PIPERACILLINE/TAZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g, poudre pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pipéracilline (sous forme de pipéracilline­sodique).....­.............­.............­.............­.............­.............­..4 g

Tazobactam (sous forme de tazobactamsodi­que).........­.............­.............­.............­.............­......0,50 g

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient 9,44 mmol (217 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ est indiqué dans le traitement desinfections suivantes chez les adultes et les enfants de plus de 2 ans (voirrubriques 4.2 et 5.1) :

· pneumonies sévères y compris pneumonies nosocomiales et sous ventilationmé­canique,

· infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrites),

· infections intra-abdominales compliquées,

· infections compliquées de la peau et des tissus mous (y comprisinfections du pied chez les patients diabétiques).

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’unedes infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en chargedes patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à uneinfection bactérienne.

· infections intra-abdominales compliquées.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ peut être utilisé dans la prise en chargedes enfants neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à uneinfection bactérienne.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose et la fréquence d’administration de PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAMSANDOZ dépendent de la sévérité, du site de l’infection et des agentspathogènes attendus.

Patients adultes et adolescents

Infections

La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline/0,5 g de tazobactamadmi­nistrés toutes les 8 heures.

Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez lespatients neutropéniques, la dose recommandée est de 4 g depipéracilli­ne/0,5 g de tazobactam administrés toutes les 6 heures. Cetteposologie peut aussi être utilisée pour traiter des patients ayant d’autresinfections indiquées quand elles sont particulièrement sévères.

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement etla dose recommandée pour les patients adultes et adolescents par indication ouaffection :

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement en guettant des signes de toxicité du produit, la dose dumédicament et l’intervalle d’administration doivent être ajustés enconséquence) :

Pour les patients hémodialysés, une dose supplémentaire depipéracilli­ne/tazobactam 2 g/0,25 g doit être administrée après chaqueséance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 % à 50 % de lapipéracilline en 4 heures.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n’est requise pour les personnes âgées avecune fonction rénale normale ou des valeurs de clairance de la créatinineau-dessus de 40 ml/min.

Population pédiatrique (2–12 ans)

Infections

Le tableau suivant résume la fréquence d’administration de traitement etla dose en fonction du poids par indication ou affection pour les enfants âgésde 2 à 12 ans :

Ne doit pas dépasser le maximum de 4 g/0,5 g par dose en30 minutes.

Patients atteints d’insuffisance rénale

La dose intraveineuse doit être ajustée comme suit en fonction du degréréel d’insuffisance rénale (chaque patient doit être surveilléatten­tivement pour des signes de toxicité du produit, la dose du médicament etl’intervalle d’administration doivent être ajustés en conséquence) :

Pour les enfants hémodialysés, une dose supplémentaire de 40 mgpipéracilline / 5 mg tazobactam / kg doit être administrée après chaqueséance de dialyse.

Utilisation chez l’enfant âgé de moins de 2 ans

La sécurité et l’efficacité de PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ chezl’enfant âgé de 0 à 2 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée d’études cliniques contrôlées n’est disponible.

La durée habituelle du traitement pour la plupart des indications se situeentre 5 et 14 jours. Cependant, la durée du traitement doit être guidée parla sévérité de l’infection, le(s) agent(s) pathogène(s) et l’évolutionclinique et bactériologique du patient.

PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ 4 g/0,5 g est administré par perfusionintra­veineuse (pendant 30 minutes).

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avantadministra­tion, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agentantibactérien de la classe des pénicillines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent de réaction allergique aiguë sévère à toute autrebêta-lactamine (par ex. céphalosporines, monobactames, carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La sélection de pipéracilline/ta­zobactam pour traiter un patientindividuel doit prendre en compte la pertinence de l’utilisation d’unepénicilline semi-synthétique à large spectre sur la base de facteurs tels quela sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance àd’autres agents antibactériens appropriés.

Avant de débuter un traitement avec PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ, uninterrogatoire minutieux doit être mené pour rechercher des réactionsanté­rieures d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autresbêta-lactamines (par ex. céphalosporines, monobactames ou carbapénèmes) etd’autres allergènes. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfoisfatales (anaphylactiqu­es/anaphylactoïdes [y compris choc]) ont étérapportées chez des patients recevant un traitement avec des pénicillines, ycompris pipéracilline/ta­zobactam. Ces réactions se produisent plusvraisembla­blement chez les personnes ayant un antécédent d’hypersensibilitéà de multiples allergènes. Des réactions graves d’hypersensibi­liténécessitent l’arrêt de l’antibiotique, et peuvent nécessiterl’ad­ministration d’adrénaline et d’autres mesures d’urgence.

Piperacilline/ta­zobactam peut entraîner des effets indésirables cutanésgraves tels qu’un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell(nécrolyse épidermique toxique), une hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), et une pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique 4.8). En casd'éruption cutanée, les patients devront faire l'objet d'une étroitesurveillance et le traitement par pipéracilline/ta­zobactam devra êtreinterrompu si les lésions évoluent.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent semanifester par une diarrhée sévère, persistante, pouvant mettre en jeu lepronostic vital. La survenue de symptômes de colites pseudo-membraneuses peutse produire pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ces cas,PIPERACIL­LINE/TAZOBACTAM SANDOZ doit être arrêté.

Le traitement par PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ peut conduire àl’émergence d’organismes résistants, pouvant être à l’origine desurinfections.

Des saignements se sont produits chez des patients recevant desbêta-lactamines. Ces réactions ont parfois été associées avec des anomaliesdes tests de la coagulation, tels que le temps de saignement, l’agrégationpla­quettaire et le temps de prothrombine, et se produisent plusvraisembla­blement chez les patients avec une insuffisance rénale. Si dessaignements se produisent, l’antibiotique doit être arrêté et un traitementapproprié mis en place.

Une leucopénie et une neutropénie peuvent apparaître, particulièremen­tlors de traitements prolongés ; par conséquent, une évaluation périodique dela fonction hématopoïétique doit être effectuée.

Comme pour tout traitement avec les autres pénicillines, des complicationsne­urologiques sous la forme de convulsions peuvent se produire quand des dosesélevées sont administrées, particulièrement chez les patients avec unefonction rénale insuffisante.

Ce médicament contient 217 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à11 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de2 g de sodium par adulte.

Une hypokaliémie peut apparaître chez les patients avec une kaliémie basseou ceux recevant simultanément des médicaments hypokaliémiants ; un contrôlepériodique de l’ionogramme peut être recommandé chez de tels patients.

En raison d’une néphrotoxicité potentielle (voir rubrique 4.8),pipéraci­lline/tazobac­tam doit être utilisé avec précaution chez lespatients atteints d’insuffisance rénale ou hémodialysés. La doseintraveineuse et l’intervalle d’administration doivent être ajustés enfonction du degré de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans une analyse secondaire utilisant des données d’un vaste essaimulticen­trique, contrôlé randomisé, lorsque le taux de filtrationglo­mérulaire (TFG) était examiné après une administration d'antibiotiqu­esfréquemment utilisés chez des patients gravement malades, l’utilisation depipéracilli­ne/tazobactam a été associée à un taux plus faibled’améli­oration réversible du TFG par rapport aux autres antibiotiques. Cetteanalyse secondaire a conclu que la prise de pipéracilline/ta­zobactam étaitune cause de récupération rénale tardive chez ces patients.

L’utilisation combinée de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycinepeut être associée à une augmentation de l’incidence de lésion rénaleaiguë (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Myorelaxants non dépolarisants

La pipéracilline utilisée de façon simultanée avec le vécuronium a étéimpliquée dans la prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. Enraison de leur mécanisme d’action similaire, il est attendu que le blocneuromusculaire induit par l’un des myorelaxants non dépolarisants pourraitêtre allongé en présence de pipéracilline.

Anticoagulants oraux

Lors d’une administration simultanée d’héparine, d’anticoagulan­tsoraux et d’autres substances qui peuvent modifier la coagulation sanguine, ycompris la fonction plaquettaire, des tests de coagulation appropriés doiventêtre effectués plus fréquemment et surveillés régulièrement.

Méthotrexate

La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate ; parconséquent, les taux sériques de méthotrexate doivent être surveillés chezles patients pour éviter une toxicité du produit.

Probénécide

Comme avec les autres pénicillines, l’administration simultanée deprobénécide et de pipéracilline/ta­zobactam induit une demi-vie plus longueet une clairance rénale plus basse à la fois pour la pipéracilline et letazobactam ; cependant, le pic des concentrations plasmatiques pour chacune dessubstances n’est pas modifié.

Aminoglycosides

La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, n’a pasmodifié significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycinechez les sujets avec une fonction rénale normale ou avec une insuffisancerénale légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de lapipéracilline, du tazobactam, et du métabolite M1 n’étaient pas non plussignifica­tivement modifiés par l’administration de tobramycine.

L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracillinea été démontrée chez des patients ayant une insuffisance rénalesévère.

Pour plus d’informations relatives à l’administration depipéracilli­ne/tazobactam avec les aminoglycosides, veuillez-vous reporter auxrubriques 6.2 et 6.6.

Vancomycine

Une augmentation de l’incidence de lésion rénale aiguë chez des patientstraités par une association de pipéracilline/ta­zobactam et de vancomycine,en comparaison à des patients traités par vancomycine seule, a étérapportée dans des études (voir rubrique 4.4). Certaines de ces études ontmontré que l’interaction est dépendante de la dose de vancomycine.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entrepipéraci­lline/tazobac­tam et vancomycine.

Effets sur les tests de laboratoire

Les méthodes non-enzymatiques de mesure du glucose urinaire peuvent conduireà des résultats faussement positifs, comme avec les autres pénicillines. Parconséquent, des tests de détection enzymatique du glucose urinaire sontnécessaires sous traitement par PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ.

Un certain nombre de méthodes de détection chimique de la protéinurie peutdonner des résultats faussement positifs. La détection des protéines avec lesbandelettes urinaires n’est pas modifiée.

Le test de Coombs direct peut être positif.

Les tests PlateliaTM Aspergillus EIA des Laboratoires Bio Rad peuvent donnerdes résultats faussement positifs chez les patients recevantPIPERA­CILLINE/TAZOBAC­TAM SANDOZ. Des réactions croisées avec despolysaccharides et des polyfuranoses d’origine non-aspergillaire ont étérapportées avec le test PlateliaTM Aspergillus EIA des LaboratoiresBi­o Rad.

Les résultats positifs pour les tests listés ci-dessus chez les patientsrecevant PIPERACILLINE/TA­ZOBACTAM SANDOZ doivent être confirmés pard’autres méthodes de diagnostic.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation dePipéracilli­ne/Tazobactam chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur le développement mais aucune preuve de tératogénicité à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

La pipéracilline et le tazobactam traversent le placenta.PIPE­RACILLINE/TAZO­BACTAM SANDOZ doit être utilisé pendant la grossesseuniquement s’il est clairement indiqué, c’est à dire uniquement si lebénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pour la femme enceinteet le fœtus.

La pipéracilline est excrétée dans le lait maternel en faiblesconcen­trations ; les concentrations de tazobactam n’ont pas été étudiéesdans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être traitéesuniquement si le bénéfice attendu est supérieur aux risques éventuels pourla femme et l’enfant.

Une étude sur la fertilité chez le rat n’a pas montré d’effet sur lafertilité et l’accouplement après administration intrapéritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté est la diarrhée(survenant chez 1 patient sur 10).

Parmi les effets indésirables les plus graves, la colite pseudo-membraneuseet le syndrome de Lyell surviennent chez 1 à 10 patients sur 10 000. Lesfré­quences de pancytopénie, de choc anaphylactique et de syndrome deStevens-Johnson ne peuvent être estimées à partir des données actuellementdis­ponibles.

Dans le tableau suivant, les évènements indésirables sont listés parclasse de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (termepréféren­tiel). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant degravité.

*effet indésirable du médicament observé après la commercialisation

Le traitement par pipéracilline a été associé à une augmentation del’incidence de la fièvre et des éruptions cutanées chez les patientsatteints de mucoviscidose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage avec pipéracilline/ta­zobactam ont été rapportésaprès commercialisation. La plupart des évènements rencontrés, y comprisnausées, vomissements et diarrhée, ont aussi été rapportés avec la dosehabituelle recommandée. Les patients peuvent aussi présenter une excitabiliténe­uromusculaire ou des convulsions si des doses plus élevées que les dosesrecommandées sont administrées par voie intraveineuse (particulièrement encas d’insuffisance rénale).

En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/ta­zobactam doit êtrearrêté. Aucun antidote spécifique n’est connu.

Le traitement doit être adapté et symptomatique selon l’état clinique dupatient.

Des concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactampeuvent être réduites par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antibactériens à usage systémique,An­tibactériens de type bêta-lactame, Pénicillines, Associations depénicillines – inhibiteurs de bêta-lactamase inclus, code ATC :J01C R05.

La pipéracilline, pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce uneactivité bactéricide par inhibition à la fois de la synthèse du septum et dela paroi cellulaire.

Le tazobactam, une bêta-lactamine structurellement liée aux pénicillines,est un inhibiteur de nombreuses bêta–lactamases, qui entraîne fréquemmentune résistance aux pénicillines et aux céphalosporines mais il n’inhibe pasles enzymes AmpC ou les metallo-bêta-lactamases. Le tazobactam potentialise lespectre antibiotique de la pipéracilline pour y inclure de nombreusesbactéries productrices de bêta-lactamases qui ont acquis une résistance à lapipéracilli­ne seule.

Le temps au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) estconsidéré comme le déterminant pharmacodynamique majeur de l’efficacitépour la pipéracilline.

Les deux principaux mécanismes de résistance à lapipéracilli­ne/tazobactam sont :

· Inactivation du composant pipéracilline par ces bêta-lactamases qui nesont pas inhibées par le tazobactam : bêta-lactamases dans la classemoléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’apporte pas de protectioncontre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSEs) dans les groupesd’enzyme de la classe moléculaire A et D.

· Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBPs), qui setraduisent par la réduction de l’affinité de la pipéracilline pour la ciblemoléculaire dans la bactérie.

De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne,tout comme l’expression des pompes à efflux multi-drogues, peuvent entraînerou contribuer à la résistance bactérienne à pipéracilline/ta­zobactam,parti­culièrement chez les bactéries à Gram négatif.

Concentrations minimales inhibitrices critiques EUCAST (CMI) pourpipéracilli­ne/tazobactam (version 7.1, 2017–03–10)

1 Pour évaluer la sensibilité, la concentration de tazobactam est fixéeà 4 mg/l.

2 Concentrations critiques valables uniquement pour des fortes posologies(avec ou sans tazobactam, 4 g x 4).

3 La plupart des staphylocoques sont des producteurs de pénicillinases, cequi les rend résistants à la benzylpénicilline, laphénoxyméthyl­pénicilline, l’ampicilline, l’amoxicilline, lapipéracilline et la ticarcilline. Lorsque le test aux staphylocoques estsensible à la benzylpénicilline et à la céfoxitine, ils peuvent êtrerapportés comme sensibles aux molécules ci-dessus. Cependant, l’efficacitédes formulations orales, en particulier la phénoxyméthyl­pénicilline, estincertaine. Les isolats testés comme résistants à la benzylpénicilline maissensibles à la céfoxitine sont sensibles à l’association d’inhibiteurs debêta-lactamase, aux isoxazolylpéni­cillines (oxacilline, cloxacilline,di­cloxacilline and flucloxacilline), à la nafcilline et à de nombreusescép­halosporines. A l’exception de la ceftaroline et du ceftobiprole, lesisolats résistants à la céfoxitine sont résistants à toutes lesbêta-lactamines.

4 Les S. saprophyticus sensibles à l’ampicilline sont mecA-négatifs etsont sensibles à l’ampicilline, l’amoxicilline et la pipéracilline (avecou sans inhibiteur de bêta-lactamase).

5 La sensibilité à l’ampicilline, l’amoxicilline et la pipéracillineavec ou sans inhibiteur de bêta-lactamase peut être déduite del’ampicilline.

6 Les streptocoques de groupes A, B, C et G ne produisent pas debêta-lactamase. L'association à un inhibiteur de bêta-lactamase n'apporteaucun bénéfice clinique

7 La sensibilité aux pénicillines des streptocoques des groupes A, B, C ouG se déduit de la sensibilité à la benzylpénicilline, à l'exception de laphénoxyméthyl­pénicilline et des isoxazolylpéni­cillines pour lesstreptocoques du groupe B.

8 Les concentrations critiques pour les pénicillines autres que labenzylpénicilline concernent uniquement des isolats non-méningés. Les isolatssensibles à la benzylpénicilline (CMI ≤ 0.06 mg/l et/ou sensible auxdisques d’oxacilline) peuvent être rendues comme sensibles auxbêta-lactamines pour lesquels des concentrations critiques sont listées(incluant ceux avec „Note“).

9 Sensibilité déduite de la valeur de la CMI de l’ampicilline.

10 Pour les isolats sensibles à la benzylpénicilline, la sensibilité peutêtre déduite de la benzylpénicilline ou de l’ampicilline. Pour les isolatsrésistants à la benzylpénicilline, la sensibilité est déduite del’ampicilline.

11 Les concentrations critiques reposent sur l’administrati­onintraveineu­se.

12 La sensibilité peut être déduite de l’amoxicilline acideclavulanique.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement etavec le temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposerd’infor­mation sur la prévalence de la résistance locale, particulièremen­tpour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitabled’ob­tenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt dumédicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveaude prévalence de la résistance locale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations maximales de la pipéracilline et du tazobactam après uneadministration de 4 g/0,5 g pendant 30 minutes par perfusion intraveineusesont respectivement de 298 µg/ml et de 34 µg/ml.

La pipéracilline et le tazobactam sont approximativement liés à 30 % auxprotéines plasmatiques. La liaison aux protéines de la pipéracilline ou dutazobactam n'est pas modifiée par la présence de l’autre composant. Laliaison du métabolite du tazobactam aux protéines est négligeable.

Pipéracilline/ta­zobactam est largement distribué dans les tissus et lesliquides biologiques y compris muqueuse intestinale, vésicule biliaire, poumon,bile, et os. Les concentrations tissulaires moyennes sont généralement 50 à100 % celles du plasma. La distribution dans le liquide céphalo-rachidien estfaible chez les sujets sans inflammation méningée, comme avec les autrespénicillines.

La pipéracilline est métabolisée en un métabolite déséthyl mineurmicrobi­ologiquement actif. Le tazobactam est métabolisé en un seul métabolitequi a été considéré comme microbiologiquement inactif.

La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés via le rein par filtrationglo­mérulaire et sécrétion tubulaire.

La pipéracilline est rapidement excrétée sous forme inchangée, avec 68 %de la dose administrée retrouvée dans les urines. Le tazobactam et sesmétabolites sont principalement éliminés par excrétion rénale, avec 80 %de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée et le reste sous formede métabolite unique. La pipéracilline, le tazobactam, et la déséthylpipéra­cilline sont aussi sécrétés dans la bile.

Après l’administration d’une dose unique ou répétée depipéracilli­ne/tazobactam à des sujets sains, la demi-vie plasmatique de lapipéracilline et du tazobactam varie de 0,7 à 1,2 heures et n’est pasmodifiée par la dose ou la durée de la perfusion. Les demi-viesd’élimination à la fois de la pipéracilline et du tazobactam augmententavec la diminution de la clairance rénale.

Il n’y a pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de lapipéracilline à cause du tazobactam. La pipéracilline semble diminuerlégèrement la clairance du tazobactam.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmententappro­ximativement respectivement de 25 % et 18 %, chez les patients avec unecirrhose hépatique par rapport aux sujets sains.

La demi-vie de la pipéracilline et du tazobactam augmente avec la diminutionde la clairance de la créatinine. L’augmentation de la demi-vie estrespectivement pour la pipéracilline et le tazobactam de deux fois et de quatrefois pour une clairance de la créatinine en dessous de 20 ml/min par rapportaux patients ayant une fonction rénale normale.

L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de pipéracilline/ta­zobactam, avecune élimination supplémentaire de la dose de tazobactam de 5 % sous forme demétabolite. La dialyse péritonéale élimine approximativement respectivement6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec uneélimination maximale de la dose de tazobactam de 18 % sous forme demétabolite.

Dans une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance estiméepour des patients de 9 mois à 12 ans était comparable à celle des adultes,avec une moyenne (écart type) de la population de 5,64 (0,34) ml/min/kg. Laclairance estimée de la pipéracilline est 80 % de cette valeur pour lesenfants âgés de 2 à 9 mois. Le volume de distribution de la pipéracillinepour la population moyenne (écart type) est de 0,243 (0,011) l/kg etindépendant de l’âge.

Les demi-vies moyennes pour la pipéracilline et le tazobactam étaientrespec­tivement 32 % et 55 % plus longues, chez les sujets âgés par rapportaux sujets jeunes. Cette différence peut être due aux changements liés àl'âge de la clairance de la créatinine.

Aucune différence dans la pharmacocinétique de la pipéracilline ou dutazobactam n’a été observée entre des volontaires sains d’origineasiatique (n=9) et caucasienne (n=9) qui ont reçu des doses uniques de4 g/0,5 g.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non-cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée et génotoxicité n’ont pas révélé de risqueparticulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénèse n’a été menéeavec pipéracilline/ta­zobactam.

Une étude sur la fécondité et la reproduction générale chez le rataprès administration intrapéritonéale de tazobactam ou de l’association­pipéracilline/ta­zobactam a mis en évidence une diminution de la taille desportées et une augmentation chez les fœtus du retard d'ossification et desmalformations des côtes lors d’une intoxication maternelle. La fécondité dela génération F1 et le développement embryonnaire de la génération F2n'étaient pas altérés.

Les études de tératogénèse avec administration de tazobactam oul’association pipéracilline/ta­zobactam chez la souris et le rat ont montréune légère réduction du poids des fœtus de rat à des doses toxiques pour lamère mais n’ont pas montré d’effet tératogène.

Le développement péri/postnatal est altéré (réduction des poids fœtaux,augmentation de la mortalité des petits, augmentation des mort-nés) lorsd’une intoxication maternelle après administration intrapéritonéale detazobactam ou de l’association pipéracilline/ta­zobactam chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Aucun.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, àl'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré avec unaminoglycoside. Le mélange in vitro de bêta-lactamines avec un aminoglycosidepeut entraîner une inactivation importante de l’aminoglycoside.

L'association pipéracilline/ta­zobactam ne doit pas être mélangée avecd’autres substances dans une seringue ou un flacon de perfusion tant que lacompatibilité n’a pas été établie.

L'association pipéracilline/ta­zobactam doit être administrée à l'aided'un set de perfusion séparément des autres substances, sauf si lacompatibilité a été établie.

En raison de son instabilité chimique, l'association­pipéracilline/ta­zobactam ne doit pas être utilisée dans des solutionscontenant uniquement du bicarbonate de sodium.

L'utilisation d'une solution de lactate de Ringer (solution de Hartmann)n'est pas compatible avec l'association pipéracilline/ta­zobactam.

L'association pipéracilline/ta­zobactam ne doit pas être ajoutée à desproduits dérivés du sang ou à des hydrolysats d’albumine.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture :

2 ans.

Après reconstitution (et dilution) :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à20–25°C et pendant 48 heures à 2 et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après ouverture. En cas d'utilisation non immédiate, lesdurées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisationrelèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalementpas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C àmoins que la reconstitution et la dilution aient été réalisées dans desconditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : Ce médicament ne nécessite pas de conditionspar­ticulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution etdilution : voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 100 ml en verre de type II, avec bouchon de caoutchouc butylehalogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Flacon de 50 ml en verre de type II, avec bouchon de caoutchouc butylehalogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Flacon de 50 ml en verre de type III, avec bouchon de caoutchouc butylehalogéné et capsule en aluminium avec flip-off.

Boîte de 1, 5, 10, 12 et 50 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La reconstitution et la dilution doivent être réalisées dans desconditions d’asepsie. La solution doit être inspectée visuellement avantl’adminis­tration pour rechercher des particules et une décoloration. Lasolution doit être utilisée uniquement si elle est claire et exempte departicules.

Utilisation intraveineuse

Reconstituez chaque flacon avec le volume de solvant décrit dans le tableauci-dessous, en utilisant l’un des solvants compatibles pour la reconstitution­.Agitez jusqu’à dissolution.

Avec une agitation constante, la reconstitution se produit généralementdans les 3 minutes (pour plus de détails sur la manipulation, veuillez voirci-dessous).

* Solvants compatibles pour la reconstitution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pourpréparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparationsin­jectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans une solution de chlorure desodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Les solutions reconstituées doivent être prélevées du flacon par uneseringue. Quand la reconstitution a été menée comme indiqué, le contenu duflacon prélevé par la seringue apportera la quantité de pipéracilline et detazobactam indiquée sur l’étiquette.

Les solutions reconstituées peuvent ensuite être diluées au volumesouhaité (par ex. 50 ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatiblessu­ivants :

· solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) dans de l’eau pourpréparations injectables,

· solution de glucose à 50 mg/ml (5 %) dans de l’eau pour préparationsin­jectables,

· solution de dextran (grade 40) à 60 mg/ml (6 %) dans une solution dechlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).

Voir rubrique 6.2 pour les incompatibilités.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Pour usage unique. Jeter tout contenu non utilisé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 389 573 0 3 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 389 574 7 1 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 389 575 3 2 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 389 577 6 1 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre). Boîte de 12.

· 34009 573 836 0 2 : 4 g de poudre pour solution pour perfusion enflacon (verre). Boîte de 50.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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