PIPERACILLINE/TAZOBACTAM KABI 2 g/250 mg, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI 2 g/250 mg, poudre pour solution pourperfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pipéracilline (sous forme de pipéracilline­sodique).....­.............­.............­.............­.............­.............­..2 g

Tazobactam (sous forme de tazobactamsodi­que).........­.............­.............­.............­.............­....250 mg

Pour un flacon.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de poudre pour solution pourperfusion contient 4,9 mmol (112 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI est indiqué dans le traitement desinfections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voirrubriques 4.2 et 5.1) :

Adultes et adolescents

· Pneumonies sévères y compris pneumonies acquises à l’hôpital et sousventilation mécanique ;

· Infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites) ;

· Infections intra-abdominales compliquées ;

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y comprisinfections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’unedes infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI peut être utilisé dans la prise en chargedes patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à uneinfection bactérienne.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

· Infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI peut être utilisé dans la prise en chargedes enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à uneinfection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAMKABI dépendent de la sévérité et du site de l’infection et des agentspathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactamdonnée toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez lespatients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g de pipéracilline /0,5 g de tazobactam administrée toutes les 6 heures. Cette posologie peutaussi être utilisée pour traiter des patients avec d’autres infectionsindiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement etla dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ouaffection :

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire depipéracilli­ne/tazobactam 2 g/250 mg doit être administrée après chaqueséance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30% à 50% de lapipéracilline en 4 heures.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avecune fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinineau-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2 – 12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration du traitement etla dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgésde 2 à 12 ans :

Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g / 500 mg par dose en30 minutes.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mgpipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaqueséance de dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI chezl’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situeentre 5 et 14 jours. Cependant la durée du traitement doit être guidée parla sévérité de l’infection, les agents pathogènes et l’évolutionclinique et bactériologique du patient.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI est administré par perfusion intraveineuse(pen­dant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution/ la dilution dumédicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agentantibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autrebêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/ta­zobactam pour traiter un patientindividuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’unepénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels quela sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI, uninterrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactionsanté­rieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autresbêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) etd’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfoisfatales (anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont étérapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, ycompris pipéracilline/ta­zobactam. Ces réactions se produisent plusvraisembla­blement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilitéà de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibi­liténécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiterl’ad­ministration d’épinéphrine et d’autres mesures d’urgence.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI peut entraîner des réactions indésirablescu­tanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS), et pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)(voir rubrique 4.8). En cas d’éruption cutanée, les patients devront fairel’objet d’une étroite surveillance et le traitement parPIPERACILLI­NE/TAZOBACTAM KABI devra être interrompu si les lésionsévoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent semanifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu lepronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudomembraneuses peut seproduire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas,PIPERACIL­LINE/TAZOBACTAM KABI doit être arrêté.

Le traitement avec PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI peut conduire àl’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine desurinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant desbêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomaliesdes tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, agrégationpla­quettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plusvraisembla­blement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si dessaignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitementapproprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièremen­tlors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique dela fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme avec un traitement avec les autres pénicillines, des complicationsne­urologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des dosesélevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec unefonction rénale insuffisante (voir rubrique 4.8).

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basseou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôlepériodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

Insuffisance rénale

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8),pipéraci­lline/tazobac­tam doit être utilisé avec précaution chez lespatients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La doseintraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés enfonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essaimulticen­trique, contrôlé randomisé, lorsque le taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiqu­esfréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation depipéracilli­ne/tazobactam a été associée à un taux plus faibled’améli­oration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cetteanalyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline / tazobactam étaitune cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycinepeut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénaleaiguë (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient 112 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à5,6 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

A prendre en considération chez les patients suivant un régime hyposodéstrict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a étéimpliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. Enraison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le blocneuromusculaire par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourra êtreallongé en présence de pipéracilline.

+ Anticoagulants

Lors d’une administration simultanée d’héparine, les anticoagulantsoraux et les autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, ycompris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doiventêtre effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

+ Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; parconséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chezles patients pour éviter une toxicité du produit.

+ Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée deprobénécide et de pipéracilline/ta­zobactam induit une demi-vie plus longueet une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et letazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune dessubstances n’est pas modifié.

+ Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pasmodifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycinechez les sujets avec une fonction rénale normale et avec une insuffisancerénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de lapipéracilline, du tazobactam et du métabolite M1 n’étaient pas non plussignifica­tivement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracillinea été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénalesévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration depipéracilli­ne/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez vous reporter auxrubriques 6.2 et 6.6.

+ Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patientstraités par une association de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycine,en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a étérapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ontmontré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entrepipéraci­lline/tazobac­tam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduireà des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Parconséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sontnécessaires sous traitement par PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peutdonner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec lesbandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donnerdes résultats faussement positifs chez les patients recevantPIPERA­CILLINE/TAZOBAC­TAM KABI. Des réactions croisées avec despolysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont étérapportées avec le test Platelia Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patientsrecevant PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM KABI doivent être confirmés par d’autresméthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation dePIPERACILLI­NE/TAZOBACTAM KABI chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta.PIPE­RACILLINE/TAZO­BACTAM KABI doit être utilisé pendant la grossesseuniquement si clairement indiquée, c’est-à-dire uniquement si le bénéficeattendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinte etle fœtus.

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faiblesconcen­trations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiéesdans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitéesuniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pourla femme et l’enfant.

Une étude sur la fertilité chez le rat n’a pas montré d’effet sur lafécondité et l’accouplement après administration intra-péritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L’ effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée(survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuseet la nécrolyse épidermique toxique surviennent chez 1 à 10 patients sur10 000. Les fréquences de pancytopénie, de choc anaphylactique et desyndrome de Stevens-Johnson ne peuvent être estimés à partir des donnéesactuellement disponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés parclasse de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (termepréféren­tiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant degravité.

* effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation del’incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints demucoviscidose.

Effets de la classe des antibiotiques bêta-lactamines

Les antibiotiques de la classe des bêta-lactamines, incluant lapipéracilli­ne/tazobactam, peuvent conduire à des manifestation­sd’encéphalopat­hie et des convulsions (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec pipéracilline/ta­zobactam ont été rapportésaprès commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y comprisnausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dosehabituelle recommandée. Les patients peuvent présenter une excitabiliténe­uromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les dosesrecommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement encas d’insuffisance rénale).

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/ta­zobactam doit êtrearrêté.

Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique dupatient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactampeuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,As­sociations de pénicillines – inhibiteurs de bêta-lactamases inclus, codeATC : J01CR05

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce uneactivité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et dela paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines,est un inhibiteur de nombreuses bêta-lactamases qui entraîne fréquemment unerésistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pas lesenzymes AmpC ou les métallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise lespectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreusesbactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à lapipéracilli­ne seule.

Rapport pharmacocinétique / pharmacodynamie

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) estconsidéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacitépour la pipéracilline.

Mécanisme de résistance

Les deux principaux mécanismes de résistance à lapipéracilli­ne/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui nesont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classemoléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protectioncontre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupesd’enzyme de la classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui setraduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la ciblemoléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactériennetout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues peuvent entraînerou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/ta­zobactam,parti­culièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations critiques

Concentrations critiques cliniques EUCAST (CMI) pourpipéracilli­ne/tazobactam (tableau des concentrations critiques cliniquesEUCAST version 10.0, valable à partir du 01–01–2020).

Pour les besoins des tests de sensibilité, la concentration de Tazobactamest fixée à 4 mg/l

Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement etavec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, particulièremen­tpour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après uneadministration de 4 g/500 mg pendant 30 minutes par perfusion intraveineusesont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30% auxprotéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou dutazobactam n’est pas modifiée par la présence de l’autre composant. Laliaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/ta­zobactam est largement distribué dans les tissus et lesliquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon,bile et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à100% celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien estfaible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autrespénicillines.

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineurmicrobi­ologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolitequi a été considéré comme microbiologiquement inactif.

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtrationglo­mérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68%de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et sesmétabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80% dela dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous forme demétabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam et la déséthylpipéra­cilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après une dose unique ou répétée de pipéracilline/ta­zobactam à dessujets sains, la demi-vie plasmatique de la pipéracilline et du tazobactamvarie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pas modifiée par la dose ou la duréede la perfusion. Les demi-vies d’élimination à la fois de la pipéracillineet du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de lapipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuerlégèrement la clairance du tazobactam.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente approximative­mentrespective­ment de 25% et 18%, chez les patients avec une cirrhose hépatique parrapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminutionde la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie estrespectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatrefois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapportaux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50% de pipéracilline/ta­zobactam, avec uneélimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5% sous forme demétabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement6% et 21% des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une éliminationmaximale de la dose de tazobactam de 18% sous forme de métabolite.

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estiméepour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes,avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. Laclairance estimée de la pipéracilline est 80% de cette valeur pour les enfantsâgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracilline pour lapopulation moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg et indépendantde l’âge.

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaientrespec­tivement 32% et 55% plus longues, chez les sujets âgés par rapport auxsujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés àl’âge de la clairance de la créatinine.

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou dutazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origineasiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de4 g/500 mg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menéeavec pipéracilline/ta­zobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le ratutilisant une administration intrapéritonéale de tazobactam ou l’association­pipéracilline / tazobactam a mis en évidence une diminution de la taille desportées et une augmentation chez les fœtus du retard d’ossification et desmalformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité dela génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2n’étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam oul’association pipéracilline / tazobactam chez la souris et le rat ont montréune légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour lamère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux,augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lorsd’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline / tazobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

En cas d’utilisation concomitante de Pipéracilline/Ta­zobactam Kabi etd’un autre antibiotique (par exemple, aminosides), les produits doivent êtreadministrés séparément. Le mélange des bêta-lactamines avec un aminoside invitro peut provoquer une inactivation importante de ce dernier.

Pipéracilline/Ta­zobactam Kabi ne doit pas être mélangé avec d’autresmédicaments dans une seringue ou un flacon de perfusion puisqu’aucune étudede compatibilité n’a été effectuée.

Pipéracilline/Ta­zobactam Kabi doit être administré par une perfusiondistincte de tout autre médicament tant que la compatibilité n’a étéprouvée.

En raison de l’instabilité chimique engendrée, l’association­pipéracilline/ta­zobactam ne doit pas être utilisée avec des solutionscontenant du bicarbonate de sodium. La solution de Ringer lactate n’est pascompatible avec l’association pipéracilline/ta­zobactam.

Pipéracilline/Ta­zobactam Kabi ne doit pas être ajouté à des produitsdérivés du sang ou des hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation

Poudre stérile avant ouverture : 3 ans.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM Kabi reconstitué/dilué : la stabilitéphysico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à 2–8°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode dereconstitution / dilution n’exclue tout risque de contamination microbienne,le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions deconservation avant utilisation sont de la responsabilité del’utilisateur.

Toute solution non utilisée doit être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,di­lution et première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre incolore (type II) de 15 ml avec bouchon (chlorobutyle),boîtes de 1, 5 et 10.

Flacon en verre incolore (type II) de 50 ml avec bouchon (chlorobutyle),boîtes de 1, 5 et 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans desconditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avantl’adminis­tration pour rechercher des particules et une décoloration. Lasolution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte departicules.

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableauci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution­.Agitez jusqu’à dissolution. Avec une agitation constante, la reconstitutionse produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails surla manipulation, veuillez voir ci-dessous).

*Solvants compatibles pour la reconstitution :

· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml)

· Eau pour préparations injectables (1)

(1) Le volume maximum recommandé d’eau pour préparations injectables pardose est de 50 ml.

Les solutions reconstituées doivent être aspirées du flacon par uneseringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu duflacon aspiré par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et detazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volumedésiré (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatiblessu­ivants :

· Solution injectable de chlorure de sodium 0,9% (9 mg/ml) ;

· Glucose 5% ;

· Dextran 6% dans du chlorure de sodium 0,9%.

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Usage unique. Jeter toute solution non utilisée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE SA

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 140 4 7 : Flacon (verre de type II) de 15 ml ; boitede 1.

· 34009 392 141 0 8 : Flacon (verre de type II) de 15 ml ; boitede 5.

· 34009 392 142 7 6 : Flacon (verre de type II) de 15 ml ; boitede 10.

· 34009 392 143 3 7 : Flacon (verre de type II) de 50 ml ; boitede 1.

· 34009 392 145 6 6 : Flacon (verre de type II) de 50 ml ; boitede 5.

· 34009 392 146 2 7 : Flacon (verre de type II) de 50 ml ; boitede 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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