POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant

Comprimé pelliculé jaune, oblong, d’une longueur d’environ 17,5 mm etd’une largeur d’environ 6,7 mm, avec « 100P » gravé sur une face etlisse sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant est indiqué dans letraitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte (voir rubrique5.1) :

· Aspergillose invasive chez les patients réfractaires àl’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants àces médicaments ;

· Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chezles patients intolérants à l’amphotéricine B ;

· Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires àl’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ;

· Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricineB, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants àces médicaments ;

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection oul’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par unantifongique efficace aux doses thérapeutiques.

POSACONAZOLE MYLAN 100 mg, comprimé gastro-résistant est égalementindiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patientssuivants :

· Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pourune leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD)connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque dedévelopper des infections fongiques invasives ;

· Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) soustraitement immunosuppresseur à haute dose pour la maladie du greffon contrel’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiquesinvasives.

Veuillez-vous référer au Résumé des Caractéristiques Produit dePosaconazole en suspension buvable pour le traitement de la candidoseorop­haryngée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Non-interchangeabilité entre le posaconazole en comprimé et posaconazolesus­pension buvable.

Le comprimé et la suspension buvable ne doivent pas être interchangés dufait des différences entre ces deux formulations dans les posologies, lesmodalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentration­splasmatiques de médicament obtenues. Par conséquent, suivez lesrecommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la priseen charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquelsle posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Le posaconazole est également disponible en suspension buvable à 40 mg/mlet solution à diluer pour perfusion de 300 mg. Le posaconazole en compriméest la formulation privilégiée pour optimiser les concentrations plasmatiques,et fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plusélevées qu’avec le posaconazole en suspension buvable.

La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur lapharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’estrecommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (ycompris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification deChild-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré uneaugmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant unefonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dosesoit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé unesurveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plusélevée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du posaconazole chez les enfants âgés demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucunerecomman­dation sur la posologie ne peut être donnée.

Il n’y a aucune donnée disponible pour la forme comprimé.

Voie orale.

Les comprimés gastro-résistants peuvent être pris avec ou sans aliment(voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec del’eau, et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou coupés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voirrubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine,as­témizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire uneélévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînantl’a­llongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades depointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase(sim­vastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre leposaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudentlorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilitéaux autres azolés.

Toxicité hépatique

Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensitéfaible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totaleet/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement parposaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont étégénéralement réversibles à l’arrêt du traitement et, dans certains cas,ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, desréactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont étérapportées.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantune insuffisance hépatique en raison de l’expérience clinique limitée et dela possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plusélevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début etpendant le traitement par posaconazole.

L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patientstraités par du posaconazole nécessite une surveillance systématique afin deprévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise encharge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonctionhépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine).L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et desymptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Allongement du QTc

Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalleQTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments quisont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc(voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avecprudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes tellesque :

· Allongement du QTc congénital ou acquis

· Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisancecar­diaque

· Bradycardie sinusale

· Présence d’arythmie symptomatique

· Utilisation concomitante de médicaments connus pour allongerl’inter­valle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3).

Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux depotassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés,si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses

Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquementdans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autresmédicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines

Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoirepos­sible, l’administration concomitante de posaconazole et de toutebenzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, midazolam, triazolam,alpra­zolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Uneadaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doitêtre envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine

L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont leposaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité etd’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie,ne­uropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés,dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont lavincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiquesal­ternatives (voir rubrique 4.5).

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine),cer­tains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital,pri­midone) et éfavirenz

Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuéesen cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation­concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéficeattendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).

Concentrations plasmatiques

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration descomprimés de posaconazole sont généralement plus élevées que cellesobtenues avec la suspension buvable de posaconazole. Les concentration­splasmatiques de posaconazole après l’administration des comprimés deposaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voirrubrique 5.2). Les données de sécurité aux concentrations les plus élevéesatteintes avec les comprimés de posaconazole sont pour l’instantlimitées.

Troubles gastro-intestinaux

Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patientsprésentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tels qu’une diarrhéesévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissementsdoivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infectionsfon­giques.

Posaconazole Mylan 100 mg, comprimé gastro-résistant contientdu sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets des autres médicaments sur le posaconazole

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2)et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux invitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine,qu­inidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (parexemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voiesd’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques de posaconazole.

Rifabutine

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration­plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe de la concentration­plasmatique en fonction du temps) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 %respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutineet d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée saufsi le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voirégalement ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur lesconcentrations plasmatiques de la rifabutine.

Éfavirenz

L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC duposaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante duposaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéficeattendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir

L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à unediminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si uneadministration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveillerétro­itement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en dosesrépétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminuéla Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois parjour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2e jour, puis 400 mg 2 fois parjour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole surles concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administréavec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC duposaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante duposaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple,carba­mazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si lebénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé lors del’utilisation concomitante de comprimés de posaconazole avec des antiacides,des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.Aucun ajustement de dose n’est requis pour les comprimés de posaconazole encas d’utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes durécepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administrati­onconcomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire uneimportante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliquéci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et dumidazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitantedu posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et laposologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite.

Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation desconcentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirablesi­nacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou leseffets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologieajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été conduiteschez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante auposaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçu la mêmedose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patientspeut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains,et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l’expositionva­riable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administrati­onconcomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques dessubstrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine(substrats du CYP3A4)

L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, del’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de laquinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire uneélévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant unallongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voirrubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiquesdes alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergota­mine),pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante deposaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple,simvas­tatine, lovastatine et atorvastatine)

Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentration­splasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4.Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit êtreinterrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux élevés deces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voirrubrique 4.3).

Vinca-alcaloïdes

La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine)sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiqu­esazolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à deseffets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenterles concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entraînerune neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent,réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients quireçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pasd’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine

Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % etde 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de larifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient estsupérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe surl’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole).Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroitede la numération globulaire complète et des effets indésirables liés àl’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) estrecommandée.

Sirolimus

L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole(400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC dusirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet duposaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier dufait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients.L’ad­ministration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pasrecommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administrationest considérée comme inévitable, alors il est recommandé que la dose desirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation dutraitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente desconcentrations minimales sanguines de sirolimus.

Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation,pen­dant la co-administration, et à l’arrêt du traitement par leposaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convientde noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASCest modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Parconséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dansla marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en dessous des tauxthérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans lapartie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être cibléeset une attention particulière doit être portée aux signes et symptômescliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine

Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, lasuspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmentéles concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lorsd’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayantconduit à des effets indésirables graves, dont une néphrotoxicité et un casmortel de leucoencéphalo­pathie, ont été rapportés. À l’initiationd’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités parciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (par exemple,administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, lesconcentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitementpendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par leposaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus

Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Desinteractions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/oul’arrêt du posaconazole ont été rapportées lors des essais cliniquesd’ef­ficacité. À l’initiation d’un traitement par posaconazole chez despatients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit êtrediminuée (par exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Parconséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent êtresurveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt dutraitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée sinécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, leposaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agentsantirétro­viraux. Après l’administration concomitante de la suspensionbuvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir(300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax etl’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois(allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administrati­onconcomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois parjour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ontaugmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois),res­pectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ouavec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations desconcentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effetsindésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont dessubstrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitanteavec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable deposaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmentél’expo­sition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %.Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de dosesrépétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jourpendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voieintraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois(allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable deposaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax etl’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmentéla Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 foiset 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole(200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale dumidazolam passant de 3–4 heures à 8–10 heures approximativement pendant laco-administration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé desajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément àune benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, midazolam,tri­azolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple,diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésaux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administrati­onconcomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs decanaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine

L’administration d’autres azolés a été associée à une élévationdes concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenterles concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-cidoivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par leposaconazole.

Sulfonylurées

Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sainslors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. Lasurveillance de la glycémie est recommandée chez les patientsdiabé­tiques.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazolechez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficaceau cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieurau risque potentiel encouru pour le fœtus.

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voirrubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel humain n’apas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début dutraitement par le posaconazole.

Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à desdoses allant jusqu’à 180 mg/kg (3,4 fois les concentrations plasmatiquesob­tenues à l’état d’équilibre chez les patients avec un schéma de300 mg en comprimés) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg(2,6 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibrechez les patients avec un schéma de 300 mg en comprimés). Il n’existe pasd’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilitéchez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Étant donné que certains effets indésirables (par exemple, vertige,somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole etpourraient affecter les conducteurs/u­tilisateurs des machines, desprécautions doivent être prises.

4.8. Effets indésirables

Les données de sécurité sont principalement issues des études menéesavec la suspension buvable.

La formulation des comprimés a été étudiée uniquement chez des patientsprésentant une LMA ou un SMD et chez des receveurs de greffe de cellulessouches hématopoïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon contrel’hôte (GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'expositionma­ximale pour la formulation comprimé était plus courte que celle pour lasuspension buvable. L'exposition plasmatique après administration de laformulation comprimé était plus élevée que celle observée pour lasuspension buvable. Une incidence d'effets indésirables plus élevée ne peutêtre exclue.

Résumé du profil de sécurité

Posaconazole comprimés

La sécurité d'emploi du posaconazole comprimés a été évaluée chez230 patients inclus dans l’étude clinique pivot. Ces patients ont étérecrutés pour participer à une étude non comparative sur la sécurité et lapharmacocinétique des comprimés de posaconazole en prophylaxie antifongique.Les patients étaient immunodéprimés et présentaient des pathologiessous-jacentes telles que cancer hématologique, neutropénie consécutive à unechimiothérapie ou GVHD, et avaient reçu une GCSH. Le traitement parposaconazole a été administré pendant une durée médiane de 28 jours. Parmiles patients, 20 ont reçu une dose journalière de 200 mg et 210 une dosejournalière de 300 mg (après une administration deux fois par jour le premierjour dans chaque cohorte).

Sécurité d’emploi du posaconazole en suspension buvable

La sécurité d’emploi du posaconazole en suspension buvable a étéévaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours desétudes cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirablesgraves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaientnausées, vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

La sécurité d’emploi du posaconazole en comprimé a été évaluée chez336 patients et volontaires sains au cours des études cliniques. Le profil desécurité des comprimés était similaire à celui de la suspensionbuvable.

Tableau des effets indésirables

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sontlistés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent(≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections hépatobiliaires

Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des casd'atteinte hépatique sévère avec décès ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec les comprimés deposaconazole.

Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses deposaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pasprésenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez lespatients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a étéobservé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspensionbuvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’aété noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucuntraitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitementsym­ptomatique peut être proposé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique,dérivés triazolés, code ATC : J02AC040.

Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), quicatalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : lesespèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans,A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioidesim­mitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, etRhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actifcontre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus ; néanmoins, les données cliniques sontactuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole surces agents pathogènes.

Résistance

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont étéidentifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition desubstitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off, ECOFF) pourles différentes espèces d’Aspergillus.

Les valeurs ECOFF pour le posaconazole, qui distinguent la population de typesauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selonla méthodologie de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility­Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l’EUCAST :

· Aspergillus flavus : 0,5 mg/l

· Aspergillus fumigatus : 0,25 mg/l

· Aspergillus nidulans : 0,5 mg/l

· Aspergillus niger : 0,5 mg/l

· Aspergillus terreus : 0,25 mg/l

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentration­scritiques pour les différentes espèces d’Aspergillus. Les valeurs des seuilsépidémi­ologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentration­scritiques cliniques.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’EUCAST sont les suivantes pour le posaconazole [sensible (S) ; résistant®] :

· Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

· Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

· Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentration­scritiques cliniques pour d’autres espèces de Candida ou Aspergillus.

Association avec d’autres médicaments antifongiques

L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuerni l’efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant,il n’y a actuellement aucune preuve clinique que l’association detraitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Expérience clinique

Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole comprimé

L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant àévaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance duposaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée chez une population depatients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programmeclinique pivot avec le posaconazole suspension buvable. Les données depharmacocinétique et de sécurité issues de l'étude 5615 ont étéintégrées aux données existantes (y compris les données sur l'efficacité)re­latives à la suspension buvable.

La population de patients comprenait : 1) des patients présentant une LMA ouun SMD ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étantsusceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patientsreceveurs de GCSH sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de laprévention ou du traitement de la maladie du GVHD). Deux groupes recevant desdoses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par jour le premierjour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mgdeux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jourssuivants (Partie 1B et Partie 2).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont étéprélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 8e jour, pour tous lessujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe des sujets de la Partie 2. Enoutre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont étéprélevés certains jours pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante(Cmin) chez une population plus vaste. Sur la base de la moyenne desconcentrations Cmin, une prédiction de la concentration moyenne (Cmoy) a puêtre calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses depharmacocinétique menées sur la concentration moyenne (Cmoy) ont montré quepour 81 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg, laprédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre500 et 2 500 ng/ml. Un sujet (<1 %) avait une prédiction de Cmoyinférieure à 500ng/ml et 19 % des sujets avaient une prédiction de Cmoysupérieure à 2 500 ng/ml. La prédiction de Cmoy moyenne à l'étatd'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/ml.

Le Tableau 3 présente une comparaison de l'exposition (Cmoy) aprèsadministration de posaconazole en comprimé et en suspension buvable à desdoses thérapeutiques chez des patients selon une répartition par quartiles.L'ex­position après administration de comprimés était en général plusélevée que celle obtenue après administration de posaconazole en suspensionbuvable, bien que les valeurs se recoupent.

Tableau 3. Analyse par quartile des Cmoy obtenues chez les participants desétudes pivot sur le posaconazole en comprimé et en suspension buvable

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive

La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en dosesfractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasiveschez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulationsli­posomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérantsà ces médicaments dans le cadre d’une thérapie de sauvegarde noncomparative (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avecceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective dedossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traitésavec les traitements disponibles (comme ci-dessus) principalement en même tempset sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. Laplupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires autraitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans legroupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le tableau 4, une réponse positive (résolutioncomplète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % despatients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe.Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée,con­trôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doitêtre considérée avec prudence.

Espèces de Fusarium

11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont ététraités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable deposaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à212 jours. Parmi les dix-huit patients qui étaient intolérants ouprésentaient des infections réfractaires à l’amphotéricine B ou àl’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomy­cose/Mycétome

9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnéespendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patientsprésen­taient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 unmycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose

11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielleou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à lavisite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable deposaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à460 jours.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFI) (études316 et 1899)

Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduiteschez des patients à haut risque de développer des infections fongiquesinvasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazoleen suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules defluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques degreffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contrel’hôte (GVHD). Le critère principal d’efficacité était l’incidenced’IFI prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidenceévaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Uncritère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIprouvées/pro­bables pendant la période de traitement (de la première à ladernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63%]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVHD aiguë destade 2 ou 3 ou une GVHD chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne dutraitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour lefluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec leposaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus lasuspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solutionbuvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patientsneutro­péniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémiemyéloïde aiguë ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principald’ef­ficacité était l’incidence d’IFI prouvées/probables pendant lapériode de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’expertsexternes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité étaitl’incidence d’IFI prouvées/probables à J 100 après randomisation. Lapathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la leucémiemyéloïde aiguë dont le diagnostic était porté pour la première fois. Ladurée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de25 jours pour le fluconazole/l’i­traconazole. Dans les deux études enprophylaxie, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie laplus fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deuxétudes. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxiechez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport auxpatients du groupe contrôle.

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation­jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dansl’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à ladernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation­jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concernela période depuis la visite initiale jusqu’à J 111 après la visiteinitiale.

d : Tous les patients randomisés

e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutescauses confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304(16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode deKaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation étaitsignifica­tivement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ;ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analysetoutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFI (p =0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ;FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI étaitsignifica­tivement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU(12/299 ; p = 0,0413).

Il n’y a aucune expérience pédiatrique avec les comprimés deposaconazole.

Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/jourde suspension buvable de posaconazole dans une étude portant sur les infectionsfongiques invasives. Selon les données disponibles sur ces 16 patientspé­diatriques, le profil de sécurité d’emploi paraît être similaire auprofil de sécurité d’emploi chez les patients ≥ 18 ans. Par ailleurs,12 pa­tients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de suspensionbuvable de posaconazole en prophylaxie des infections fongiques invasives(études 316 et 1899). Le profil de sécurité d’emploi de ces patientsd’un âge < 18 ans paraît similaire au profil de sécurité d’emploiobservé chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques de 10 de cespatients pédiatriques, le profil pharmacocinétique paraît similaire à celuides patients ≥ 18 ans.

La sécurité d’emploi et l’efficacité chez les patients pédiatriquesde moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Évaluation de l’électrocardi­ogramme

Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à desintervalles prédéfinis ont été réalisés avant et pendantl’admi­nistration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois parjour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes etfemmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif del’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à lavisite initiale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une corrélation entre l’exposition totale du médicament divisée par laCMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critiquepour les sujets avec des infections à Aspergillus était ~ 200. Il estparticulièrement important d’essayer de s’assurer que les taux plasmatiquesma­ximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir enrubriques 4.2 et 5.2 les schémas de doses recommandés).

Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un Tmax médian de 4 à5 heures et présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose quisuit l’administration d’une dose unique ou de doses multiples allantjusqu’à 300 mg.

Chez des volontaires sains, après l’administration d’une dose unique de300 mg de posaconazole comprimé avec un repas riche en graisse, l’ASC0–72heures et la Cmax étaient supérieures, par rapport à celles suivant uneadministration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour l’ASC0–72 heureset la Cmax).

Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyendu posaconazole est de 394 l (42 %), variant de 294 à 583 l au cours desétudes menées chez des volontaires sains.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %),principa­lement à l’albumine sérique.

Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et sesconcentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteursdes enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, lamajorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes demétabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétésdans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la doseadministrée radiomarquée.

Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminéavec une demi-vie moyenne (t½) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et uneclairance apparente moyenne variant de 7,5 à 11 l/h. Après administration de14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans lesfèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant lamolécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est unevoie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétéedans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la moléculemère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sontatteintes au 6e jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux foispar jour en dose de charge au jour 1).

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques

Enfants (< 18 ans)

Il n’y a pas d’expérience pédiatrique avec les comprimés deposaconazole.

La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a étéévaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pourle traitement des infections fongiques invasives, les concentration­splasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans(776 ng/ml) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de18 à 64 ans (817 ng/ml). Aucune donnée pharmacocinétique n’estdisponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dansles études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) àl’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l’adulte (≥ 18 ans).

Sexe

La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et lesfemmes.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du posaconazole comprimé est comparable chez lessujets jeunes et âgés. Globalement aucune différence de sécurité d’emploin’a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés ; de cefait aucun ajustement de posologie n’est recommandé chez lespatients âgés.

Origine ethnique

Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction desdifférentes races sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de lasuspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement auxsujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazoleentre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids

La modélisation pharmacocinétique avec une formulation orale en comprimésuggère que les patients pesant plus de 120 kg pourraient avoir une expositionmoindre au posaconazole. Il est donc suggéré de surveiller étroitement ledéveloppement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de120 kg.

Les patients de faible poids (< 60 kg), en particulier ceux recevant duposaconazole après une GCSH, sont plus exposés à des concentration­splasmatiques supérieures de posaconazole et devront être surveillés de prèspour la survenue d’événements indésirables.

Insuffisance rénale

Après administration d’une dose unique de suspension buvable deposaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥20 ml/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique duposaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’estrequise.

Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr <20 ml/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 %CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance­rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination duposaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance­rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole etaucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est paséliminé par hémodialyse.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole ;cependant, aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés deposaconazole.

Insuffisance hépatique

Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazolechez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de laclassification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification deChild-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 pargroupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC dessujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Lesconcentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il nepeut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation del’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observésdans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t1/2) a été prolongéed’environ 27 heures à ~ 43 heures dans les groupes respectifs.

Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteintsd’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’êtreprudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole ;cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés deposaconazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liésà l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont étéobservés dans les études de toxicité à doses répétées avec leposaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans desétudes de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ousupérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour unedurée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à cellesobtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme. Ceci n’a pas été observéchez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicitéde 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a étéobservé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositionssys­témiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé unephospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction desalvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’unpotentiel de modifications fonctionnelles chez l’Homme.

Aucun effet sur l’électrocardi­ogramme, y compris sur les intervalles QTet QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de tolérance dedoses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,5 foissupérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chezl’Homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation­cardiaque dans l’étude pharmacologique de tolérance chez le rat à uneexposition systémique 2,1 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique.Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm Hg) aété observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et8,5 fois supérieure respectivement, à celles observées aux dosesthérapeutiques chez l’Homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ontété conduites chez le rat. À des expositions inférieures à celles obtenuesaux doses thérapeutiques chez l’Homme, le posaconazole provoque desmodifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentationdu temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et dela viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique auxexpositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Commeobservés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur lareproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur lastéroïdogenèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et invivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1)(Type B)

Citrate de triéthyle

Xylitol

Hydroxypropyl­cellulose

Gallate de propyle Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont disponibles en :

Plaquettes Aluminium-Aluminium non prédécoupées de 24 ou 96 comprimésgastro-résistants et en plaquettes unitaires prédécoupées de 24 × 1 et96 × 1 comprimés gastro-résistants.

Plaquettes en PVC/PCTFE- Aluminium blanc opaque non prédécoupées de 24 ou96 comprimés gastro-résistants et plaquettes unitaires prédécoupées de24 × 1 ou 96 × 1 comprimés gastro-résistants.

Plaquettes non prédécoupées en PVC/PE/PVdC- Aluminium blanc opaque de24 ou 96 comprimés gastro-résistants et plaquettes unitaires prédécoupéesen PVC/PE/PVDC- Aluminium blanc opaque de 24 × 1 ou 96 × 1 comprimésgastro-résistants.

Flacon PEHD de 60 comprimés gastro-résistants avec bouchon enpolypropylène.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLÉE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 923 8 2 : 24 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 923 9 9 : 96 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 924 0 5 : 24 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 924 1 2 : 96 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées (Aluminium/Alu­minium).

· 34009 301 924 2 9 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 3 6 : 96 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 4 3 : 24 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 5 0 : 96 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 924 6 7 : 24 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 924 8 1 : 96 comprimés sous plaquettes unitairesprédé­coupées (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

· 34009 301 924 9 8 : 60 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon(polypro­pylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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