PRAMIPEXOLE SANDOZ LP 0,52 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAMIPEXOLE SANDOZ LP 0,52 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 0,75 mg dedichlorhydrate de pramipexole monohydraté équivalant à 0,52 mg depramipexole.

NB : dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours expriméespar rapport à la forme salifiée.

Dans ce texte, les doses sont exprimées à la fois pour la forme base et laforme sel (entre parenthèses).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Les comprimés de 10 mm sont de couleur blanche à blanc cassé,cylindriques, biconvexes et gravés 052 sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRAMIPEXOLE SANDOZ LP est indiqué chez l’adulte pour le traitement dessymptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie(sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, lorsqu’au cours del’évolution de la maladie, au stade avancé, l’effet de la lévodopas’épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l’effetthérape­utique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets„on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

PRAMIPEXOLE SANDOZ LP comprimé à libération prolongée est une formulationorale de pramipexole qui doit être administrée en une seule prisepar jour.

Traitement initial

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doitcommencer à la dose de 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel)par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. Àcondition que les patients ne présentent pas d'effets indésirablesin­tolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effetthérape­utique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut êtreaugmentée de 0,52 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine,jusqu'à la dose maximale de 3,15 mg de forme base (4,5 mg de forme sel)par jour.

Cependant, il est à noter que l’incidence des cas de somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,05 mg/jour de la forme base(1,5 mg/jour de la forme sel) (voir rubrique 4.8).

Chez les patients déjà traités par pramipexole comprimés, un relais dutraitement à PRAMIPEXOLE SANDOZ LP comprimé à libération prolongée peutêtre effectué du jour au lendemain, à la même dose quotidienne. Après avoirremplacé pramipexole comprimés par PRAMIPEXOLE SANDOZ LP comprimé àlibération prolongée, la dose peut être ajustée en fonction de la réponsethérape­utique du patient (voir rubrique 5.1).

Traitement d'entretien

La posologie individuelle doit être comprise entre 0,26 mg de la forme base(0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,15 mg de la forme base (4,5 mg dela forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au coursd’études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique­apparaissait à une dose journalière de 1,05 mg de forme base (1,5 mg deforme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de laréponse clinique et la survenue d’effets indésirables. Au cours des essaiscliniques, 5% des patients environ ont été traités à des doses quotidiennesin­férieures à 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel). A un stadeavancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à 1,05 mg de formebase (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaires chez despatients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée. Il estrecommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phase d'adaptation de ladose de pramipexole et pendant la phase d'entretien, selon les réactionsindi­viduelles des patients (voir rubrique 4.5).

Oubli de dose

Si la prise d’une dose est oubliée, cette dose de PRAMIPEXOLE SANDOZ LPcomprimé à libération prolongée doit être prise dans les 12 heures quisuivent l’heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, ladose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise lelendemain à l’heure habituelle.

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal d’un traitement dopaminergique peut entraîner unsyndrome malin des neuroleptiques ou un syndrome de sevrage des agonistesdopa­minergiques. L’arrêt du traitement par pramipexole doit être progressifavec décroissance des doses de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de la formesel) par jour jusqu’à la dose de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de laforme sel) par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,26 mg de laforme base (0,375 mg de la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4). La survenued’un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques peut néanmoins seproduire malgré la diminution progressive, et une augmentation temporaire de ladose peut s’avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivementla dose (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, leschéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence desdoses n’est nécessaire.

Chez les patients dont la clairance à la créatinine est comprise entre30 et 50 ml/min, le traitement doit être débuté à la dose de 0,26 mg dePRAMIPEXOLE SANDOZ LP comprimé à libération prolongée, un jour sur deux. Desprécautions doivent être prises et une évaluation attentive de la réponsethérape­utique et de la tolérance doit être effectuée, au bout d’unesemaine, avant de passer à une prise par jour. Si une augmentationsup­plémentaire des doses est nécessaire, les doses doivent être augmentéesde 0,26 mg de pramipexole de forme base par palier d’une semaine jusqu’àune dose maximale de 1,57 mg de pramipexole de forme base (2,25 mg de la formesel) par jour.

Le traitement par pramipexole comprimé à libération prolongée n’est pasrecommandé chez les patients dont la clairance de la créatinine estinférieure à 30 ml/min, dans la mesure où aucune donnée n’est disponibledans cette population de patients. L’utilisation du pramipexole comprimésdoit être examinée avec précaution.

Si la fonction rénale diminue au cours du traitement d’entretien, lesrecommandations ci-dessus doivent être suivies.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu'environ 90% du principe actif absorbé est éliminé par voierénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique surles paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du pramipexole chez les enfantsde moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation de PRAMIPEXOLESANDOZ LP comprimé à libération prolongée dans la maladie de Parkinson pourune population pédiatrique n’est pas pertinente.

Les comprimés sont à avaler entiers avec de l’eau, et ne doivent pasêtre mâchés, coupés ou écrasés. Les comprimés peuvent être pris pendantou en dehors des repas, et doivent être administrés chaque jour vers lamême heure.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit à larubrique 4.2 en cas d'utilisation du pramipexole chez les patients atteints dela maladie de Parkinson insuffisant rénaux.

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par lesagonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informésde la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à lalévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale detraitement par pramipexole. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit êtreréduite.

Une dystonie axiale incluant un antécolis, une camptocormie et unpleurothotonus (syndrome de la Tour de Pise), a été occasionnelle­mentsignalée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aprèsl’instauration du traitement par pramipexole ou une augmentation croissante dela dose. Même si la dystonie peut être un symptôme de la maladie deParkinson, les symptômes de ces patients se sont améliorés après l’arrêtdu traitement par pramipexole ou une réduction de la dose. Si une dystonieapparaît, le traitement dopaminergique doit faire l’objet d’uneréévaluation et un ajustement de la dose de pramipexole doit êtreenvisagé.

L’administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolenceet des accès de sommeil d’apparition soudaine, en particulier chez lespatients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeild’apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfoissans prodromes ou signes d’alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Lespatients traités par du pramipexole doivent être informés de ce risque et dela nécessité de prendre des précautions en cas d’utilisation d’unvéhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolenceet/ou à des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent s’abstenir deconduire ou d’utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole. Deplus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent êtreenvisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandéd’u­tiliser le pramipexole avec précaution en cas d’association avecd’autres médicaments sédatifs ou l’alcool (voir rubriques 4.5,4.7 et 4.8).

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant l’addiction aux jeux d’argent,l’au­gmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achatscompulsifs, la consommation excessive de nourriture et l’alimentation­compulsive chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, dont lepramipexole . Une réduction de dosage / un arrêt progressif doit êtreenvisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie et de délire. Les patients et les soignants doiventêtre informés du risque de survenue de manie et de délire chez les patientstraités par pramipexole. Une réduction de dosage / un arrêt progressif doitêtre envisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traitéspar des agonistes dopaminergiques que si les bénéfices potentiels sontsupérieurs aux risques encourus. L’association de médicamentsan­tipsychotiques avec le pramipexole doit être évitée (voirrubrique 4.5).

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliersou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulières'im­pose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, enparticulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotensionor­thostatique associé au traitement dopaminergique.

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors de l’arrêt brutal d’autres traitements dopaminergiqu­es(voir rubrique 4.2).

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans les fècespouvant ressembler à des comprimés à libération prolongée de pramipexoleintacts. Si les patients rapportent ce type d’observation, le médecin doitréévaluer leur réponse au traitement.

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, dontle pramipexole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être diminuéprogres­sivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que lespatients présentant des troubles du contrôle des impulsions ou recevant unedose journalière élevée et/ou des doses cumulées élevées d’agonistesdo­paminergiques sont davantage exposés au risque de SSAD. Les symptômes desevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent inclure : apathie,anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Les patients doiventêtre informés du risque de survenue de symptômes de sevrage avant de réduireprogres­sivement la dose de pramipexole et d’arrêter le traitement. Unesurveillance étroite doit être mise en place pendant cette période. En cas desymptômes de sevrage sévères et/ou persistants, la reprise temporaire dutraitement par pramipexole à la dose efficace la plus faible peut êtreenvisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est trèsfaible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Lerisque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéinesplas­matiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Lesmédicaments anticholinergiques étant principalement éliminés parbiotransfor­mation, les interactions avec ce type de molécules sont peuprobables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Iln’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et lalévodopa.

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %,probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active desproduits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voied'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine,l’a­mantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et leprocaïnamide peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réductionde la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits,il est recommandé de réduire la dose de pramipexole.

Lorsque PRAMIPEXOLE SANDOZ LP est administré en association à la lévodopa,il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologiedes autres antiparkinsoniens pendant la phase d’augmentation de la dose depramipexole.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d’utiliser lepramipexole avec précaution en association avec d’autres médicamentssédatifs ou l’alcool (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

L’association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doitêtre évitée (voir rubrique 4.4) par exemple si des effets antagonistespeuvent être attendus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas étéétudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapinsn'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez lerat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Lepramipexole ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas denécessité absolue, c’est à dire si le bénéfice potentiel est jugésupérieur au risque pour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine,il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage de pramipexoledans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez larate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevéedans le lait maternel que dans le plasma.

En l'absence de données chez l'Homme, le pramipexole ne doit pas êtreutilisé lors de l'allaitement. Cependant, si son utilisation est jugéeindispensable, l'allaitement doit être interrompu.

Aucune étude sur l’effet du pramipexole sur la fécondité chez l’hommen’a été conduite. Dans les études chez l’animal, le pramipexole aaffecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme celaest attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n’ont pasmontré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilitédes mâles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le pramipexole peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduireet à utiliser des machines.

Le traitement par pramipexole peut provoquer des hallucinations ou unesomnolence.

Les patients traités avec du pramipexole qui sont sujets à une somnolenceet/ou à des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent être prévenusqu’ils devront s’abstenir de conduire ou d’effectuer des activités quipourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques graves ou mortels encas d’altération de leur vigilance (par exemple l’utilisation de machines)et ce, jusqu’à l’arrêt de ces symptômes (voir rubriques 4.4,4.5 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’analyse groupée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayantinclus un total de 1 778 patients atteints de la maladie de Parkinson souspramipexole et 1 297 patients sous placebo, a montré que les effetsindésirables ont été fréquemment rapportés dans les deux groupes. Pour67 % des patients traités par pramipexole et 54 % des patients sous placebo,il a été rapporté au moins un effet indésirable.

La majorité des effets indésirables se manifeste généralement en débutde traitement et la plupart d’entre eux tendent à disparaître même lorsquele traitement est poursuivi.

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sontclassés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenterontl’effet indésirable), en utilisant la classification suivante : trèsfréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à 1 < 1/10) ; peu fréquents(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; trèsrares (< 1/10 000).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez lespatients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plusélevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies,hy­potension, sensations vertigineuses, somnolence, insomnie, constipation,ha­llucinations, céphalées et fatigue. L’incidence de la somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de forme sel par jour (voirrubrique 4.2).

L’effet indésirable le plus fréquent en association avec la lévodopa estla dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, enparticulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

1 Cet effet indésirable a été observé après la commercialisation. Avecune certitude de 95 %, la catégorie de fréquence n’est pas supérieure àpeu fréquent, mais peut être inférieure. Une estimation précise de lafréquence n’est pas possible car cet effet indésirable n’apparaît pasdans la base de données des essais cliniques incluant 2 762 patients atteintsde la maladie de Parkinson et traités par le pramipexole.

L’administration de pramipexole est fréquemment associée à des cas desomnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accèsde sommeil d’apparition soudaine (voir également rubrique 4.4).

L’administration de pramipexole peut être à l’origine de troubles de lalibido (augmentation ou diminution).

L’addiction aux jeux d’argent, l’augmentation de la libido,l’hyper­sexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, la consommationex­cessive de nourriture et l’alimentation compulsive peuvent apparaître chezles patients traités par les agonistes dopaminergiques dont le pramipexole(voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautionsd'em­ploi »).

Lors d’une étude transversale, rétrospective et cas-témoins incluant3 090 pa­tients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6 % de l’ensembledes patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitementnon-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle desimpulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observéescompre­naient l’addiction aux jeux d’argent, les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et le comportement sexuel compulsif(hyper­sexualité). Les facteurs de risque indépendants possibles des troublesdu contrôle des impulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et lesdoses élevées de traitement dopaminergique, un âge ≤ 65 ans, ne pas êtremarié et les antécédents familiaux d’addiction aux jeux d’argent.

Au cours des essais cliniques et depuis la commercialisa­tion,l’insuffi­sance cardiaque a été rapportée chez des patients traités parpramipexole. Au cours d’une étude pharmaco-épidémiologique, il a étéobservé une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque lors del’administration de pramipexole par rapport à sa non administration (risquerelatif observé 1,86 ; IC 95 %, 1,21–2,85).

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l’ondiminue progressivement la dose ou que l’on arrête les agonistesdopa­minergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l’apathie,l’an­xiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. Onpourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétésphar­macodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées,vomis­sements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Iln'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes destimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué.La prise en charge du surdosage peut nécessiter la mise en place de mesuressympto­matiques, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire, administration decharbon activé et une surveillance électrocardio­graphique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsoniens, agonistesdopa­minergiques, code ATC : N04BC05

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une fortesélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour lesrécepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant lesrécepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ontmontré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de ladopamine.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de lasécrétion de prolactine. Au cours d’un essai clinique chez des volontairessains dans lequel les doses de pramipexole à libération prolongée ont étéaugmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce qui est recommandé,jusqu’à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour,une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque aété observée. Ces effets n’ont pas été observés au cours des essaismenés chez des patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinsonidio­pathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclusenviron 1 800 patients traités par pramipexole à un stade I à V selon laclassification Hoehn et Yahr. Parmi ces patients, environ 1 000 présenta­ientun stade plus avancé de la maladie, étaient traités en association avec lalévodopa et souffraient de complications motrices.

Au cours des études cliniques contrôlées, l’efficacité du traitementaux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenuependant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur despériodes de plus de trois ans, il n’y a pas eu de diminution del’efficacité.

Au cours d’une étude clinique contrôlée en double aveugle versuslévodopa, d’une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole asignificativement retardé la survenue des complications motrices et a réduitleur fréquence, comparé au traitement initial par lévodopa. Ce retard desurvenue des complications motrices sous pramipexole doit être mis en balanceavec une amélioration plus importante de la fonction motrice avec la lévodopa(mesurée par la différence moyenne dans le score UPDRS). Dans le groupepramipexole, l’incidence globale des hallucinations et des cas de somnolenceétait généralement plus élevée au cours de la phase de titration.Cepen­dant, il n’y pas eu de différence significative au cours de la phased’entretien. Ces points doivent être pris en considération lors del’instauration d’un traitement par le pramipexole chez des patients atteintsde la maladie de Parkinson.

La sécurité d’emploi et l’efficacité de pramipexole comprimé àlibération prolongée dans le traitement de la maladie de Parkinson ont étéévaluées au cours d’un programme de développement multinational, composéde trois études contrôlées et randomisées. Deux études ont été menéeschez des patients au stade précoce de la maladie de Parkinson et une étude aété menée chez des patients au stade avancé de la maladie de Parkinson.

La supériorité du pramipexole comprimé à libération prolongée parrapport au placebo a été démontrée après 18 semaines de traitement aussibien pour le critère principal d’efficacité (score UPDRS parties II+III) quepour les principaux critères secondaires (taux de patients répondeurs sur leséchelles CGI-I et PGI-I) au cours d’une étude contrôlée contre placebo endouble aveugle portant sur un total de 539 patients au stade précoce de lamaladie de Parkinson. Le maintien de l’efficacité a été montré chez lespatients traités pendant 33 semaines. Le pramipexole en comprimés àlibération prolongée a été non inférieur au pramipexole en comprimés àlibération immédiate pour le score UPDRS parties II+III à la semaine 33.

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo en double aveugle portantsur un total de 517 patients au stade avancé de la maladie de Parkinson,traités en association avec la lévodopa, la supériorité du pramipexolecom­primés à libération prolongée par rapport au placebo a été démontréeaprès 18 semaines de traitement à la fois pour le critère principald’ef­ficacité (score UPDRS parties II+III) et pour les principaux critèressecondaires (phase « off »).

L’efficacité et la tolérance du passage du pramipexole comprimés aupramipexole comprimés à libération prolongée du jour au lendemain à lamême posologie quotidienne ont été évaluées au cours d’une étudeclinique en double aveugle menée chez des patients au stade précoce de lamaladie de Parkinson.

L’efficacité a été maintenue chez 87 des 103 patients ayant changéleur traitement pour pramipexole comprimé à libération prolongée. Parmi ces87 patients, 82,8 % n’ont pas changé leur dose, 13,8 % l’ont augmentéeet 3,4 % l’ont diminuée.

Chez la moitié des 16 patients qui n’ont pas répondu au critère demaintien de l’efficacité basé sur le score UPDRS parties II+III, lechangement par rapport au moment de la randomisation n’a pas été considérécomme cliniquement pertinent.

Seul un patient étant passé sous pramipexole comprimés à libérationprolongée a présenté un événement indésirable relié au médicament ayantconduit à sa sortie prématurée de l’essai.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecpramipexole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lamaladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’u­tilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pramipexole est complètement absorbé après administration orale. Labiodisponibilité absolue est supérieure à 90 %.

Dans une étude de phase I, dans laquelle les formes comprimés àlibération immédiate et comprimés à libération prolongée du pramipexoleont été évaluées à jeun, les concentrations plasmatiques minimales etmaximales (Cmin, Cmax) ainsi que l’exposition (ASC) à la même dosequotidienne de pramipexole à libération prolongée administré une fois parjour et de pramipexole administré trois fois par jour ont étééquivalentes.

L’administration en une prise par jour de pramipexole comprimés àlibération prolongée entraîne des fluctuations moins fréquentes desconcentrations plasmatiques de pramipexole pendant 24 heures quel’administration trois fois par jour du pramipexole sous forme de comprimésà libération immédiate.

Les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 6 heuresaprès l’administration en une seule prise par jour de pramipexole comprimésà libération prolongée. L’état d’équilibre est atteint au plus tardaprès 5 jours d’administration continue.

L’administration concomitante d’aliments n’affecte généralement pasla biodisponibilité du pramipexole. La prise d’un repas riche en graissesprovoque une augmentation des concentrations maximales (Cmax) d’environ 24 %après l’administration d’une dose unique et d’environ 20% aprèsl’adminis­tration de doses multiples ainsi qu’un retard d’environ 2 heuresdu temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration chez des volontairessains. L’exposition totale (ASC) n’a pas été modifiée par la prise denourriture simultanée. L’augmentation de la concentration maximale (Cmax)n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans des études dephase III ayant établi la sécurité d’emploi et l’efficacité depramipexole comprimés à libération prolongée, les patients ont reçu pourinstruction de prendre le médicament à l’étude pendant ou en dehorsdes repas.

Alors que le poids corporel n’a pas d’impact sur l’ASC, il a étéobservé qu’il influençait le volume de distribution et par conséquent lesconcentrations maximales (Cmax). Une diminution du poids corporel de 30 kgentraîne une augmentation de la Cmax de 45 %. Cependant, dans des études dephase III menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aucuneinfluence cliniquement significative du poids corporel sur l’effetthérape­utique et la tolérance du pramipexole en comprimés à libérationprolongée n’a été observée.

La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques neprésentent que peu de variations interindividuelles.

Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est trèsfaible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez lerat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral(environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voierénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée parvoie rénale tandis que moins de 2 sont retrouvés dans les selles. Laclairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairancerénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) est compriseentre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez lespatients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après doses répétées ont montré que lepramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau de systèmenerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbationde son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquencecardiaque ont été observées chez le cobaye, et chez le singe, il a éténoté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ontété étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effettératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont étémis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Etant donné le choixdes espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effetsindésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ontpas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture duvagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chezl’homme n’est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude decarcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et desadénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole surla prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pourl'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administrationde pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la formesel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le ratalbinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez lerat pigmenté ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez la sourisalbinos ni chez les autres espèces étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30 ou 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 122 9 1 : 10 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-aluminium)

· 34009 300 123 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-aluminium)

· 34009 550 044 8 6 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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