PERSANTINE 10 mg/2 mL, solution injectable, ampoule - résumé des caractéristiques

Résumé des caractéristiques - PERSANTINE 10 mg/2 mL, solution injectable, ampoule

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PERSANTINE 10 mg/2 mL, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dipyridamole.........................................................................................................................10 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Explorations fonctionnelles cardiovasculaires :

La détection d’une ischémie myocardique se fait idéalement par un testd’effort électrocardiographique accompagné ou non d’une scintigraphiemyocardique. L’utilisation de Persantine Injectable est indiquée lorsqu’untest d’effort ne peut être effectué ou n’est pas contributif (bloc debranche gauche).

Par ailleurs le test scintigraphique à la Persantine Injectable peut êtreéventuellement combiné à une épreuve d’effort selon différents protocolesafin d’optimiser la détection de l’ischémie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

0,56 mg/kg à 0,80 mg/kg en perfusion IV en 4 minutes.

Cette dose peut éventuellement être augmentée sans dépasser 0,95 mg/kgen 6 minutes.

Mode d’administration

Perfusion I.V.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.

Contre-indications communes aux tests de provocation :

· infarctus récent < 5 jours

· angor instable

· sténose serrée du tronc commun connue non pontée

· troubles du rythme graves non contrôlés

· insuffisance cardiaque non contrôlée

· refus du patient

Contre-indications spécifiques au dipyridamole :

· hypotension artérielle systémique (PAS < 90 mmHg)

· asthme traité

· hypertension artérielle pulmonaire sévère

· bradycardie < 40 batt/min

· dysfonction sinusale

· bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (2ème et 3ème degrés)

· allergie connue à la théophylline

Contre-indications relatives :

· bronchopathie chronique obstructive sévère

· accident vasculaire cérébral récent (< 1 mois)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Un test diagnostique se fait au mieux sans traitement antiangineux. Lapoursuite d’un traitement antiangineux, lors d’un test au dipyridamoleassocié à une épreuve d’effort sous-maximale, entraîne une baisse desensibilité du test.

Les procédures d’arrêt du traitement doivent être suffisammentprolongées par rapport à la date du rendez-vous de scintigraphie pour tenircompte de la demi-vie biologique des médicaments.

L’expérience clinique suggère que les patients traités par dipyridamoleoral, qui nécessitent un test d’effort au dipyridamole IV, doivent arrêterles traitements contenant du dipyridamole 24 heures avant le test. Ne pas lefaire pourrait altérer la sensibilité du test.

Toutes les bases xanthiques (théophylline, théine, caféine …) inhibentl’effet coronarodilatateur du dipyridamole. Le test peut s’avérer doncinefficace et inutile si l’on n’a pas pris la précaution d’interrompre untraitement par théophylline depuis au moins 5 jours, ou lorsque le patient aconsommé du café, thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdentle test.

Un test de vasodilatation ne doit pas être substitué à l’épreuved’effort classique lorsque celle-ci peut être valablement réalisée chez unpatient qui n’a pas de retard d’activation ventriculaire gauchesur l’ECG.

L’épreuve doit être interrompue si survient :

· un effet secondaire grave (cf paragraphe « Effets indésirables »)

· une chute de la pression artérielle systolique < 100 mmHg

· une bradycardie < 40 battements/min

· un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré

· des signes de bas débit (cyanose, pâleur, troubles cérébraux)

· ou à la demande impérative du patient.

La survenue de ces signes impose sans délai l’administration par voieintraveineuse lente (100 mg/min) d’aminophylline à la dose de 60 à 125 mgselon le poids du patient, sous contrôle de l’ECG (risque de troubles durythme et de convulsions, en particulier si l’injection est trop rapide).

Si et uniquement si l’état clinique du patient le permet,l’aminophylline ne sera pas administrée avant la fin de la première minutesuivant l’injection du radiotraceur afin de conserver sa validité àl’examen isotopique.

En cas d’efficacité incomplète, l’injection d’aminophylline peutêtre renouvelée au bout de 3 minutes.

En cas de manifestations ischémiques importantes (sous-décalage du segmentST > 2 mm, angor sévère), de la trinitrine peut être donnée par voiesublinguale, mais l’administration d’aminophylline reste la seulesusceptible d’inhiber à plus long terme l’action du dipyridamole, et peutêtre utilisée en l’absence de contre-indication.

La surveillance (clinique, PA et ECG 12 dérivations) doit être maintenueau moins jusqu’à la 5ème minute suivant la fin de la perfusion dedipyridamole, même en l’absence de symptôme.

La demi-vie relativement longue du dipyridamole impose une surveillanceprolongée, au mieux par scope ECG, des manifestations sévères tels quetroubles du rythme ou syncopes pouvant survenir dans l’heure suivantl’épreuve, en particulier lors du lever de la table d’examenscintigraphique.

Le moindre symptôme suspect doit inciter à garder le patient en observationentre les 2 phases de l’examen scintigraphique, sauf s’il est totalement etdurablement résolu par l’administration d’aminophylline. La voie veineusedoit être conservée jusqu’à l’obtention d’un état clinique ethémodynamique stable et retirée sur avis du cardiologue présent pendantl’épreuve.

Il n’existe pas d’argument formel pour recommander l’administrationsystématique d’aminophylline. De même la survenue d’une douleur thoraciquesans modification électrique après dipyridamole ne doit pas entraîner uneprescription systématique d’aminophylline. Cette attitude peut se révélerdangereuse du fait de l’effet proarythmogène de l’aminophylline et de sespropriétés chronotrope et inotrope positives, à l’origine d’uneaugmentation de la consommation d’oxygène myocardique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le dipyridamole augmente les taux plasmatiques et les effetscardiovasculaires de l’adénosine.

Chez les patients déjà traités par le dipyridamole par voie orale,l’expérience clinique suggère que la sensibilité du test au dipyridamole IVpeut être altérée. Le traitement oral par le dipyridamole doit être arrêté24 heures avant le test.

Associations faisant l'objet d’une précaution d’emploi

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique etcontrôle plus fréquent du temps de saignement.

+ Bases xanthiques (théophylline, théobromine, caféine) et par analogieaminophylline

Réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par les basesxanthiques. Eviter la consommation de produits contenant ces bases (café, thé,chocolat ou cola) dans les 24 heures qui précèdent une imagerie myocardiqueavec le dipyridamole. Interrompre un éventuel traitement par une de ces basesau moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dypiridamole.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Majoration de l’effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène ni fœtotoxique (voir rubrique 5.3). Il n’existe pasactuellement de données en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effetmalformatif ou fœtotoxique du dipyridamole lorsqu’il est administré chez lafemme pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le dipyridamole pendant la grossesse, particulièrement pendant lepremier trimestre, à moins que le bénéfice attendu soit supérieur au risquepour le fœtus.

Allaitement

Des études chez l’animal suggèrent que le dipyridamole passe en faiblequantité dans le lait maternel.

L’allaitement est déconseillé en particulier dans le contexte de lascintigraphie.

Fertilité

Aucune étude clinique sur l’effet sur la reproduction n’a été menéeavec PERSANTINE.

Des études non cliniques avec le dypiridamole n’ont pas montré d’effetsnocifs directs ou indirects sur la fécondité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet connu à ce jour.

Cependant, les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentirdes effets indésirables tels que des sensations vertigineuses lors del’administration de PERSANTINE. Par conséquent, une prudence particulièreest recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Lors d’une épreuve au dipyridamole, les incidences des décès(0,95/10 000) ou d’infarctus du myocarde non létal (1,8/10 000) sontfaibles et équivalentes à celles observées lors d’un test d’effort.

Les effets indésirables mineurs (40 à 50 % des patients explorés)résultent le plus souvent de l’effet vasodilatateur systémique dudipyridamole.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par Système OrganeClasse et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : trèsfréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Affections du système immunitaire :

· Rare : hypersensibilité,

· Très rare : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde,

Affections du système nerveux :

· Très fréquent : céphalées, vertiges

· Fréquent : paresthésies

· Très rare : convulsions

Affections cardiaques :

· Très fréquent : douleur thoracique

· Fréquent : extrasystoles ventriculaires, tachycardie incluant lestachycardies sinusales, arythmie incluant les arythmies ventriculaires

· Peu fréquent : infarctus du myocarde, bradycardie

· Très rare : arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire

· Fréquence indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire, arrêt sinusal,syncope

Affections vasculaires :

· Fréquent : hypotension artérielle, flushs, hypertension artérielle

· Rare : accident ischémique transitoire

· Très rare : accident vasculaire cérébral constitué

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Fréquent : dyspnée

· Peu fréquent : bronchospasme

· Fréquence indéterminée : laryngospasme

Affections gastro-intestinales :

· Fréquent : nausées, dyspepsie

· Peu fréquent : douleurs abdominales

· Fréquence indéterminée : diarrhée, vomissement

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Fréquence indéterminée : éruption cutanée, urticaire, angioedème

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

· Fréquence indéterminée : myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Fréquent : asthénie, douleur non spécifique

· Rare : décès d’origine cardiaque

· Fréquence indéterminée : œdème

Investigations

· Fréquent : modification du segment ST-T à l’électrocardiogramme

· Fréquence indéterminée : modification de l’électrocardiogramme

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’homme dans cetteindication. En raison du type d’utilisation (administration intraveineuseunique dans des conditions contrôlées), un surdosage est peu probable.

Les signes et symptômes décrits au paragraphe « Effets indésirables »devraient survenir en cas de surdosage et pourraient même être plus sévèresdans des cas isolés.

Traitement

Un traitement symptomatique est recommandé.

En cas de survenue de douleurs thoraciques sévères ou de bronchospasmes, onpourra administrer de l’aminophylline à une dose pouvant aller jusqu’à250 mg en injection intraveineuse lente environ 100 mg/min.

En raison de la distribution tissulaire importante et du métabolismeessentiellement hépatique, l’élimination du dipyridamole ne semble paspouvoir être accrue par les méthodes classiques d’épuration sanguine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS POUR DIAGNOSTIC, codeATC : V04CX

Le dipyridamole inhibe in vitro et in vivo le captage de l’adénosine dansles plaquettes, les cellules endothéliales et les hématies. Cette inhibitionatteint au maximum 80%, elle est dose-dépendante à concentrationsthérapeutiques (0,5 à 2 µg/ml).

L’adénosine ainsi en quantité accrue agit sur le récepteur plaquettaireA2, stimulant l’adénylcyclase et augmentant ainsi les concentrations d’AMPcplaquettaire. La réponse plaquettaire à différents stimuli tels que lefacteur d’activation plaquettaire (PAF), le collagène et l’adénosinediphosphorique (ADP) est ainsi inhibée. La réduction de l’agrégationplaquettaire diminue ainsi la consommation de plaquettes à des niveauxnormaux.

Le dipyridamole ne modifie cependant pas le temps de saignement in vivo.

Le dipyridamole a surtout des propriétés vasodilatatrices coronariennes,avec augmentation du débit coronarien global par inhibition du captage del’adénosine et accroissement de l’apport d’oxygène.

La vasodilatation induite par ce produit, administré par voie intraveineuseaux doses utilisées en scintigraphie myocardique, entraîne une redistributionrégionale du débit sanguin coronarien, vraisemblablement par un phénomène de« vol » coronarien. Il peut en résulter des anomalies de la distribution duthallium et des fonctions ventriculaires chez des patients atteints decoronaropathie. Les vaisseaux normaux se dilatent, le débit augmente, laissantune pression et un débit relativement réduits au niveau des zones de sténosescoronariennes significatives sur le plan hémodynamique.

Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans différentstissus.

Tandis que l’inhibition du couple AMPc-PDE est faible, le produit inhibe àconcentrations thérapeutiques le couple GMPc-PDE, augmentant de ce fait le GMPcproduit par action du monoxyde d’azote.

Le dipyridamole stimule aussi la biosynthèse et le relargage deprostacycline par l’endothélium.

Le dipyridamole réduit le pouvoir thrombogène des structuressous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteuracide 13-hydroxy octadécadiènique (13-HODE).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption :

Après administration en perfusion intraveineuse, la décroissance desconcentrations plasmatiques décrit celle d’un modèle tricompartimental, avecune phase de distribution rapide de quelques minutes, suivie d’une phasecorrespondant à la distribution de 70 % des quantités de médicamentadministrées et enfin une phase terminale d’élimination plus lente enreprésentant 30 %.

Distribution :

Le dipyridamole est lié à plus de 97 % aux protéines plasmatiques,albumine et alpha-1-glycoprotéines. Le volume apparent de distribution ducompartiment central est de l’ordre de 5 litres et celui à l’étatd’équilibre est de l’ordre de 1,5 à 2 l/kg.

Des données non cliniques ont montré que le dipyridamole peut êtreexcrété dans le lait maternel.

Biotransformation :

Le dipyridamole est métabolisé dans le foie essentiellement en dérivémonoglycuroconjugué et très minoritairement en dérivédiglucuroconjugué.

Élimination :

L’élimination est essentiellement biliaire et fécale, sous forme demétabolites conjugués. Un cycle entéro-hépatique peu important a étédécrit. L’élimination rénale est négligeable. La clairance totale est de240 ml/min. La demi-vie d’élimination plasmatique est voisine de12 heures.

Populations à risque : l’élimination du dipyridamole n’est pasmodifiée par l’insuffisance rénale. Elle peut être potentiellementmodifiée chez l’insuffisant hépatique et dans la lithiase biliaire. Chez lesujet âgé, les concentrations plasmatiques sont augmentées de 30 à 50 %par rapport à celles observées chez des sujets jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses répétées chez différentes espècesanimales (rat, chien, singe) ont montré une bonne tolérance du produit àdoses élevées.

Chez le chien, particulièrement sensible aux effets hémodynamiques dudipyridamole, il existe à partir de 20 mg/kg une toxicité cardiovasculaire etrénale, décrite pour la classe des inhibiteurs de phosphodiestérase et lesvasodilatateurs.

Les études de reproduction n’ont pas révélé d’effetsembryo-fœtotoxiques du produit pendant la phase d’organogenèse et lapériode péri et post natale. La fertilité du rat n’est pas modifiée.

Les tests de génotoxicité in vivo et in vitro n’ont mis en évidenceaucun effet mutagène ni clastogène.

Aucun effet cancérogène n’a été observé chez le rat et la souris.

Il a été évalué chez le lapin qu’environ 0,032% d’une dose de 25 mgde dypiridamole est excrété dans le lait.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide tartrique, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH),polyéthylèneglycol 600, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ou 50 ampoules de verre de 2 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant l’administration intraveineuse, la solution de Persantine doit êtrediluée avec du chlorure de sodium 0,45 % ou 0,9 %, ou avec du glucose 5 %,dans un ratio d’au moins 1:2, pour atteindre un volume totald’approximativement 20 à 50 ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GLENWOOD GMBH

PHARMAZEUTISCHE ERZEUGNISSE

ARABELLASTR. 17

81925 MUNICH

ALLEMAGNE

info@glenwood.de

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 562 340 9 7: 10 ampoules (verre)

· 34009 555 271 5 2 : 50 ampoules (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE