PRAMIPEXOLE ZENTIVA 0,18 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAMIPEXOLE ZENTIVA 0,18 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pramipexole..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,18 mg

Sous forme de pramipexole base

Equivalent à 1,0 mg de dichlorhydrate de pramipexole monohydraté

Pour un comprimé sécable.

N.B. : Dans la littérature, les doses de pramipexole se réfèrent à laforme saline. Par conséquent, les doses seront exprimées en termes depramipexole base et de pramipexole sous forme saline (entre parenthèses).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Aspect des comprimés : blanc rond, plat, sillon de sécabilité sur les deuxfaces (diamètre: 9 mm environ).

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRAMIPEXOLE ZENTIVA est indiqué chez l’adulte pour le traitement dessymptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie(sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, quand lorsqu’au cours del’évolution de la maladie, au stade avancé, l’effet de la lévodopas’épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l’effetthérape­utique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets„on-off“).

PRAMIPEXOLE ZENTIVA est indiqué chez les adultes pour le traitementsym­ptomatique du syndrome idiopathique des jambes sans repos modéré àsévère à des doses allant jusqu’à 0,54 mg de la forme base (0,75 mg dela forme sel) (voir rubrique 4.2.).

4.2. Posologie et mode d'administration

Fractionner la dose journalière totale en trois prises égales.

Traitement initial

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doitcommencer à la dose de 0,264 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel)par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours.A condition que les patients ne présentent pas d'effets indésirablesin­tolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effetthérape­utique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut êtreaugmentée de 0,54 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine,jusqu'à la dose maximale de 3,3 mg de forme base (4,5 mg de forme sel)par jour.

Cependant, il est à noter que l’incidence des cas de somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,1 mg/jour de la forme base (1,5 mg/jde la forme sel) (voir rubrique 4.8).

Traitement d'entretien

La posologie individuelle de pramipexole doit être comprise entre 0,264 mgde la forme base (0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,3 mg de la formebase (4,5 mg de la forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose,au cours des études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique­apparaissait à une dose journalière de 1,1 mg de forme base (1,5 mg de formesel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de laréponse clinique et la survenue d’effets indésirables. Au cours des essaiscliniques, environ 5 % des patients ont été traités à des doses depramipexole quotidiennes inférieures à 1,1 mg de forme base (1,5 mg de formesel). A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à1,1 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent être nécessaireschez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa est envisagée.Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phased'adaptation de la dose de PRAMIPEXOLE ZENTIVA et pendant la phase d'entretien,selon les réactions individuelles des patients (voir rubrique 4.5).

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal d’un traitement dopaminergique peut entraîner unsyndrome malin des neuroleptiques ou un syndrome de sevrage des agonistesdopa­minergiques. L’arrêt du traitement par pramipexole doit donc êtreprogressif avec décroissance des doses de 0,54 mg de la forme base (0,75 mgde la forme sel) par jour jusqu’à la dose de 0,54 mg de la forme base(0,75 mg de la forme sel) par jour.

La dose doit ensuite être diminuée de 0,264 mg de la forme base (0,375 mgde la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4). La survenue d’un syndrome desevrage des agonistes dopaminergiques peut néanmoins se produire malgré ladiminution progressive, et une augmentation temporaire de la dose peuts’avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivement la dose(voir rubrique 4.4).

Posologie en cas d'insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, leschéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant :

· Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence desdoses n'est nécessaire.

· Si la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, ladose journalière initiale de PRAMIPEXOLE ZENTIVA doit être de 0,176 mg deforme base (0,25 mg de forme sel), fractionnée en deux prises de 0,088 mg deforme base chacune (0,125 mg de forme sel). La dose quotidienne de 1,57 mg depramipexole base (2,25 mg de forme sel) ne doit pas être dépassée.

· Si la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min, il fautcommencer par 0,088 mg de forme base (0,125 mg de forme sel) en une seuleprise quotidienne. La dose quotidienne de 1,1 mg de pramipexole base (1,5 mgde forme sel) ne doit pas être dépassée.

En cas d'altération de la fonction rénale survenant en cours de traitement,il convient de réduire la dose journalière de PRAMIPEXOLE ZENTIVA de façonproporti­onnelle à la diminution de la clairance de la créatinine: par exemple,si la clairance de la créatinine diminue de 30 %, réduire la dosejournalière de PRAMIPEXOLE ZENTIVA de 30 %. La dose journalière peut êtrefractionnée en deux prises si la clairance de la créatinine est comprise entre20 et 50 ml/min et être administrée en une seule prise si la clairance de lacréatinine est inférieure à 20 ml/min.

Posologie en cas d'insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu’ environ 90 % du principe actif est éliminé par voierénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique surles paramètres pharmacocinétiques du pramipexole n'a pas été évaluée.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de PRAMIPEXOLE ZENTIVA chez lesenfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L’utilisation dePRAMIPEXOLE ZENTIVA dans la maladie de Parkinson pour une populationpédi­atrique n’est pas pertinente.

La dose initiale recommandée de PRAMIPEXOLE ZENTIVA est de 0,088 mg de laforme base (0,125 mg de la forme sel), à prendre une fois par jour 2 à3 heures avant le coucher. Pour les patients nécessitant un soulagementsup­plémentaire de leurs symptômes, la dose peut être augmentée tous les4 à 7 jours, jusqu’à la dose maximale de 0,54 mg par jour de la formebase (0,75 mg de la forme sel) (comme indiqué dans le tableau ci-dessous).

La réponse du patient doit être déterminée après 3 mois de traitementet la nécessité de la poursuite de ce dernier doit être reconsidérée. Si letraitement est interrompu plus de quelques jours, il doit être réinstauré enrespectant une période d’adaptation de la dose comme décrit plus haut.

Arrêt du traitement

Le traitement par PRAMIPEXOLE ZENTIVA peut être arrêté sans diminutionpro­gressive des doses, tant que la dose quotidienne pour le traitement dusyndrome des jambes sans repos n’excède pas 0,54 mg de la forme base(0,75 mg de la forme sel). Dans un essai clinique contrôlé contre placebo de26 semaines, un phénomène de rebond des symptômes du Syndrome des jambessans repos (aggravation de la sévérité des symptômes par rapport àl’état initial) a été observé chez 10% des patients (14 sur 135) aprèsune interruption brutale du traitement. Cet effet est identique pour toutesles doses.

Insuffisance rénale

L’élimination du pramipexole est dépendante de la fonction rénale. Chezles patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min,aucune diminution de la dose quotidienne n’est nécessaire. L’utilisation dePRAMIPEXOLE ZENTIVA n’a pas été étudiée chez les patients hémodialysésou atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu'environ 90% de la substance active est éliminée par voierénale.

Population pédiatrique

L’utilisation de PRAMIPEXOLE ZENTIVA n’est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence dedonnées sur l’efficacité et la sécurité.

Population pédiatrique

L’utilisation de PRAMIPEXOLE ZENTIVA n’est pas recommandée chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans, étant donné quel’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies danscette population. PRAMIPEXOLE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez lesenfants et les adolescents ayant une maladie de Gilles de la Tourette car labalance bénéfice-risque est négative pour cette maladie (voirrubrique 5.1).

Les comprimés sont à prendre par voie orale avec de l'eau, au cours ou endehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit dans larubrique 4.2 en cas d'utilisation de PRAMIPEXOLE ZENTIVA chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson insuffisants rénaux.

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par lesagonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informésde la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à lalévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale detraitement par PRAMIPEXOLE ZENTIVA. Dans ce cas, la dose de lévodopa doit êtreréduite.

Une dystonie axiale incluant un antécolis, une camptocormie et unpleurothotonus (syndrome de la Tour de Pise), a été occasionnelle­mentsignalée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aprèsl’instauration du traitement par pramipexole ou une augmentation croissante dela dose. Même si la dystonie peut être un symptôme de la maladie deParkinson, les symptômes de ces patients se sont améliorés après l’arrêtdu traitement par pramipexole ou une réduction de la dose. Si une dystonieapparaît, le traitement dopaminergique doit faire l’objet d’uneréévaluation et un ajustement de la dose de pramipexole doit êtreenvisagé.

L’administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolenceet des accès de sommeil d’apparition soudaine, en particulier chez lespatients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeild’apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfoissans prodromes ou signes d’alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Lespatients traités par PRAMIPEXOLE ZENTIVA doivent être informés de ce risqueet de la nécessité de prendre des précautions en cas d’utilisation d’unvéhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à une somnolenceet/ou à des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent s’abstenir deconduire ou d’utiliser des machines au cours du traitement par pramipexole. Deplus, une réduction de la dose ou une interruption du traitement peuvent êtreenvisagées. En raison de possibles effets additifs, il est recommandéd’u­tiliser le pramipexole avec précaution en cas d’association avecd’autres médicaments sédatifs ou l’alcool (voir rubriques 4.5, 4.7 etrubrique 4.8).

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être prévenus des symptômes comportementaux des troubles decontrôle des impulsions et des actes impulsifs incluant le jeu pathologique,l’au­gmentation de la libido et l’hypersexualité, les dépenses ou lesachats compulsifs et la consommation excessive de nourriture et les compulsionsali­mentaires pouvant survenir chez des patients traités par des agonistesdopa­minergiques, y compris le PRAMIPEXOLE ZENTIVA. En cas d’apparition de telssymptômes, une réduction de dosage ou un arrêt progressif devrait êtreenvisagé(e).

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie et de délire. Les patients et les soignants doiventêtre informés du risque de survenue de manie et de délire chez les patientstraités par pramipexole. Une réduction de dosage / un arrêt progressif doitêtre envisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traitéspar des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieurau risque encouru.

L’association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doitêtre évitée (voir rubrique 4.5).

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliersou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulières'im­pose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, enparticulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotensionor­thostatique associé au traitement dopaminergique.

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors de l’arrêt brutal d’autres traitements dopaminergiqu­es(voir rubrique 4.2).

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, dontle pramipexole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être diminuéprogres­sivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que lespatients présentant des troubles du contrôle des impulsions ou recevant unedose journalière élevée et/ou des doses cumulées élevées d’agonistesdo­paminergiques sont davantage exposés au risque de SSAD. Les symptômes desevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent inclure : apathie,anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Les patients doiventêtre informés du risque de survenue de symptômes de sevrage avant de réduireprogres­sivement la dose de pramipexole et d’arrêter le traitement. Unesurveillance étroite doit être mise en place pendant cette période. En cas desymptômes de sevrage sévères et/ou persistants, la reprise temporaire dutraitement par pramipexole à la dose efficace la plus faible peut êtreenvisagée.

Des données de la littérature indiquent que le traitement d’autrespathologies par des médicaments dopaminergiques peut provoquer un phénomèned’au­gmentation des symptômes. Le phénomène d’augmentation faitréférence à une apparition plus précoce des symptômes le soir (voire mêmedans l’après-midi), à une aggravation des symptômes et à leur propagationà d’autres extrémités.

Le phénomène d’augmentation des symptômes a été spécifiquemen­tétudié dans un essai clinique contrôlé de 26 semaines. Le phénomèned’au­gmentation des symptômes a été observé chez 11,8% des patients dugroupe pramipexole (N=152) et 9,4 % des patients du groupe placebo (N=149).L’analyse de Kaplan-Meier n’a pas montré de différence significative dansle délai d’apparition du phénomène d’augmentation des symptômes entreles groupes pramipexole et placebo.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est trèsfaible (< 20 %) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Lerisque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéinesplas­matiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Lesmédicaments anticholinergiques étant principalement éliminés parbiotransfor­mation, les interactions avec ce type de molécules sont peuprobables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Iln’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et lalévodopa.

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34 %,probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active desproduits cationiques. Par conséquent, les produits inhibant cette voied'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine,l’a­mantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et leprocaïnamide peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réductionde la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de ces produits,il est recommandé de réduire la dose de PRAMIPEXOLE ZENTIVA.

Lorsque PRAMIPEXOLE ZENTIVA est administré en association à la lévodopa,pendant la phase d’augmentation de la dose de PRAMIPEXOLE ZENTIVA il estrecommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier la posologie desautres antiparkinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d’utiliser lepramipexole avec précaution en association avec d’autres médicamentssédatifs ou l’alcool (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

L’association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doitêtre évitée (voir rubrique 4.4) par exemple si des effets antagonistespeuvent être attendus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas étéétudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapinsn'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez lerat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).PRAMIPEXOLE ZENTIVA ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas denécessité absolue, c’est à dire si le bénéfice potentiel est jugésupérieur au risque pour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine,il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage du pramipexoledans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez larate, la concentration du principe actif marqué s'est avérée plus élevéedans le lait maternel que dans le plasma. En l'absence de données chez l'homme,il faut éviter d'utiliser PRAMIPEXOLE ZENTIVA en cas d'allaitement. Si cetraitement s'avérait indispensable, l'allaitement devrait être interrompu.

Aucune étude sur l’effet du pramipexole sur la fécondité chez l’hommen’a été conduite. Dans les études chez l’animal, le pramipexole aaffecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme celaest attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n’ont pasmontré d’effets nocifs directs ou indirects sur la féconditédes mâles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRAMIPEXOLE ZENTIVA peut avoir une influence majeure sur la capacité àconduire et à utiliser des machines.

Des hallucinations ou une somnolence peuvent survenir.

Les patients traités avec PRAMIPEXOLE ZENTIVA qui sont sujets à unesomnolence et/ou à des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent êtreprévenus qu’ils devront s’abstenir de conduire ou d’effectuer desactivités qui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques gravesou mortels en cas d’altération de leur vigilance (par exemple l’utilisationde machines) et ce, jusqu’à l’arrêt de ces symptômes (voir rubriques 4.4,4.5 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayantinclus un total de 1923 patients sous pramipexole et 1354 patients sousplacebo, a montré que les évènements indésirables imputables au produit ontété fréquents dans les deux groupes. 63 % des patients traités par dupramipexole et 52 % des patients sous placebo ont signalé au moins unévènement indésirable.

La majorité des effets indésirables se manifestent généralement en débutde traitement et la plupart d’entre eux tendent à disparaître même lorsquele traitement est poursuivi.

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sontclassés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenterontl’effet indésirable), en utilisant la classification suivante : trèsfréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à, < 1/1 000) ; trèsrares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estiméeà partir des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5 %) chez lespatients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plusélevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies,hy­potension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation,ha­llucinations, céphalées et fatigue. L’incidence de la somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de pramipexole sel/jour (voirrubrique 4.2).

L’effet indésirable le plus fréquent en association avec la lévodopa estla dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début du traitement, enparticulier quand la dose de pramipexole est augmentée trop rapidement.

Tableau 1: Maladie de Parkinson

1 Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérienceacquise après la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95%, lacatégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 2 762 patients atteints de la maladie de Parkinson ettraités par le pramipexole.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≤ 5 %) chez lespatients atteints d’autres pathologies traités par pramipexole sont :nausées, céphalées, étourdissements et fatigue. Les cas de nausées et defatigue rapportés sous pramipexole ont été plus fréquents chez les femmes(respec­tivement 20,8 % et 10,5 %) que chez les hommes (6,7 % et 7,3 %respecti­vement).

Tableau 2 : Syndrome des jambes sans repos

1 Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérienceacquise après la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95%, lacatégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 1 395 patients atteints d’autres pathologies et traitéspar le pramipexole.

Le pramipexole est fréquemment associé à des cas de somnolence et plusrarement à une somnolence diurne marquée et à des accès de sommeild’apparition soudaine (voir rubrique 4.4)

Le pramipexole est peu fréquemment associé à des troubles de la libido(augmentation ou diminution).

L’apparition de signes de jeu pathologique, une augmentation de la libido,une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, de consommationex­cessive de nourriture et de compulsions alimentaires ont été rapportés chezdes patients traités pour la maladie de Parkinson par des agonistesdopa­minergiques dont le pramipexole (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude transversale, rétrospective de cas-témoins incluant3 090 pa­tients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6% de l’ensemble despatients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitementnon-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle desimpulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observéescompre­naient le jeu pathologique, les achats compulsifs, la consommationex­cessive de nourriture et un comportement sexuel compulsif (hypersexuali­té).Les possibles facteurs de risque indépendants des troubles du contrôle desimpulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevéesde traitement dopaminergique, un âge ≤ 65 ans, ne pas être marié et lesantécédents familiaux rapportés de comportements de jeu.

Au cours des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis lacommerciali­sation, l’insuffisance cardiaque a été rapportée chez despatients traités par pramipexole. Au cours d’une étudepharmaco-épidémiologique, il a été observé une augmentation du risqued’insuf­fisance cardiaque lors de l’administration de pramipexole par rapportà sa non administration (risque relatif observé 1,86 ; CI 95%,1,21–2,85).

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l’ondiminue progressivement la dose ou que l’on arrête les agonistesdopa­minergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l’apathie,l’an­xiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. Onpourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétésphar­macodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées,vomis­sements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Iln'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques.

En cas de signes de stimulation du système nerveux central, un neuroleptiquepeut être indiqué. Le traitement du surdosage repose sur des mesuresgénérales de réanimation, avec lavage gastrique, remplissage vasculaire,ad­ministration de charbon activé et une surveillanceé­lectrocardiograp­hique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsoniens, Agonistesdopa­minergiques, code ATC : N04BC05

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une fortesélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour lesrécepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant lesrécepteurs dopaminergiques du striatum. Des expérimentations animales ontmontré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de ladopamine.

Le mécanisme d’action du pramipexole dans le traitement du syndrome desjambes sans repos n’est pas connu. Les données neuropharmaco­logiquessuggèrent que le système dopaminergique est impliqué dans ce syndrome.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de lasécrétion de prolactine.

Au cours d’un essai clinique chez des volontaires sains, dans lequel lesdoses de comprimés de pramipexole à libération prolongée ont étéaugmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce qui est recommandé,jusqu’à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel) par jour,une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque aété observée. Ces effets n’ont pas été observés au cours des essaismenés chez des patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinsonidio­pathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclusenviron 1800 patients à un stade I-V selon la classification de Hoehn et Yahrtraités par le pramipexole. Parmi ces patients, environ 1000 présentaient unstade avancé de la maladie, étaient traités en association avec la lévodopaet souffraient de complications motrices.

Au cours des études cliniques contrôlées, l’efficacité du traitementpar le pramipexole aux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson aété maintenue pendant 6 mois environ. Dans des études ouvertes de suivimenées sur des périodes de plus de trois ans, il n’y a pas eu de diminutionde l’efficacité.

Au cours d’une étude clinique contrôlée en double aveugle versuslévodopa, d’une durée de deux ans, le traitement initial par pramipexole asignificativement retardé la survenue des complications motrices et a réduitleur fréquence. Ce retard de survenue des complications motrices souspramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante dela fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dansle score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l’incidence globale deshallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée aucours de la phase de titration. Cependant, il n’y pas eu de différencesig­nificative au cours de la phase d’entretien. Ces points doivent être prisen considération lors de l’instauration d’un traitement par le pramipexolechez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lepramipexole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lamaladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

L’efficacité du pramipexole a été évaluée dans quatre essais cliniquescontrôlés contre placebo chez environ 1000 patients atteints de syndromeidiopat­hique des jambes sans repos, d’intensité modérée à trèssévère.

Les critères principaux d’efficacité ont été la modification moyennedes scores de l’échelle d’évaluation du syndrome des jambes sans repos(RLSRS, Restless Legs Syndrome Rating Scale) et du questionnaire d’impressioncli­nique globale (CGI- Clinical Global Impression Improvement) par rapport àl’entrée dans l’étude. Pour les deux critères principaux, desdifférences statistiquement significatives ont été observées entre lesgroupes pramipexole 0.25 mg ,0.5 mg et 0.75 mg de pramipexole sel et legroupe placebo.

Après 12 semaines de traitement, le score RLSRS initial s’est amélioréde 23.5 à 14.1 points sous placebo et de 23.4 à 9.4 points souspramipexole (doses regroupées). La différence moyenne ajustée a étéde –4.3 points (IC 95% –6.4 ;-2.1, valeur de p<0,0001). Les taux desrépondeurs CGI (améliorés, très améliorés) ont été de 51.2% sous placeboet de 72.0% sous pramipexole (différence 20% ; IC 95% : 8.1%-31.8%,p<0,0005). Le produit s’est avéré efficace dès la première semaine detraitement à la dose quotidienne de 0,088 mg de pramipexole base (soit0,125 mg de sel).

Dans une étude polysomnographique contrôlée contre placebo d’une duréede 3 semaines, le pramipexole a significativement diminué le nombre desmouvements périodiques des jambes pendant la nuit.

L’efficacité à long terme a été évaluée dans un essai cliniquecontrôlé contre placebo. Après 26 semaines de traitement, il a étéobservé une diminution moyenne ajustée du score total de RLSRS de 13,7 et11,1 points, respectivement dans les groupes pramipexole et placebo, avec unedifférence moyenne entre traitements statistiquement significative (p=0,008)de –2,6. Les taux des répondeurs CGI (bien améliorés, très améliorés)ont été de 50,3 % (80 sur159) et 68,5 % (111 sur 162), respectivement sousplacebo et pramipexole (p=0,001) correspondant à un nombre de patients àtraiter (NNT) de 6 patients (IC 95 % : 3,5 ; 13,4).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation desoumettre les résultats d’études réalisées avec pramipexole dans un ouplusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le syndrome des jambessans repos (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

L’efficacité du pramipexole (0,0625–0,5 mg/jour) chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 17 ans atteints de la maladie de Gilles de laTourette a été évaluée dans le cadre d’une étude clinique à dosesflexibles, contrôlée contre placebo, randomisée, en double-aveugle d’unedurée de 6 semaines. Au total, 63 patients ont été randomisés (43 dans legroupe pramipexole, 20 dans le groupe placebo). Le critère principal était lamodification par rapport à l’état initial du score total des tics (Total TicScore -TTS) sur l’échelle de sévérité globale des tics de Yale (YaleGlobal Tic Severity Scale – YGTSS). Aucune différence n’a été observéeentre le pramipexole et le placebo pour le critère principal et les critèressecondaires d’efficacité qui comprenaient le score total sur l’échelleYGTSS, l’impression globale d’amélioration du patient (Patient GlobalImpression of Improvement – PGI-I), l’impression globale cliniqued’amé­lioration (Clinical Global Impression of Improvement -CGI-I) ou lesimpressions globales cliniques de la sévérité de la maladie (Clinical GlobalImpressions of Severity of Illness – CGI-S). Les événements indésirablessur­venant chez au moins 5 % des patients du groupe pramipexole et plusfréquemment que chez les patients sous placebo ont été : céphalée (27,9 %,25 % sous placebo), somnolence (7,0 %, 5,0 % sous placebo), nausée (18,6 %,10,0 % sous placebo), vomissements (11,6, 0,0% sous placebo), douleur dans lapartie supérieure de l’abdomen (7,0 %, 5,0 % sous placebo), hypotensionor­thostatique (9,3 %, 5,0 % sous placebo), myalgie (9,3 %, 5,0 % sousplacebo), troubles du sommeil (7,0 %, 0,0 % sous placebo), dyspnée (7,0 %,0,0 % sous placebo) et infection des voies respiratoires supérieures (7,0 %,5,0 % sous placebo). D’autres événements indésirables significatifs ayantconduit à la sortie de l’essai clinique des patients qui recevaient lepramipexole ont été : état confusionnel, trouble de la parole et aggravationde l’état (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pramipexole est rapidement et complètementab­sorbé. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90 % et lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures.La prise concomitante d'aliments ralentit la vitesse d'absorption sans diminuerl'absor­ption totale. La cinétique du pramipexole est linéaire et les tauxplasmatiques ne présentent que peu de variations interindividuelles.

Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est trèsfaible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez lerat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral(environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voierénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée parvoie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. Laclairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairancerénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) est compriseentre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez lespatients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après doses réitérées ont montré que lepramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau de systèmenerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbationde son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquencecardiaque ont été observées chez le cobaye, et chez le singe, il a éténoté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ontété étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effettératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont étémis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Etant donné le choixdes espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effetsindésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ontpas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (séparation préputiale et ouverture duvagin) a été observé chez les rats. La pertinence de ces données chezl’homme n’est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude decarcinogénèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et desadénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole surla prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pourl'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administrationde pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la formesel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le ratalbinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez lesrats pigmentés ni lors d'une étude de carcinogénèse de deux ans chez lasouris albinos ni chez les autres espèces étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol (E421), amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose, amidon de maïs(5% d'humidité), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées OPA/Aluminium/PVC/A­luminium.

Boîte de 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 396 824 5 7: 30 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées (OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium).

· 34009 396 825 1 8: 100 comprimés sécables sous plaquettesther­moformées (OPA/Aluminium/ PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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