PIPORTIL 10 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PIPORTIL 10 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pipotiazine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10,0 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Etats psychotiques aigus

· Etats psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques nonschizophré­niques: délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires­chroniques).

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte

La posologie minimum efficace sera toujours recherchée. Si l'état cliniquedu patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, puisaugmenté progressivement par paliers.

La posologie est de 5 à 20 mg/jour.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentéejusqu'à 30 mg/jour maximum.

Population pédiatrique

Sans objet

Sans objet

4.3. Contre-indications

Ce médicament est CONTRE-INDIQUE dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la pipotiazine ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.,

· risque de glaucome par fermeture de l'angle,

· risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques,

· antécédents d'agranulocytose,

· association avec:

o les dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide),

o la dronédarone,

o la méquitazine (voir rubrique 4.5).

· chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladiecœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Tout patient doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine oud'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et decontrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de cedernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration de ce traitementsera interrompue.

Syndrome malin des neuroleptiques : en cas d'hyperthermie inexpliquée, ilest impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un deséléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur,hyper­thermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigiditémuscu­laire).

Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation etinstabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie etconstituer, par conséquent, des signes d'appels précoces. Bien que cet effetdes neuroleptiques puisse avoir une origine idiosynchrasique, certains facteursde risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintesorganiques cérébrales.

Allongement de l'intervalle QT : les neuroleptiques de la classe desphénothiazines prolongent de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effetconnu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe, est majoré parl'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ouacquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) (voir rubrique4.8). Il convient donc lorsque la situation clinique le permet, de s'assureravant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser lasurvenue de ce trouble du rythme :

· bradycardie inférieure à 55 battements par minute,

· hypokaliémie,

· allongement congénital de l'intervalle QT,

· traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner unebradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, unralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalleQT (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dansle bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.

Accident vasculaire cérébral : dans des études cliniques randomiséesversus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence ettraités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risqueplus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanismed'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risqueavec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peutêtre exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Patients âgés déments : le risque de mortalité est augmenté chez lespatients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités parantipsycho­tiques.

Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement desantipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicamentscom­parativement au placebo.

A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque demortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à2,6 % dans le groupe placebo.

Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec lesantipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décèssemblait être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisancecar­diaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).

Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec lesantipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiquespeut augmenter la mortalité.

La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patientsdans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'estpas claire.

Thromboembolie veineuse : des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ontété rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par desantipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, toutfacteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant letraitement par NEULEPTIL et des mesures préventives doivent être mises enœuvre (voir rubrique 4.8).

En dehors de situation exceptionnelle, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de maladie de Parkinson.

La survenue d'un iléus paralytique pouvant être révélée par unedistension et des douleurs abdominales impose une prise en charge enurgence.

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool,la lévodopa, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitai­ressusceptibles de donner des torsades de pointe, la méthadone, d'autresneuro­leptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointe(voir rubrique 4.5).

Ce médicament peut être administré en cas de maladie coeliaque. L'amidonde blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace et est doncconsidéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladiecoeliaque.

Précautions d'emploi

La surveillance du traitement par pipotiazine doit être renforcée :

· chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuilépileptogène; la survenue de crises convulsives impose l'arrêt dutraitement;

· chez le sujet âgé présentant:

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à lasédation et aux effets extrapyramidaux,

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),

o une éventuelle hypertrophie prostatique;

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison de effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits;

· en cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison durisque d'accumulation.

Des cas d'hyperglycémie ou d'intolérance au glucose et la survenue oul'exacerbation d'un diabète ont été rapportés chez des patients traités pardes phénothiazines (voir rubrique 4.8).

Les patients traités par antipsychotiques, incluant PIPORTIL, doivent fairel'objet d'une surveillance clinique et biologique conforme aux recommandationsen vigueur. Il est recommandé de porter une attention particulière auxpatients diabétiques ou ayant des facteurs de risque de diabète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant leseuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de lasévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment parla plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de larecapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines etbutyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments atropiniques

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuventadditionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement unerétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, unesécheresse de la bouche, etc.

Les divers médicaments atropiniques sont représentés par lesantidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiqu­esatropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi quela clozapine.

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certainnombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voirmédicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que labradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistantde l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Iaet III, certains neuroleptiques.

Pour le dolasétron, l’érythromycine, la spiramycine et la vincamine,seules les formes administrées par voie intraveineuses sont concernées parcette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicamenttor­sadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception àcette règle :

· des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sontseulement déconseillés avec les autres torsadogènes ;

· les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sontégalement déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autrestorsadogènes.

· Dopaminergiques hors Parkinson (cabergoline, quinagolide) :

Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.

· Dronadérone, méquitazine :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

· Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et declasse III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), et autres médicamentstels que arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV,érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV,torémifène :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

· Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes(amisul­pride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupenthixol,flup­hénazine, propériciazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide,pipam­pérone, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride,zuclo­penthixol) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

· Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes(halofan­trine, luméfantrine, pentamidine) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Si cela est possible, interrompre l’un des deux traitements. Sil‘association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT etsurveillance ECG monitorée.

· Consommation d’alcool :

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

· Lévodopa :

Antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez lepatient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deuxmédicaments.

· Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine,en­tacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole rasagiline, ropinirole,sé­légiline) :

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Ledopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas denécessité d’un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonientraité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivemen­tjusqu’à l’arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndromemalin des neuroleptiques »).

· Méthadone :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

· Citalopram, Escitalopram :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

· Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

· Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe Ia, bêta-bloquants,certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium,digita­liques, pilocarpine, anticholinesté­rasiques) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

· Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés,laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B parvoie IV) :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit etréaliser une surveillance clinique, électrolytique etélectrocardi­ographique.

· Azithromycine, clarithromycine, roxithromycine :

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes. Surveillance clinique et électrocardio­graphique pendantl’asso­ciation.

· Lithium :

Risque d’apparition de signes neuropsychiques évocateurs d’un syndromemalin des neuroleptiques ou d’une intoxication au lithium. Surveillancecli­nique et biologique (lithémie) régulières, notamment en débutd’association.

· Topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants :

Diminution de l’absorption digestive des neuroleptiques phénothiazini­ques.Prendre les topiques gastro‑intestinaux, et antiacides à distance desneuroleptiques phénothiaziniques (plus de 2 heures, si possible).

· Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène :

Risque accru de convulsions.

· Autres médicaments atropiniques :

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche.

· Autres médicaments sédatifs :

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

· Antihypertenseurs :

Majoration du risque d'hypotension notamment orthostatique.

· Bêta-bloquants (sauf esmolol et sotalol) et bêta-bloquants utilisésdans l’insuffisance cardiaque :

Effet vasodilatateur et risque d’hypotension, notamment orthostatique(effet additif).

· Dérivés nitrés et apparentés :

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en chargemédicamen­teuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit êtreinstituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

L'analyse des grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatifpar­ticulier de la pipotiazine.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont PIPORTIL) pendant letroisième trimestre de la grossesse, présentent un risque d’événementsin­désirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation.

En conséquence, l'utilisation de la pipotiazine est possible quel que soitle terme de la grossesse et les nouveau-nés doivent être étroitementsur­veillés.

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitementest déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence liés à cemédicament.

4.8. Effets indésirables

Dès les faibles doses

Troubles neurovégétatifs

· hypotension orthostatique ;

· effets anticholinergiques à type de sécheresse de la bouche,constipation voire iléus paralytique (voir rubrique 4.4), troubles del'accommodation, risque de rétention urinaire.

Troubles neuropsychiques

· sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement ;

· indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique.

A doses plus élevées

Troubles neuropsychiques

· dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres,tris­mus…) ;

· dyskinésies tardives, survenant lors de cures prolongées.

Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuventprovoquer une aggravation.

Syndrome extrapyramidal :

· akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement auxantiparkin­soniens anticholinergi­ques ;

· hyperkinéto-hypertonique, excito-moteur ;

· akathisie.

Troubles endocriniens et métaboliques

· hyperprolactinémie : aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie,im­puissance, frigidité ;

· prise de poids ;

· dysrégulation thermique ;

· hyperglycémie, diabète, altération de la tolérance au glucose (voirrubrique 4.4).

Rarement et dose-dépendant

Trouble cardiaque

· risque d'allongement de l'intervalle QT.

Plus rarement et non dose-dépendants

Troubles cutanés

· réactions cutanées allergiques ;

· photosensibili­sation.

Troubles hématologiques

· agranulocytose exceptionnelle: des contrôles réguliers de la formulesanguine sont recommandés,

· leucopénie.

Troubles ophtalmologiques

· dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'œil, dus àl'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

Autres troubles observés

· positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateuxcli­nique ;

· possibilité d'ictère cholestatique ;

· syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4).

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi quedes cas de mort subite inexpliquée ont été rapportés chez des patientstraités par des neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiazini­que,butyrophé­none ou benzamide (voir rubrique 4.4).

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'emboliespul­monaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportésavec les antipsychotiques – fréquence inconnue (voir rubrique 4.4).

Grossesse, puerpérium et conditions périnatales : syndrome de sevragenéonatal (voir rubrique 4.6).- fréquence indéterminée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :

www.signalement-sante.gouv.fr

.

4.9. Surdosage

Syndrome parkinsonien gravissime, coma.

Traitement symptomatique, surveillance respiratoire et cardiaque continue(risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'àrétablis­sement du patient (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIPSYCHOTIQUE NEUROLEPTIQUE, code ATC :N05AC04.

Les antipsychotiques neuroleptiques possèdent des propriétésanti­dopaminergiqu­es qui sont responsables:

· de l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,

· d'effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies,hy­perprolactiné­mie).

Dans le cas de la pipotiazine, cette activité antidopaminergique estd'importance moyenne: l'activité antipsychotique est nette; les effetsextrapy­ramidaux sont marqués.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (àl'origine d'une sédation non négligeable, éventuellement recherchée enclinique), adrénolytiques et anticholinergiques marquées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale unique, la pipotiazine est rapidement absorbéepar le tractus gastro intestinal, le pic de concentration plasmatique étantatteint en 1 heure 30 environ.

La demi-vie d'élimination plasmatique de la pipotiazine est de l'ordre de7 à 8 heures. L'état d'équilibre est obtenu au bout de 2 à 3 joursenviron de traitement.

La pipotiazine est métabolisée au niveau hépatique.

La pipotiazine inchangée et ses métabolites sont éliminés essentiellementdans les fèces après excrétion biliaire; 5 à 10 % de dose administréesont éliminés dans les urines.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide ascorbique, amidon de blé, oxyde d'aluminium hydraté, dextrineblanche, gélatine, stéarate de magnésium, hypromellose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 30, 50 et 100 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisé­es.esprésenta­tions peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES DELBERT

49 RUE ROUELLE

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 314 191–3 : 20 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· CIP 314 193–6 : 30 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· CIP 314 194–2 : 50 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

· CIP 314 195–9 : 100 comprimés sous plaquette thermoformée(PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22/01/1991

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

10 novembre 2015

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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