PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estriol......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,5 mg pour un ovule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Ovule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Affections vulvo-vaginales dues au déficit œstrogénique de lapost-ménopause naturelle ou chirurgicale:

· Traitement des symptômes vaginaux liés à une déficience enœstrogènes :

o Traitement symptomatique de l'atrophie vaginale liée à une déficienceen œstrogènes chez la femme post-ménopausée

o Prurit vulvaire

o Dyspareunie

o Ulcérations.

4.2. Posologie et mode d'administration

PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule est un produit ne contenant que d’œstrogènes,qui peut être administré aux femmes avec ou sans utérus.

Posologie

Un ovule par jour jusqu’à régression des symptômes pendant lespremières semaines (maximum 4 semaines), suivi d'une réduction progressive,jusqu'à atteindre une dose d'entretien (par exemple, un ovule deux fois parsemaine).

La posologie doit être adaptée selon l’amélioration obtenue.

Des cures d’entretien peuvent être nécessaires.

· En cas d’oubli d’une dose: si la dose suivante est à moins de12 heures prendre la dose manquée immédiatement. Si la prochaine dose est àplus de 12 heures, attendre le moment de la prochaine dose et la prendre àl’heure habituelle. L’oubli d’une dose peut augmenter la survenue demétrorragie et des « spottings ».

L’ovule doit être appliqué le soir au coucher dans le vagin.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes de laménopause, la plus petite dose efficace doit être utilisée pendant la duréela plus courte possible (voir aussi rubrique 4.4).

Pour les produits à base d'œstrogènes destinés à une applicationva­ginale, l'exposition systémique à l'œstriol reste proche des valeurs postménopausiques normales, lorsqu’elles sont administrées deux fois parsemaine. Il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif (voir rubrique 4.4).Chez les femmes qui n’utilisent pas de THS ou chez les femmes qui changent deTHS continu combiné, le traitement peut être débuté le jour souhaité. Chezles femmes qui changent de THS cyclique ou de THS continu séquentiel, letraitement doit débuter une semaine après le cycle précédent.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer dusein ;

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple:cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées,

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée ;

· Accident thromboembolique veineux idiopathique, ancien ou en cours(thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Affections thrombophiliques connues (p. ex. déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (p. ex.angine de poitrine, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique,aussi longtemps que les tests de la fonction hépatique restent anormaux ;

· Porphyrie

· Grossesse – Allaitement

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, letraitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si cessymptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produità base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balancebénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. La THS peutêtre poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

· Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement dela ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveaude risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice / risquepour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

· Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable derecueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente.Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien)doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de lapatiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant letraitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers,pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence serontadaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du typed'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir« Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y comprisune mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, etadaptés à chaque patiente.

· Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affectionspouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE0,5 mg, ovule, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voirrubrique «Accidents thromboemboliques veineux» ci-dessous)

· facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées (sévères);

· lupus érythémateux disséminé (LED);

· antécédents d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasieen­dométriale »);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où unecontre-indication est découverte, et dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

· Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie et decarcinome de l’endomètre est accru lorsque des œstrogènes systémiques sontadministrés seuls pendant des périodes prolongées.

· Pour les produits à base d'œstrogènes destinés à une applicationva­ginale, l'exposition systémique à l'œstriol reste proche des valeurs postménopausiques normales, lorsqu’elles sont administrées deux fois parsemaine. Il n'est pas recommandé d'ajouter un progestatif.

· La sécurité endométriale des œstrogènes administrés par voievaginale à long terme (plus d'un an) ou de façon répétée est incertaine.Par conséquent, en cas de traitement répété, il convient de revoir letraitement au moins une fois par an.

· Une stimulation œstrogénique non compensée peut entraîner unetransformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduelsd'en­dométriose. Par conséquent, la prudence est recommandée lors del'utilisation de ce produit chez les femmes hystérectomisées suite à uneendométriose, en particulier s’il est établi qu’elles présentent uneendométriose résiduelle.

· Si des saignements ou des « spotting » surviennent à tout momentpendant le traitement, il faut en rechercher la cause, ce qui peut nécessiterune biopsie de l’endomètre afin d’exclure toute affection endométrialema­ligne.

· Afin de prévenir la stimulation de l'endomètre, la dose journalière nedoit pas dépasser 1 application (0,5 mg d'œstriol) et ne doit pas êtreutilisée pendant plus que 4 semaines (maximum). Une étude épidémiologique amontré qu'un traitement prolongé avec de faibles doses d'œstriol administrépar voie orale pouvait augmenter le risque de cancer de l'endomètre. Ce risqueaugmentait avec la durée du traitement et disparaissait un an après la fin dutraitement. L'augmentation de ce risque concernait principalement des tumeursmoins invasives et très différenciées. Un risque de cancer de l'endomètren’a pas été observé après l’administration d’œstriol par voievaginale.

Les risques suivants ont été associés à un THS systémique ets'appliquent dans une moindre mesure aux produits à base d'œstrogènesdes­tinés à une application vaginale dont l'exposition systémique auxœstrogènes reste dans les valeurs normales en post ménopause lorsqu’ilssont administrés 2 fois par semaine. Cependant, les risques doivent être prisen compte dans le cas d'une utilisation au long cours ou répétée de cesproduits.

Cancer du sein

· Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analysesuggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez lesfemmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant desoestrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si lesoestrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancerdu sein.

· Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif,au­gmente la densité des clichés de mammographie, ce qui peut gêner ladétection radiographique des cancers du sein. Des études cliniques ont montréque la probabilité de densité sur la mammographie était plus faible chez lessujets traités avec de l'œstriol que chez les sujets traités par d'autresœstrogènes.

On ignore si PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule comporte le même risque. Dansplusieurs études cas-témoins, on a constaté que l'œstriol n'était pasassocié à un risque accru de cancer du sein, contrairement à d'autresœstrogènes. Cependant, les implications cliniques de ces résultats sontencore inconnues. Il est donc important que le risque d'être diagnostiqué avecun cancer du sein soit discuté avec la patiente et comparé aux avantagesreconnus du THS.

· Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSsystémique par œstrogènes seuls, qui apparaît dans les cinq ans suivant ledébut de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt dutraitement.

· Les THS systémique sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 foisplus élevé d’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire, lathrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendantla première année d’utilisation (voir rubrique 4.8).

· Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risqueaccru de TEV et la prise d’un THS peut augmenter ce risque. La prise d’unTHS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennentl’u­tilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, uneimmobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30kg/m2), une grossesse /post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n’y a pas deconsensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.

· Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiqu­esdoivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après unechirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgieprogram­mée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être reprisqu’après mobilisation complète de la patiente.

· Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, maisavec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présentéà un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif deses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent êtredépistée).Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiéechez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exempledéficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison deces défauts), les THS sont contre-indiqués.

· Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent unexamen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer letraitement.

· Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il fautimmédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informéesqu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent lessymptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membreinférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

· Les données des études contrôlées n’ont montré aucune augmentationde risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisé­esprenant un THS systémique par œstrogènes seuls.

Les traitements systémiques exclusivement à base d'œstrogènes sontassociés à un risque d'accident ischémique pouvant être multiplié par1,5. Le risque relatif ne varie pas avec l'âge ou la durée écoulée depuisla ménopause. Toutefois, le risque initial d'accident vasculaire cérébralétant de base fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accidentvas­culaire cérébral chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avecl'âge (voir rubrique 4.8).

· Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Lespatientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, parconséquent, être surveillées de près.

· Les femmes présentant une hypertriglycé­ridémie préexistante doiventêtre surveillées de près pendant le traitement substitutif œstrogénique ouhormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des tauxplasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont étéobservés.

· Les œstrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), cequi conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante,mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (parcolonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage)­.L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée.Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autresprotéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globulineliée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG),ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants etdu taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d’hormones actives libressont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent êtreaugmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Ilexiste des données concernant une augmentation du risque de démence chez lesfemmes après l’âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combinéen continu ou un THS par œstrogènes seuls.

· L’utilisation d’œstriol induit une faible diminution de FSH et LH.L’influence de l’œstriol sur les autres résultats des tests endocriniensde laboratoire est inconnue.

· Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combinéombitasvir hydraté/parita­prévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir,les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limitenormale supérieure) étaient significativement plus fréquentes chez les femmesqui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part,les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestra­diol(par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient uneaugmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucunœstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent cesautres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sontadministrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvirhydra­té/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voirrubrique 4.5).

· Une tension mammaire persistante ou la production excessive de glairecervicale sont les signes d’une posologie trop élevée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Du fait de l'administration par voie vaginale et de l'absorption systémiqueminimale, des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avecPHYSIOGINE 0,5 mg, ovule sont peu probables. Cependant, la possibilitéd'in­teractions avec d'autres traitements locaux administrés par voie vaginaledoit être prise en compte.

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmentépar l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, notamment lesenzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme lephénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (parexemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteursen­zymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sontutilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et desprogestatifs peut conduire à un effet diminué et à des modifications duprofil de saignement utérin.

Apres administration vaginale, l'effet de premier passage dans le foie estévité et donc, l’application d’œstrogènes par cette voie est moinsaffectée par les inducteurs enzymatiques, que dans le cas de leuradministration par voie orale. Au cours d'essais cliniques menés sur le schémathérapeutique combiné ombitasvir hydraté/parita­prévir hydraté/ritona­vir,avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus decinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plusfréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant del'éthinyles­tradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre formed'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ouœstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALATcomparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison dunombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, laprudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec leschéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/parita­prévirhydraté/ri­tonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique 4.4).

· Spermicides il est probable que les traitements vaginaux locaux puissentinactiver une contraception locale avec un spermicide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossessedébute, pendant le traitement avec PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule, le traitementdoit être arrêté immédiatement.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats denombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter à ce jour, unrisque malformatif des œstrogènes seuls ou en association en début degrossesse. En cas de prise accidentelle au cours d'une grossesse, interrompre letraitement sans autre mesure.

PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule, n'a pas d'indication au cours del'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Physiogine n'est pas connu pour avoir des effets sur la concentration ni surla vigilance.

4.8. Effets indésirables

Comme tous les produits destinés à être appliqués sur les muqueuses,PHY­SIOGINE 0,5 mg, ovule peut dans de rares cas entraîner une irritation ou unprurit en début de traitement.

Une mastodynie peut éventuellement apparaître de façon transitoire endébut de traitement.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la littératureet pendant la surveillance post-marketing.

Ces effets indésirables sont généralement transitoires mais ils peuventégalement indiquer l’utilisation d’une posologie trop élevée.

Effets de classe associés aux THS systémiques

Les risques suivants ont été associés au THS systémique et s'appliquentdans une moindre mesure aux produits à base d'œstrogènes destinés à uneapplication vaginale (Physiogine ovules) dont l'exposition systémique àl'œstriol reste dans les valeurs normales en post ménopause lorsqu'ils sontadministrés deux fois par semaine.

Cancer de l’ovaire

L'utilisation d'un THS systémique a été associée à un risquelégèrement accru de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes prenant actuellement un THSpar rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43 ; IC à 95 % :1,31–1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans recevant un THS pendant5 ans, cela entraîne environ 1 cas supplémentaire pour2 000 uti­lisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui neprennent pas de THS, un diagnostic de cancer de l’ovaire sera posé chezenviron 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Les THS systémique sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plusélevé d’évènements thromboemboliques veineux (TEV), comme la thromboseveineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant lapremière année d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Etude WHI – Risque augmenté de TEV après 5 ans de prise

<em>Etude chez les femmes hystérectomisé­es</em>

Les THS systémique sont associés à une augmentation du risque relatifd’AVC ischémique d’environ 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté par la prise de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée de traitement,mais comme le risque de référence est fortement lié à l’âge, le risqueglobal d’AVC ischémique chez les femmes qui prennent un THS augmente avecl’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes combinées WHI – Risque supplémentaire d’AVC ischémique pourune durée de traitement de plus de 5 ans

*Aucune différence n’a été faite entre les AVC ischémique ethémorragique

D'autres réactions indésirables ont été rapportées en association avecle traitement systémique à base d’œstrogènes/de progestatifsThrom­boembolie veineuse (c.-à-d.: thrombose veineuse profonde pelvienne ou desmembres inférieurs et embolie pulmonaire) est plus fréquente chez les femmessous THS que chez les non-utilisatrices. En l’absence de données on ne saitpas si PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule est différent à cet égard. Pour desinformations complémentaires, voir rubriques 4.3 “Contre-indications“ et4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »;

Tumeurs bénignes et malignes dépendantes des œstrogènes, par ex. cancerde l'endomètre. (Pour plus d'informations, voir sections 4.3 et 4.4.

Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral;

Affections biliaires;

Troubles cutanés et sous cutanés: chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire;

Démence probable (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La toxicité aiguë de l'œstriol chez l'animal est très faible. La survenuede symptômes toxiques n'est donc pas attendue, même si plusieurs comprimésont été pris simultanément. Dans le cas d'un surdosage aigu, des nausées,vomis­sements et saignements génitaux chez la femme peuvent survenir. Aucunantidote spécifique n'est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatiquepeut être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Estrogène naturel – Traitement hormonalsubstitutif des carences estrogéniques, code ATC : G : systèmegénito-urinaire et hormones sexuelles.

PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule contiennent de l’œstriol, une hormone fémininenaturelle. Contrairement aux autres œstrogènes, l'œstriol agit rapidement. Ilse substitue à la perte de production d'œstrogènes. En cas d'atrophievaginale, l'œstriol administré par voie vaginale favorise la normalisation del'épithélium urogénital et aide à restaurer la microflore normale et le pHphysiologique du vagin.

Traitement des symptômes vaginaux liés à une déficience en œstrogènes :les œstrogènes appliqués par voie vaginale permettent le traitementsym­ptomatique de l'atrophie vaginale liée à une déficience en œstrogèneschez les femmes postménopausées.

Efficacité et sécurité cliniques

· Un soulagement des symptômes de ménopause était obtenu pendant lespremières semaines du traitement

· Des saignements vaginaux n’ont été que rarement signalés après letraitement par PHYSIOGINE 0,5 mg, ovule.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’œstriol administré localement sous forme de PHYSIOGINE est très bienabsorbé comme en témoigne l’élévation rapide des taux sériquesd’œstriol.

La concentration plasmatique est maximale 1 à 2 heures aprèsl’application puis décroît pour revenir aux valeurs de base en 24 heures.Après administration vaginale de 0,5 mg d’œstriol la Cmax est environ100 ng/ml, la Cmin environ 25 ng/ml et la Cmoyenne environ 70 ng/ml. Après3 semaines d’administration journalière de 0,5 mg d’œstriol par voievaginale, la Cmoyenne a diminué jusqu’à 40 pg/ml.

Dans une étude clinique, les taux plasmatiques médians mesurés 12 heuresaprès administration, suite à une exposition de 12 semaines de crèmed'œstriol, étaient de 8,5 pg / ml (intervalle interquartile [IQR],3,3–24,3). Après une exposition médiane de 21 mois (IQR, 9,2–38,4) àraison de 3 administrations par semaine, les taux sériques médians d'œstrioldans le groupe chronique étaient de 5,5 pg/ml (IQR, 1,9–10,2).

L’œstriol se lie presque en totalité (90 %) à l’albumine plasmatique.Con­trairement à d’autres œstrogènes, l’œstriol se lie très peu à laSHBG (sex hormone binding globulin). Le métabolisme de l’œstriol consisteessen­tiellement en conjugaison et déconjugaison au cours du cycleentéro-hépatique.

L’œstriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, estessentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée après24 heures. Une petite partie (2 % environ) est excrétée dans les fèces,principa­lement sous forme d’œstriol non conjugué.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Witepsol S-58

Composition du witepsol S-58:

Mélange de monoglycérides, diglycérides et triglycérides d’acides grassaturés.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l’abri de lalumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15 ovules sous plaquettes (P.V.C. – P.E.).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 690 0 5 : 15 ovules sous plaquettes (P.V.C. – P.E.)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:09 juin 1987

Date de dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

23 Septembre 2020

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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