POSACONAZOLE ZENTIVA 100 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

POSACONAZOLE ZENTIVA 100 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Posaconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............100 mg

Pour un comprimé gastro-résistant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant

Comprimé oblong avec un enrobage jaune, mesurant environ 17,5 mm de long et6,7 mm de large, comportant la mention « 100P » sur une face, l’autre faceétant lisse.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

POSACONAZOLE ZENTIVA est indiqué dans le traitement des infections fongiquessuivantes chez l’adulte (voir rubrique 5.1) :

· Aspergillose invasive chez les patients réfractaires àl’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants àces médicaments.

· Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chezles patients intolérants à l’amphotéricine B.

· Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires àl’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole.

· Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricineB, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants àces médicaments.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection oul’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par unantifongique efficace aux doses thérapeutiques.

POSACONAZOLE ZENTIVA est également indiqué en prophylaxie des infectionsfongiques invasives chez les patients suivants :

· Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pourune leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD)connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque dedévelopper des infections fongiques invasives.

· Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) soustraitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contrel’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiquesinvasives.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit duposaconazole en suspension buvable, pour le traitement de la candidoseorop­haryngée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Non-interchangeabilité entre le posaconazole en comprimé et le posaconazoleen suspension buvable

Le comprimé et la suspension buvable ne sont pas interchangeables du faitdes différences entre ces deux formulations dans les posologies, les modalitésde prises vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiquesob­tenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiquespour chaque formulation.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans laprise en charge des infections fongiques ou des patients à haut-risque pourlesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Le posaconazole est également disponible en suspension buvable à 40 mg/mLet solution à diluer pour perfusion de 300 mg. Le posaconazole en compriméest la formulation privilégiée pour optimiser les concentrations plasmatiques,et fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plusélevées qu’avec le posaconazole en suspension buvable.

La posologie recommandée est décrite dans le tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée selon l’indication

Insuffisance rénale

Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur lapharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’estrecommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (ycompris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification deChild-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré uneaugmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant unefonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dosesoit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé unesurveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plusélevée.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les donnéesactuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, maisaucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Il n’y a aucune donnée disponible pour la forme comprimé.

Voie orale

Les comprimés gastro-résistants peuvent être pris avec ou sans aliment(voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec del’eau, et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou coupés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voirrubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine,as­témizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire uneélévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînantl’a­llongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades depointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase(sim­vastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre leposaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudentlorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilitéaux autres azolés.

Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensitéfaible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totaleet/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement parposaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont étégénéralement réversibles à l’arrêt du traitement et, dans certains cas,ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, desréactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont étérapportées.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayantune insuffisance hépatique en raison de l’expérience clinique limitée et dela possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plusélevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début etpendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de lafonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite unesurveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteintehépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure uneévaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de lafonction hépatique et bilirubine).

L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques etde symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalleQTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments quisont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc(voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avecprudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes tellesque :

· Allongement du QTc congénital ou acquis

· Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisancecar­diaque

· Bradycardie sinusale

· Présence d’arythmie symptomatique

· Utilisation concomitante de médicaments connus pour allongerl’inter­valle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3).

Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux depotassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés,si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquementdans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autresmédicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoirepos­sible, l’administration concomitante de posaconazole et de toutebenzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, midazolam, triazolam,alpra­zolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Uneadaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doitêtre envisagée (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont leposaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité etd’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie,ne­uropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormoneanti­diurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés,dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont lavincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiquesal­ternatives (voir rubrique 4.5).

Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuéesen cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation­concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéficeattendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voirrubrique 4.5).

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration descomprimés de posaconazole sont généralement plus élevées que cellesobtenues avec la suspension buvable de posaconazole. Les concentration­splasmatiques de posaconazole après l’administration des comprimés deposaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients (voirrubrique 5.2). Les données de sécurité aux concentrations les plus élevéesatteintes avec les comprimés de posaconazole sont pour l’instantlimitées.

Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patientsprésentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tel qu’une diarrhéesévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissementsdoivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infectionsfon­giques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2)et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux invitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine,qu­inidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (parexemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voiesd’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentration­splasmatiques de posaconazole.

Rifabutine

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration­plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazolejusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante duposaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple,rifam­picine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patientest supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe surl’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de larifabutine.

Efavirenz

L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC duposaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante duposaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéficeattendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir

L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à unediminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si uneadministration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveillerétro­itement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en dosesrépétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminuéla Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois parjour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2e jour puis 400 mg 2 fois parjour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole surles concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administréavec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC duposaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante duposaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple,carba­mazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si lebénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes du récepteur H2 et inhibiteurs de la pompe à protons

Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé lors del’utilisation concomitante de comprimés de posaconazole avec des antiacides,des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.Aucun ajustement de dose n’est requis pour les comprimés de posaconazole encas d’utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes durécepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.

Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administrati­onconcomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire uneimportante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliquéci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et dumidazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitantedu posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et laposologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si leposaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation desconcentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirablesi­nacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou leseffets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologieajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été conduiteschez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante auposaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçu la mêmedose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patientspeut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains,et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l’expositionva­riable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administrati­onconcomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques dessubstrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine(substrats du CYP3A4)

L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, del’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de laquinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire uneélévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant unallongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voirrubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle

Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiquesdes alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergota­mine),pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante duposaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple,simvas­tatine, lovastatine, et atorvastatine)

Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentration­splasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4.Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit êtreinterrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiquesélevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voirrubrique 4.3).

Vinca-alcaloïdes

La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine)sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiqu­esazolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à deseffets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenterles concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer uneneurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent,réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients quireçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pasd’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine

Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % etde 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de larifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient estsupérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe surl’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole).Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroitede la numération globulaire complète et des effets indésirables liés àl’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) estrecommandée.

Sirolimus

L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole(400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC dusirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet duposaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier dufait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients.L’ad­ministration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pasrecommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administrationest inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soitconsidéra­blement réduite au moment de l’initiation du traitement par leposaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimalessanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesuréesà l’initiation, pendant la co-administration, et à l’arrêt du traitementpar le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Ilconvient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus etl’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec leposaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, quisont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer,en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui sesituent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doiventêtre ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes etsymptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies destissus.

Ciclosporine

Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, lasuspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmentéles concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lorsd’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayantconduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un casmortel de leucoencéphalo­pathie, ont été rapportés. A l’initiationd’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités parciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (par exemple,administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, lesconcentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitementpendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par leposaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus

Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Desinteractions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/oul’arrêt du posaconazole ont été rapportées lors des essais cliniquesd’ef­ficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez despatients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit êtrediminuée (par exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Parconséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent êtresurveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt dutraitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée sinécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, leposaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agentsantirétro­viraux.

Après l’administration concomitante de la suspension buvable deposaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une foispar jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC del’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de lasuspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avecl’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jourschez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté enmoyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivemen­t.L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avecl’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations desconcentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effetsindésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont dessubstrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitanteavec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable deposaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmentél’expo­sition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %.Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de dosesrépétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jourpendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voieintraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois(allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable deposaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax etl’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmentéla Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 foiset 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole(200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale dumidazolam passant de 3–4 heures à 8–10 heures approximativement pendant laco-administration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé desajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément àune benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple, midazolam,tri­azolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple,diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liésaux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administrati­onconcomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs decanaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine

L’administration d’autres azolés a été associée à une élévationdes concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenterles concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-cidoivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement parposaconazole.

Sulfonylurées

Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sainslors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. Lasurveillance de la glycémie est recommandée chez les patientsdiabé­tiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne

L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment leCYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est uninhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation del’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité(en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent êtresurveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose detrétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec leposaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazolechez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficaceau cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieurau risque potentiel encouru pour le fœtus.

Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voirrubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pasété étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début dutraitement par posaconazole.

Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à desdoses allant jusqu’à 180 mg/kg (3,4 fois les concentrations plasmatiquesob­tenues à l’état d’équilibre chez les patients avec un schéma de300 mg en comprimé) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg(2,6 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibrechez les patients avec un schéma de 300 mg en comprimé). Il n’existe pasd’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilitéchez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple, sensationsver­tigineuses, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation duposaconazole et pourraient affecter les conducteurs/u­tilisateurs des machines,des précautions doivent être prises.

4.8. Effets indésirables

Les données de sécurité sont principalement issues des études menéesavec la suspension buvable.

La formulation des comprimés a été étudiée uniquement chez des patientsprésentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndromemyélo­dysplasique (SMD) et chez des receveurs de greffe de cellules soucheshémato­poïétiques (GCSH) atteints d'une maladie du greffon contre l’hôte(GVHD) ou à haut risque de la développer. La durée d'exposition maximale pourle comprimé était plus courte que celle pour la suspension buvable.L'expo­sition plasmatique après administration du comprimé était plus élevéeque celle observée pour la suspension buvable. Une incidence d'effetsindési­rables plus élevée ne peut être exclue.

Posaconazole en comprimé

La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé a été évaluée chez230 patients inclus dans l’étude clinique pivot. Ces patients ont étérecrutés pour participer à une étude non comparative sur la sécurité et lapharmacocinétique des comprimés de posaconazole en prophylaxie antifongique.Les patients étaient immunodéprimés et présentaient des pathologiessous-jacentes telles que cancer hématologique, neutropénie consécutive à unechimiothérapie ou maladie du greffon contre l'hôte, et avaient reçu unegreffe de cellules souches hématopoïétiques. Le traitement par posaconazole aété administré pendant une durée médiane de 28 jours. Parmi les patients,20 ont reçu une dose journalière de 200 mg et 210 une dose journalière de300 mg (après une administration deux fois par jour le premier jour danschaque cohorte).

Sécurité du posaconazole en comprimé et en suspension buvable

La sécurité d'emploi du posaconazole en suspension buvable a étéévaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours desétudes cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirablesgraves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient :nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

La sécurité d'emploi du posaconazole en comprimé a été évaluée chez336 patients et volontaires sains au cours des études cliniques. Le profil desécurité des comprimés était similaire à celui de la suspensionbuvable.

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sontlistés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d’organes et parfréquence rapportés dans les essais cliniques et/ou l’utilisation postcommercia­lisation*

* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable,les comprimés gastro-résistants et la solution à diluer pour perfusion

§ Voir rubrique 4.4.

Affections hépatobiliaires

Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des casd’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec les comprimés deposaconazole.

Pendant les essais cliniques, les patients qui ont reçu des doses deposaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pasprésenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez lespatients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a étéobservé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspensionbuvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’aété noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucuntraitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitementsym­ptomatique peut être proposé.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antimycosiques à usage systémique,dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), quicatalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : lesespèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans,A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C.krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C.inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioidesim­mitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, etRhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actifcontre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus ; néanmoins, les données cliniques sontactuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole surces agents pathogènes.

Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont étéidentifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition desubstitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, quidistinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistanceacquise, ont été déterminées selon la méthodologie de l’EuropeanCommittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l’EUCAST :

· Aspergillus flavus : 0,5 mg/L

· Aspergillus fumigatus : 0,25 mg/L

· Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L

· Aspergillus niger : 0,5 mg/L

· Aspergillus terreus : 0,25 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentration­scritiques pour les différentes espèces d’Aspergillus. Les valeurs des seuilsépidémi­ologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentration­scritiques.

Définitions: S: sensible à dose standard; I: sensible à forte expositionà l’antibiotique; R: résistant; ZIT: Zone d’Incertitude Technique.

La catégorie I n’est pas répertoriée mais interprétée comme lesvaleurs comprises entre les concentrations critiques S et R. Pour certainsantibi­otiques il n’y a qu’une seule concentration critique, donc iln’existe pas de catégorie I.

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies parl’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont lessuivantes pour le posaconazole (Clinical breakpoints for fungi v. 10.0) :

· Aspergillus fumigatus1: S ≤0,125 mg/L, R>0,25 mg/L, ZIT =0,25 mg/L

· Aspergillus terreus1 : S ≤0,125 mg/L, R>0,25 mg/L, ZIT =0,25 mg/L

· Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

· Candida dubliniensis : S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

· Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

· Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

1 Il est recommandé de surveiller les concentrations minimales d’azolechez les patients traités pour une infection fongique.

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentration­scritiques pour d’autres espèces de Candida.

L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuerni l’efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant,il n’y a actuellement aucune preuve clinique que l’association detraitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Résumé de l'étude de transition menée sur le posaconazole encomprimé

L'étude 5615 est une étude multicentrique non comparative visant àévaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance duposaconazole en comprimé. L'étude 5615 a été menée chez une population depatients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programmeclinique pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Les données depharmacocinétique et de sécurité issues de l'étude 5615 ont étéintégrées aux données existantes (y compris les données sur l'efficacité)re­latives à la suspension buvable.

La population de patients comprenait : 1) des patients présentant uneleucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayantrécemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptiblesde développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs degreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitementimmu­nosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladiedu greffon contre l’hôte (GVHD). Deux groupes recevant des doses différentesont été évalués : 200 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mgune fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois par jourle premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B etPartie 2).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont étéprélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 8e jour, pour tous lessujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe de la Partie 2. En outre, deséchantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevéscertains jours pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (Cmin) chezune population plus vaste. Sur la base de la moyenne des concentrations Cmin,une prédiction de la concentration moyenne (Cmoy) a pu être calculée pour186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinéti­quemenées sur la concentration moyenne (Cmoy) ont montré que pour 81 % dessujets traités à une dose journalière de 300 mg, la prédiction de laconcentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et2 500 ng/mL. Un sujet (< 1 %) avait une prédiction de Cmoy inférieure à500 ng/mL et 19 % des sujets avaient une prédiction de Cmoy supérieure à2 500 ng/mL. La prédiction de Cmoy moyenne à l'état d'équilibre obtenuepour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/mL.

Le tableau 3 présente une comparaison de l'exposition (Cmoy) aprèsadministration de posaconazole en comprimé et en suspension buvable à desdoses thérapeutiques chez des patients selon une répartition par quartiles.L'ex­position après administration de comprimés était en général plusélevée que celle obtenue après administration de suspension buvable, bien queles valeurs se recoupent.

Tableau 3. Analyse par quartile des Cmoy obtenues chez les participants desétudes pivot sur le posaconazole en comprimé et en suspension buvable

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive

La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en dosesfractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasiveschez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulationsli­posomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérantsà ces traitements chez des patients traités en dernière ligne(étude 0041).

Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupecontrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Legroupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les moléculesdispo­nibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmessites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des casd’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitementanté­rieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupecontrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le tableau 4, une réponse positive (résolutioncomplète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % despatients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe.Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée,con­trôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doitêtre envisagée avec prudence.

Tableau 4. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole àla fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec legroupe contrôle externe

1 Comprend d’autres espèces moins fréquentes ou des espèces nonconnues

Espèces de Fusarium

11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont ététraités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable deposaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants àl’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classéscomme répondeurs.

Chromoblastomy­cose/Mycétome

9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnéespendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patientsprésen­taient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 unmycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose

11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielleou complète, à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à lavisite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable deposaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à460 jours.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFI) (études316 et 1899)

Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduiteschez des patients à haut risque de développer des infections fongiquesinvasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazoleen suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules defluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques degreffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contrel’hôte (GVHD). Le critère principal d’efficacité était l’incidenced’IFI prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidenceévaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants.

Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIprouvées/pro­bables pendant la période de traitement (de la première à ladernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63%]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVHD aiguë destade 2 ou 3 ou une GVHD chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne dutraitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour lefluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec leposaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus lasuspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solutionbuvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patientsneutro­péniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémiemyéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critèreprincipal d’efficacité était l’incidence d’IFI prouvées/proba­blespendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un paneld’experts externes indépendants. Un critère secondaire importantd’ef­ficacité était l’incidence d’IFI prouvées/probables à J100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente(435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était établi pour lapremière fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour leposaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’i­traconazole.

Dans les deux études en prophylaxie, l’aspergillose était l’infectionsurvenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les tableaux 5 et 6 pourles résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillussur­venues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole enprophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 5. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infectionsfongiques invasives.

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation­jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dansl’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à ladernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation­jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concernela période depuis la visite initiale jusqu’à J 111.

d : Tous les patients randomisés

e : Tous les patients traités

Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infectionsfongiques invasives.

FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole.

a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316).

b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation­jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours ; dansl’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à ladernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation­jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans l’étude 316, ceci concernela période depuis la visite initiale jusqu’à J 111.

d : Tous les patients randomisés

e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutescauses confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304(16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basée sur la méthode deKaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, étaitsignifica­tivement supérieure pour les patients traités par posaconazole ; cebénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analysetoutes les causes du décès (P = 0,0354) ou les décès liés aux IFI (P =0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ;FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI étaitsignifica­tivement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU(12/299 ; P = 0,0413).

Il n’y a aucune expérience pédiatrique avec les comprimés deposaconazole.

Seize patients âgés de 8 à 17 ans ont été traités avec 800 mg/jourde suspension buvable de posaconazole dans une étude portant sur les infectionsfongiques invasives. Selon les données disponibles sur ces 16 patientspé­diatriques, le profil de sécurité d’emploi paraît être similaire auprofil de sécurité d’emploi chez les patients ≥ 18 ans.

Par ailleurs, 12 patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour desuspension buvable de posaconazole en prophylaxie des infections fongiquesinvasives (études 316 et 1899). Le profil de sécurité d’emploi de cespatients d’un âge < 18 ans paraît similaire au profil de sécuritéd’emploi observé chez les adultes. Selon les données pharmacocinétiques de10 de ces patients pédiatriques, le profil pharmacocinétique paraîtsimilaire à celui des patients ≥ 18 ans.

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques de moins de18 ans n’ont pas été établies.

Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à desintervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendantl’admi­nistration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois parjour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes etfemmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif del’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à lavisite initiale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Une corrélation entre l’exposition totale du médicament divisée par laCMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critiquepour les sujets avec des infections à Aspergillus était ~ 200. Il estparticulièrement important d’essayer de s’assurer que les taux plasmatiquesma­ximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir enrubriques 4.2 et 5.2 les schémas de doses recommandés).

Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un Tmax médian de 4 à5 heures et présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose quisuit l’administration d’une dose unique ou de doses multiples allantjusqu’à 300 mg.

Chez des volontaires sains, après l’administration d’une dose unique de300 mg de posaconazole comprimé avec un repas riche en graisse, l’ASC0–72heures et la Cmax étaient supérieures, par rapport à celles suivant uneadministration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour l’ASC0–72 heureset la Cmax).

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration descomprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certainspatients. La raison de cette relation avec le temps n’est pas complétementcom­prise.

Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyendu posaconazole est de 394 L (42 %), variant de 294 à 583 L au cours desétudes menées chez des volontaires sains.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %),principa­lement à l’albumine sérique.

Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et sesconcentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteursdes enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, lamajorité est glycurono-conjuguée avec seulement des quantités minimes demétabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétésdans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la doseadministrée radiomarquée.

Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminéavec une demi-vie moyenne (t½) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et uneclairance apparente moyenne variant de 7,5 à 11 L/h. Après administration de14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans lesfèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant lamolécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est unevoie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétéedans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la moléculemère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sontatteintes au 6e jour à la dose de 300 mg (une fois par jour, après deux foispar jour en dose de charge au Jour 1).

Enfants (< 18 ans)

Il n’y a pas d’expérience pédiatrique avec les comprimés deposaconazole.

La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a étéévaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pourle traitement des infections fongiques invasives, les concentration­splasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans(776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée pharmacocinétique n’estdisponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dansles études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) àl’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l’adulte (≥ 18 ans).

Sexe

La pharmacocinétique du posaconazole en comprimé est comparable chez leshommes et les femmes.

Personnes âgées

La pharmacocinétique du posaconazole en comprimé est comparable chez lessujets jeunes et âgés. Globalement, aucune différence de sécuritéd’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les patientsâgés. De ce fait, aucun ajustement de posologie n’est recommandé chez lespatients âgés.

Race

Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction desdifférentes races sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de lasuspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement auxsujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazoleentre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids

La modélisation pharmacocinétique avec une formulation orale en comprimésuggère que les patients pesant plus de 120 kg pourraient avoir une expositionmoindre au posaconazole. Il est donc suggéré de surveiller étroitement ledéveloppement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de120 kg.

Les patients de faible poids (< 60 kg), en particulier ceux recevant leposaconazole après une GCSH, sont plus exposés à des concentration­splasmatiques supérieures de posaconazole et devront être surveillés de prèspour la survenue d’évènements indésirables.

Insuffisance rénale

Après administration d’une dose unique de suspension buvable deposaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n = 18, Clcr ≥20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique duposaconazole. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise.Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n = 6, Clcr <20 mL/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 %CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance­rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination duposaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance­rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole etaucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est paséliminé par hémodialyse.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole.Ce­pendant, aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés deposaconazole.

Insuffisance hépatique

Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazolechez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de laclassification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification deChild-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 pargroupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC dessujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Lesconcentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il nepeut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation del’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observésdans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t1/2) a été prolongéed’environ 27 heures à ~43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dosed’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’uneinsuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudenten raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole.Ce­pendant, aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés deposaconazole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liésà l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont étéobservés dans les études de toxicité à doses répétées avec leposaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans desétudes de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ousupérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour unedurée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à cellesobtenues aux doses thérapeutiques chez l’Homme. Ceci n’a pas été observéchez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicitéde 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a étéobservé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositionssys­témiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé unephospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction desalvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’unpotentiel de modifications fonctionnelles chez l’Homme.

Aucun effet sur l’électrocardi­ogramme, y compris sur les intervalles QTet QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de tolérance dedoses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,5 foissupérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chezl’Homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation­cardiaque dans l’étude pharmacologique de tolérance chez le rat à uneexposition systémique 2,1 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique.Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mmHg) aété observée chez le rat et le singe à des expositions systémiques de2,1 et 8,5 fois supérieures, respectivement, à celles observées aux dosesthérapeutiques chez l’Homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ontété conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenuesaux doses thérapeutiques chez l’Homme, le posaconazole provoque desmodifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentationdu temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et dela viabilité post-natale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique auxexpositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Commeobservé avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur lareproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur lastéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et invivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulierpour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) (typeB), citrate de triéthyle, xylitol, hydroxypropyl­cellulose, gallate depropyle, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, croscarmellose­sodique, fumarate de stéaryle sodique

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde defer jaune (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés sont conditionnés en plaquettes Aluminium-Aluminium —24 ou 96 comprimés gastro-résistants sous plaquettes non prédécoupées et24 × 1 et 96 × 1 comprimé sous plaquettes unitaires prédécoupées.

Plaquettes PVC/PCTFE-Aluminium blanches opaques — 24 ou 96 comprimésgastro-résistants sous plaquettes non prédécoupées et 24 × 1 et 96 ×1 comprimé sous plaquettes unitaires prédécoupées.

Plaquettes PVC/PE/PVDC-Aluminium blanches opaques — 24 ou 96 comprimésgastro-résistants sous plaquettes non prédécoupées et 24 × 1 et 96 ×1 comprimé sous plaquettes unitaires prédécoupées.

Flacons PEHD munis d’un bouchon en polypropylène — 60 comprimésgastro-résistants.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 918 3 5 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 918 4 2 : 96 comprimés sous plaquettes(PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 301 918 5 9 : 24 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 301 918 6 6 : 96 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC-Aluminium).

· 34009 301 918 8 0 : 24 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 918 9 7 : 96 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 301 919 0 3 : 60 comprimés en flacon PEHD.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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