéspar un IEC. Il doit être envisagé chez ces patients l’utilisation d’unautre type de membrane de dialyse ou d’un antihypertenseur de classedifférente.

Transplantation rénale

Il n’existe aucune expérience de l’administration du périndopril chezdes patients ayant récemment reçu une transplantation rénale.

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou desténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par unIEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voirrubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif.Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modificationsmi­neures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints desténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibilité/ angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, dela langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement observé chez despatients traités par un IEC, y compris par le périndopril (voir rubrique 4.8).Cet effet peut survenir à tout moment au cours du traitement. Dans ces cas,l’adminis­tration du périndopril doit être immédiatement arrêtée, et unesurveillance adéquate doit être instaurée et poursuivie jusqu'à disparitioncomplète des symptômes. Dans ce cas, lorsque l’œdème est limité à laface et aux lèvres, il disparaît habituellement sans traitement, néanmoinsdes antihistaminiques se sont avérés utiles dans le soulagement de cestroubles.

Un angiœdème associé à un œdème du larynx peut être fatal. En casd’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant conduire à uneobstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administrérapi­dement. Il peut s’agir de l’administration d’adrénaline et/ou demesures destinées à maintenir le dégagement des voies aériennes. Le patientdoit être maintenu sous étroite surveillance médicale jusqu’à ladisparition complète et confirmée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaientdes douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certainscas, ce n'était pas précédé d'un angiœdème facial et les taux deC-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scannerabdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ontdisparu à l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal doit faire partie dudiagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patientsous IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec du sacubitril/val­sartan estcontre-indiquée en raison d’un risque accru d’angiœdème (voir rubrique4.3). Le sacubitril/val­sartan ne doit être initié que 36 heures après laprise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement parsacubitril/val­sartan, le traitement par périndopril ne devra être initiéque 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirrubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR(par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine peutentrainer un risque plus élevé d’angiœdème (par exemple gonflement desvoies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire)(voir rubrique 4.5). Le traitement par le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR(sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine doivent être prisavec prudence chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes au cours de l’aphérèse des lipoprotéines debasse densité (LDL)

Rarement, les patients traités par IEC au cours d’une aphérèse des LDLutilisant du sulfate de dextran ont présentés des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées par l’interruption­temporaire du traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réaction anaphylactoïde au cours d’une désensibilisation

Les patients traités par un IEC au cours d’une désensibilisation (parexemple : venin d’hyménoptère) ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes. Chez ces mêmes patients, ces réactions ont pu êtreévitées par l’interruption transitoire du traitement par IEC, mais ellessont réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome commençant par unictère cholestatique et évoluant vers une hépatite nécrosante fulminante et(parfois) le décès. La physiopathologie de ce syndrome n’est pas connue. Lespatients traités par IEC qui développent un ictère ou d’une élévationimportante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC etrecevoir un suivi médical adéquate (voir rubrique 4.8).

Neutropénie/ agranulocytose/ thrombopénie/anémie

Des cas de neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ontété rapportées chez des patients recevant un IEC. Il est rare d'observer uneneutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur decomplications. Le périndopril doit être administré avec une prudence extrêmechez les patients avec collagénose vasculaire, traitement concomitant parimmunosuppres­seur, allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de cesfacteurs sont associés, surtout en cas d’altération pré-existante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infectionssévères, qui, dans quelques cas ne répondaient pas à une antibiothérapi­eintensive. Si le périndopril est administré chez de tels patients, unesurveillance périodique des leucocytes est recommandée il doit être demandéaux patients de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge,fièvre).

Race

Les IEC entrainent un taux plus élevé de survenue d'angiœdème chez lespatients de race noire que chez les autres patients.

Comme avec d’autres IEC, le périndopril peut être moins efficace pourabaisser la tension artérielle chez les personnes de race noire que chez lesautres patients, probablement à cause d'une prévalence supérieure des étatsà faible activité rénine dans la population noire hypertendue.

Toux

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elleest caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement.

La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors del'établissement d'un diagnostic différentiel de toux.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou uneanesthésie par des agents provoquant une hypotension, le périndopril peutbloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération derénine. L’administration du périndopril doit donc être interrompue avantl’intervention En cas de survenue d’une hypotension considérée comme liéeà ce mécanisme, celle-ci peut être prise en charge par correction de lavolémie.

Potassium sérique

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd'al­dostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patientsayant une fonction rénale normale. Cependant, chez les patients souffrantd'in­suffisance rénale et/ou chez les patients prenant des suppléments depotassium (y compris les substituts du sel), diurétiques épargnantspotas­siques, triméthoprime ou co-trimoxazole également connu sous le nom detriméthopri­me/sulfamétho­xazole et surtout les antagonistes de l'aldostéroneou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, l'hyperkaliémie peutsurvenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec prudence chez lespatients recevant des IEC, et la fonction rénale et le potassium sériquedoivent être surveillés (voir la section 4,5).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ouinsuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1ermois de traitement par IEC (voir rubrique 4.5).

Lithium

L'association du périndopril avec le lithium est généralementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Les épargneurs de potassium, suppléments potassiques et substitutscontenant des sels de potassium

L’association du périndopril à des épargneurs potassiques, dessuppléments potassiques et des substituts contenant un sel de potassium n’estgénéralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskirène n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldosté­ronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition dusystème rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicamentn’est pas recommandée chez ces patients.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéaux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitementanti­hypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établipendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IECdoit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatifsera débuté (Voir rubriques 4.3. et 4.6).

Excipients

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des maladies tellesqu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorptiondu glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments augmentant le risque d'angiœdème

L'utilisation concomitante d’IEC avec le sacubitril/Val­sartan estcontre-indiquée car cela accroît le risque d'angiœdème (voir les sections4.3 et 4­.4).

L'utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs dumTOR (par exemple le sirolimus, l'everolimus, le temsirolimus) et lavildagliptine peut entraîner un risque accru d'angiœdème (voir lasection 4.4).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenterl’ap­parition d’hyperkaliémie comme : l’aliskirène, les sels depotassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les ARA II, lesanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, lesimmunosuppres­seurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et letriméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risqued’hyper­kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Aliskirène

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ouinsuffisants rénaux.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avecdes surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltrati­onavec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes depolyacryloni­trile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avecle sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’un risque deréactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement estnécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’uneclasse d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Sacubitril/val­sartan

L’utilisation concomitante de périndopril avec du sacubitril/val­sartanest contre-indiquée car l’inhibition concomitante de la néprilysine et del’enzyme de conversion de l’angiotensine peut accroître le risqued’angiœdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. Letraitement par périndopril ne doit être initié que 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations non recommandées (voir rubrique 4.4)

Aliskirène

Le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de lamorbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que lespatients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteintsd’athé­rosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez lespatients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitantpar IEC et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension,de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement enmonothérapie par une molécule agissant sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’unIEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avecune surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et dela pression artérielle.

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdèmeangioneu­rotique (angiœdème).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substitutsdu sel contenant du potassium.

Bien que le potassium sérique reste habituellement dans les limitesnormales, l'hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par lepérindopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), suppléments potassiques ou substituts de selscontenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives dupotassium sérique. Une attention doit être portée lorsque le périndopril estco-administré avec d'autres agents qui augmentent le potassium sérique, telsque le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole),car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique épargneurs depotassium comme amiloride. Par conséquent, l’association de périndopril avecles médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée. Si uneutilisation concomitante est indiquée, ces médicaments doivent être utilisésavec précaution et un contrôle périodique du potassium sérique doit êtreeffectué.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium etdonc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administrati­onconcomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de périndopril avec lelithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avèrenécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voirrubrique 4.4).

Associations déconseillées

Ciclosporine

L'hyperkaliémie peut survenir pendant l'utilisation concomitante d’IECavec la ciclosporine. La surveillance du potassium sérique estrecommandée.

Héparine

L'hyperkaliémie peut survenir pendant l'utilisation concomitante d’IECavec l'héparine. La surveillance du potassium sérique est recommandée.

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC etd’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unemajoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premièressemaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentantune insuffisance rénale.

Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller latension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

Diurétiques non-épargneurs de potassium

Les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentantune hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à uneforte diminution de la pression sanguine après l’instauration du traitementpar un IEC. L’effet hypotenseur peut être diminué en interrompant lediurétique, en augmentant le volume ou la prise de sel avant d’instaurer letraitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique antérieurpeut avoir causé une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, lediurétique doit être interrompu avant d’instaurer un IEC ; dans ce cas, undiurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit oul’IEC doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive,l’IEC doit être instauré à une dose très faible et après avoir réduit ladose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit êtresurveillée lors des premières semaines de traitement par IEC.

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) y compris l’aspirine ≥3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (telsqu‘acétyl­salicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteursCOX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertense­urpeut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accrud’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance­rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez lespatients avec une altération pré-existante de la fonction rénale.L’asso­ciation doit être administrée avec prudence, particulièrement chezles sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et desmesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début detraitement, puis périodiquement.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effetshypotenseurs de périndopril. L’utilisation concomitante de nitroglycérine etd’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer lapression artérielle.

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine)

Augmentation du risque d’angiœdème imputable à la diminution del’activité de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) causée par la gliptine,chez les patients co-traités avec un IEC.

Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques/A­nesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseur­stricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuationde la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées,vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patientsrecevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dontpérindopril) de façon concomitante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure ; cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, ilest recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leurtraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritébien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse letraitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des deuxièmes et troisièmes trimestres dela grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IEC à partir dudeuxième trimestre de grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voutedu crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveilléssur le plan tensionnel (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation dePERINDOPRIL ZYDUS 4 mg, comprimé, au cours de l’allaitement, PERINDOPRILZYDUS 4 mg, comprimé, est déconseillé. Il est préférable d’utiliserd’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendantl’alla­itement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Il n’y a pas d’effet sur les fonctions de reproduction ou sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PERINDOPRIL ZYDUS 4 mg, comprimé, n'affecte pas directement l'aptitude àconduire des véhicules ou à utiliser des machines, mais des réactionsindi­viduelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuventsurvenir chez certains patients, particulièrement en début de traitement ou enassociation avec d’autres antihypertenseurs.

En conséquence, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser desmachines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du périndopril correspond à celui desautres IEC.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essaiscliniques et observés avec le périndopril sont : étourdissement, céphalée,pares­thésie, vertige, troubles visuels, acouphène, hypotension, toux,dyspnée, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, dysgueusie, dyspepsie,nausée, vomissement, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie.

b. Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essaiscliniques et/ou de l’utilisation post-AMM du périndopril et sont classés enfonction de leur fréquence.

Très fréquents (>1/10) ; fréquents (≥1/100 – <1/10) ; peufréquents (≥1/1000 – <1/100) ; rares (≥1/10000 – <1/1000) ;très rares (<1/10000)), non connus (ne peuvent pas être estimés à partirdes données disponibles)

Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour leseffets indésirables rapportés après la commercialisation (notification­sspontanées).

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique(SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut êtreconsidéré comme une complication très rare mais cependant possible d'untraitement par IEC, dont le périndopril.

Essais cliniques

Pendant la période de randomisation de l’étude EUROPA, seuls les effetsindésirables graves ont été collectés. Peu de patients ont présenté deseffets indésirables graves : 16 (0,3 %) des 6 122 patients sous périndoprilet 12 (0,2 %) des 6 107 patients sous placebo. Chez les patients traités parle périndopril, une hypotension a été observée chez 6 patients, unangiœdème chez 3 patients et un arrêt cardiaque chez 1 patient. L’arrêtdu traitement en raison d’une toux, d’une hypotension ou d’une autreintolérance a été observé chez plus de patients sous périndopril que sousplacebo, respectivement 6 % (n= 366) versus 2,1 % (n=129).

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l’homme. Lessymptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choccirculatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est une perfusion intraveineusede chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). En cas d’hypotension, le patientdoit être mis en position allongée. Si disponible, l’administrati­ond’angiotensi­ne II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourraêtre envisagée. Le périndopril peut être éliminé de la circulationsanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). La pose de pacemaker estindiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle dessignes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devraêtre effectué continuellement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion(IEC), code ATC : C09AA04

Mécanisme d’action :

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme qui convertitl’an­giotensine I en angiotensine II (enzyme de conversion de l’angiotensine; ECA). L’enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet laconversion de l’angiotensine I en angiotensine II vasoconstrictrice et induitégalement la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptidei­nactif.

L’inhibition de l’ECA résulte en une réduction de la concentration­plasmatique en angiotensine II, ce qui aboutit à une augmentation del’activité rénine plasmatique (par inhibition du rétrocontrôle négatif dela libération de rénine) et en une atténuation de la sécrétiond'al­dostérone. Puisque l’ECA inactive la bradykinine, l’inhibition del’ECA aboutit également à un accroissement de l'activité des systèmeskallikréine-kinine circulants et locaux (et active ainsi le système desprostaglan­dines). Ce mécanisme pourrait contribuer à l’action hypotensivedes IEC et est partiellement responsable de certains des effets secondaires deces produits (toux par exemple).

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, lepérindoprilate. Les autres métabolites n’inhibent pas l’ECA in vitro.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi

Hypertension

Le périndopril est actif dans les hypertensions de tout grade : légère,modérée, sévère ; une réduction de la pression artérielle systolique etdiastolique en décubitus comme en position debout est observée.

Le périndopril réduit les résistances vasculaires périphériques,con­duisant à une diminution de la pression artérielle. En conséquence, ledébit sanguin périphérique augmente sans aucune modification de la fréquencecardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, tandis que le débitde filtration glomérulaire (DFG) demeure habituellement inchangé.

L’activité antihypertensive est maximale de 4 à 6 heures après unedose unique et persiste pendant au moins 24 heures : l’effet à la valléeest d’environ 87 à 100% de l’effet au pic.

La diminution de la pression artérielle est rapide. Chez les patientsrépondeurs, la normalisation est obtenue en un mois et persiste sans apparitionde tachyphylaxie.

L’arrêt du traitement ne conduit pas à un effet rebond.

Le périndopril réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, le périndopril a démontré des propriétés vasodilatatrices.Il améliore l’élasticité des gros troncs artériels et diminue le rapportmédia/lu­mière des petites artères.

Un traitement concomitant à un diurétique thiazidique exerce une synergieadditive. L’association d’un IEC et d’un thiazidique réduit aussi lerisque d’hypokaliémie lié au traitement diurétique.

Insuffisance cardiaque

Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la précharge et lapostcharge.

Des études menées chez des insuffisants cardiaques ont démontré :

· Une diminution des pressions de remplissage ventriculaire gaucheet droit,

· Une réduction des résistances vasculaires périphériques totales,

· Une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'indexcardiaque.

Dans des études comparatives, une dose initiale de 2 mg de périndoprilchez les patients présentant une insuffisance cardiaque de sévérité légèreà modérée n’a pas été associée à aucune diminution significative de lapression artérielle en comparaison avec le placébo.

Patients avec maladie coronaire stable

L’étude EUROPA était un essai multicentrique, international, randomisé,en double aveugle, et contrôlé contre placebo sur une durée dequatre ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ontété affectés par randomisation au périndopril 8 mg (équivalent à 10mg depérindopril tert-butylamine) (n = 6110) ou à un placebo (n = 6108).

Cette population présentait une maladie coronaire sans signe cliniqued’insuf­fisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient des antécédentsd’in­farctus du myocarde et/ou revascularisation. La plupart des patients ontreçu le produit à l’étude en association à un traitement conventionnel,in­cluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et desbêta-bloquants. Le critère principal d’efficacité était composite etportait sur la mortalité d’origine cardiovasculaire, les infarctus dumyocarde non fatal et/ou les arrêts cardiaques avec réanimation réussie. Letraitement par 8 mg de périndopril (équivalent à 10mg de périndopriltert-butylamine) une fois par jour a résulté en une réduction absoluesignifi­cative du critère principal de 1,9% à une réduction relative du risquede 20% (IC95% [9,4 ; 28,6] – p<0,001).

Chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou derevasculari­sation, une réduction absolue de 2,2% du critère principalcorres­pondant à une réduction relative du risque de 22,4% (IC95% [12,0 ;31,6] – p<0,001) a été observé en comparaison avec le placebo.

Utilisation pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du périndopril n’ont pas étéétablies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Dans une étude clinique en ouvert, non comparative, 62 enfants hypertendusâgés de 2 à 15 ans et ayant un débit de filtration glomérulaire >30 ml/min/1.73 m2 ont reçu du périndopril à la dose moyenne de0.07 mg/kg.

La dose était adaptée pour chaque patient en fonction de son profil et desa réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 0.135 mg/kg/jour.

59 patients ont terminé la phase initiale des 3 mois de traitement et36 patients ont terminé la phase d’extension de l’étude, correspondant àun suivi d’au moins 24 mois (duré moyenne de l’étude : 44 mois).

La pression artérielle systolique et diastolique est restée stable del’inclusion à la dernière évaluation chez les patients précédemmenttraités par d’autres traitements antihypertenseurs et a diminué chez lespatients n’ayant jamais reçu de traitement antihypertenseur.

Plus de 75% des enfants avaient une pression artérielle systolique etdiastolique inférieure au 95ème percentile lors de leur dernièreévaluation.

La sécurité d’emploi était conforme au profil de sécurité d’emploiconnu du périndopril.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatifsur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur lamortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risqued’hyper­kaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension encomparaison à une monothérapie.

Compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques, cesrésultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II..

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskirène à un traitement standard par IEC ou unARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskirène que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskirène que dans le groupeplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après administration orale, l'absorption du périndopril est rapide et lepic de concentration atteint sa valeur maximale en 1 heure.

La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue.

27 % de la dose administrée de périndopril est retrouvé dans lecompartiment sanguin sous forme de périndoprilate métabolite actif. En plus dupérindoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Lepic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à4 heures.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et doncsa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voieorale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril etsa concentration plasmatique

Distribution

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la formelibre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéinesplas­matiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion del’angiotensine, et est concentration-dépendante.

Elimination

Le périndoprilate est éliminé dans l’urine et la demi-vie terminale dela fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un étatd’équilibre en 4 jours.

Population particulière

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsique chez les insuffisants cardiaques et rénaux. Une adaptation posologique encas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cetteinsuffisance (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : laclairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant,la quantité de périndoprilate formée n’est pas réduite et, parconséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité chronique (rats et singes), l’organe cible etle rein, avec des lésions réversibles.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ouin vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (rats, souris, lapins etsinges) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Ilest cependant établi que les Inhibiteurs de l’enzyme de conversion del’angiotensine, en tant que classe, exercent des effets indésirables auxderniers stades du développement fœtal résultants en une mort fœtale et endes anomalies congénitales chez les rongeurs et le lapin : des lésionsrénales ainsi qu’un accroissement de la mortalité périnatale et postnataleont été observées. La fertilité n’a pas été altérée chez les ratsmâles ou femelles.

Aucune carcinogénicité n'a été observé lors des études à long termechez le rat et la souris.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 20, 28, 30, 56, 60, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(A­luminium/Alumi­nium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 389 508–4 ou 34009 389 508 4 7 : 14 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 389 509–0 ou 34009 389 509 0 8 : 20 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 389 510–9 ou 34009 389 510 9 7 : 28 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 389 511–5 ou 34009 389 511 5 8 : 30 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 389 512–1 ou 34009 389 512 1 9 : 56 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 389 513–8 ou 34009 389 513 8 7 : 60 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 499 120–0 ou 34009 499 120 0 1 : 90 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

· 269 087–1 ou 34009 269 087 1 3 : 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (Aluminium/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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