PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP 2,1 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP 2,1 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 3 mg de dichlorhydratede pramipexole monohydraté équivalent à 2,1 mg de pramipexole.

NB : Dans la littérature, les doses de pramipexole sont toujours expriméespar rapport à la forme salifiée. Dans ce texte, les doses seront exprimées àla fois pour la forme base et la forme sel (entre parenthèses).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimés de 10 mm, de couleur blanche à blanc cassé, cylindrique,bi­convexe et gravé 210 sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP est indiqué chez les adultes pour le traitement dessymptômes et signes de la maladie de Parkinson idiopathique, en monothérapie(sans lévodopa) ou en association à la lévodopa, quand lorsqu’au cours del’évolution de la maladie, au stade avancé, l’effet de la lévodopas’épuise ou devient inconstant et que des fluctuations de l’effetthérape­utique apparaissent (fluctuations de type fin de dose ou effets„on-off“).

4.2. Posologie et mode d'administration

PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP comprimés à libération prolongée est uneformulation orale de pramipexole qui doit être administrée en une seule prisepar jour.

Traitement initial

La dose quotidienne doit être augmentée progressivement. Le traitement doitcommencer à la dose de 0,26 mg de la forme base (0,375 mg de la forme sel)par jour, elle doit être augmentée ensuite tous les 5 à 7 jours. Àcondition que les patients ne présentent pas d'effets indésirablesin­tolérables, la dose sera ajustée jusqu'à obtention de l'effetthérape­utique optimal.

Si une posologie supérieure est nécessaire, la dose quotidienne peut êtreaugmentée de 0,52 mg de forme base (0,75 mg de forme sel) par semaine,jusqu'à la dose maximale de 3,15 mg de forme base (4,5 mg de forme sel) parjour. Cependant, il est à noter que l’incidence des cas de somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,05 mg/jour de la forme base(1,5 mg/jour de la forme sel) (voir rubrique 4.8).

Chez les patients déjà traités par PRAMIPEXOLE ZENTIVA comprimés, unrelais du traitement à PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP comprimés à libérationprolongée peut être effectué du jour au lendemain, à la même dosequotidienne. Après avoir remplacé PRAMIPEXOLE ZENTIVA comprimés parPRAMIPEXOLE ZENTIVA LP comprimés à libération prolongée, la dose peut êtreajustée en fonction de la réponse thérapeutique du patient (voirrubrique 5.1).

Traitement d'entretien

La posologie individuelle doit être comprise entre 0,26 mg de la forme base(0,375 mg de la forme sel) et au maximum 3,15 mg de la forme base (4,5 mg dela forme sel) par jour. Pendant la phase d'adaptation de dose, au coursd’études pivot, il a été montré que l'efficacité thérapeutique­apparaissait à une dose journalière de 1,05 mg de forme base (1,5 mg deforme sel). Les adaptations de doses doivent être réalisées en fonction de laréponse clinique et la survenue d’effets indésirables. Au cours des essaiscliniques, 5 % des patients environ ont été traités à des dosesquotidiennes inférieures à 1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel).A un stade avancé de la maladie de Parkinson, des doses supérieures à1,05 mg de forme base (1,5 mg de forme sel) par jour peuvent êtrenécessaires chez des patients lorsqu'une réduction de la dose de lévodopa estenvisagée. Il est recommandé de réduire la dose de lévodopa pendant la phased'adaptation de la dose de PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP et pendant la phased'entretien, selon les réactions individuelles des patients (voirrubrique 4.5).

Oubli de dose

Si la prise d’une dose est oubliée, cette dose de PRAMIPEXOLE ZENTIVA LPcomprimés à libération prolongée doit être prise dans les 12 heures quisuivent l’heure qui était prévue normalement. Au-delà de 12 heures, ladose oubliée ne doit plus être prise et la dose suivante doit être prise lelendemain à l’heure habituelle.

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal d’un traitement dopaminergique peut entraîner unsyndrome malin des neuroleptiques ou un syndrome de sevrage des agonistesdopa­minergiques. L’arrêt du traitement par pramipexole doit être progressifavec décroissance des doses de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de la formesel) par jour jusqu’à la dose de 0,52 mg de la forme base (0,75 mg de laforme sel) par jour. La dose doit ensuite être diminuée de 0,26 mg de laforme base (0,375 mg de la forme sel) par jour (voir rubrique 4.4). La survenued’un syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques peut néanmoins seproduire malgré la diminution progressive, et une augmentation temporaire de ladose peut s’avérer nécessaire avant de réduire à nouveau progressivementla dose (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L'élimination du pramipexole étant dépendante de la fonction rénale, leschéma posologique recommandé en début de traitement est le suivant :

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à50 ml/min, aucune diminution de la dose quotidienne ni de la fréquence desdoses ne sont nécessaires.

Chez les patients dont la clairance à la créatinine est comprise entre30 et 50 ml/min, le traitement doit être débuté à la dose de 0,26 mg dePRAMIPEXOLE ZENTIVA LP comprimés à libération prolongée, un jour sur deux.Des précautions doivent être prises et une évaluation attentive de laréponse thérapeutique et de la tolérance doit être effectuée, au boutd’une semaine, avant de passer à une prise par jour. Si une augmentationsup­plémentaire des doses est nécessaire, les doses doivent être augmentéesde 0,26 mg de pramipexole de forme base par palier d’une semaine jusqu’àune dose maximale de 1,57 mg de pramipexole de forme base (2,25 mg de la formesel) par jour.

Le traitement par PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP comprimés à libération prolongéen’est pas recommandé chez les patients dont la clairance de la créatinineest inférieure à 30 ml/min, dans la mesure où aucune donnée n’estdisponible dans cette population de patients. L’utilisation de PRAMIPEXOLEZENTIVA LP comprimés doit être envisagée.

Si la fonction rénale diminue au cours du traitement d’entretien, lesrecommandations ci-dessus doivent être suivies.

Insuffisance hépatique

Une insuffisance hépatique ne nécessite pas en principe de diminution de laposologie, puisqu'environ 90% de la substance active est éliminée par voierénale. Toutefois, l'influence potentielle d'une insuffisance hépatique surles paramètres pharmacocinétiques de PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP n'a pas étéévaluée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP chez les enfantsde moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’y a pas d’utilisation­justifiée de PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP comprimés à libération prolongée dansla population pédiatrique dans l’indication de la maladie de Parkinson.

Les comprimés sont à avaler entiers avec de l’eau, et ne doivent pasêtre mâchés, coupés ou écrasés. Les comprimés peuvent être pris pendantou en dehors des repas, et doivent être administrés chaque jour vers lamême heure.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il est recommandé de réduire la dose selon le schéma décrit à larubrique 4.2 en cas d'utilisation de PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP chez les patientsatteints de la maladie de Parkinson insuffisant rénaux.

Hallucinations

Les hallucinations sont un effet indésirable connu du traitement par lesagonistes dopaminergiques et la lévodopa. Les patients doivent être informésde la possibilité de survenue d'hallucinations (le plus souvent visuelles).

Dyskinésies

A un stade avancé de la maladie de Parkinson, en association à lalévodopa, des dyskinésies peuvent apparaître lors de la phase initiale detraitement par PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP. Dans ce cas, la dose de lévodopa doitêtre réduite.

Dystonie

Une dystonie axiale incluant un antécolis, une camptocormie et unpleurothotonus (syndrome de la Tour de Pise), a été occasionnelle­mentsignalée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aprèsl’instauration du traitement par pramipexole ou une augmentation croissante dela dose. Même si la dystonie peut être un symptôme de la maladie deParkinson, les symptômes de ces patients se sont améliorés après l’arrêtdu traitement par pramipexole ou une réduction de la dose. Si une dystonieapparaît, le traitement dopaminergique doit faire l’objet d’uneréévaluation et un ajustement de la dose de pramipexole doit êtreenvisagé.

Accès de sommeil d’apparition soudaine et somnolence

L’administration de pramipexole a été associée à des cas de somnolenceet des accès de sommeil d’apparition soudaine, en particulier chez lespatients atteints de la maladie de Parkinson. Des accès de sommeild’apparition soudaine, survenant au cours des activités quotidiennes, parfoissans prodromes ou signes d’alarme, ont été rapportés peu fréquemment. Lespatients traités par PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP doivent être informés de cerisque et de la nécessité de prendre des précautions en cas d’utilisationd’un véhicule ou de machines. Les patients qui ont été sujets à unesomnolence et/ou à des accès de sommeil d’apparition soudaine doivents’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines au cours du traitement parpramipexole. De plus, une réduction de la dose ou une interruption dutraitement peuvent être envisagées. En raison de possibles effets additifs, ilest recommandé d’utiliser le pramipexole avec précaution en casd’association avec d’autres médicaments sédatifs ou l’alcool (voirrubriques 4.5, 4.7 et rubrique 4.8).

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être informés du risque de survenue des troubles ducontrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de lalibido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, laconsommation excessive de nourriture et les compulsions alimentaires chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques, dont PRAMIPEXOLE ZENTIVALP. Une réduction de dosage / un arrêt progressif doit être envisagé(e) encas de survenue de tels symptômes.

Manie et délire

Les patients doivent être régulièrement surveillés à la recherche del’apparition de manie et de délire. Les patients et les soignants doiventêtre informés du risque de survenue de manie et de délire chez les patientstraités par pramipexole. Une réduction de dosage / un arrêt progressif doitêtre envisagé(e) en cas de survenue de tels symptômes.

Patients présentant des troubles psychotiques

Les patients présentant des troubles psychotiques ne doivent être traitéspar des agonistes dopaminergiques que si le bénéfice potentiel est supérieurau risque encouru. L’association de médicaments antipsychotiques avec lepramipexole doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Surveillance ophtalmologique

Une surveillance ophtalmologique est recommandée à intervalles réguliersou lorsque des troubles de la vision apparaissent.

Troubles cardiovasculaires sévères

En cas de troubles cardiovasculaires sévères, une attention particulières'im­pose. Il est recommandé de contrôler la pression artérielle, enparticulier au début du traitement, compte tenu du risque d'hypotensionor­thostatique associé au traitement dopaminergique.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des symptômes évocateurs d’un syndrome malin des neuroleptiques ont étérapportés lors de l’arrêt brutal d’autres traitements dopaminergiqu­es(voir rubrique 4.2.).

Résidus dans les selles

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans les fècespouvant ressembler à des comprimés à libération prolongée de PRAMIPEXOLEZENTIVA LP intacts. Si les patients rapportent ce type d’observation, lemédecin doit réévaluer leur réponse au traitement.

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques (SSAD)

Des cas de SSAD ont été rapportés avec des agonistes dopaminergiques, dontle pramipexole (voir rubrique 4.8). Pour arrêter le traitement chez despatients atteints de la maladie de Parkinson, le pramipexole doit être diminuéprogres­sivement (voir rubrique 4.2). Des données limitées suggèrent que lespatients présentant des troubles du contrôle des impulsions ou recevant unedose journalière élevée et/ou des doses cumulées élevées d’agonistesdo­paminergiques sont davantage exposés au risque de SSAD. Les symptômes desevrage ne répondent pas à la lévodopa et peuvent inclure : apathie,anxiété, dépression, fatigue, sudation et douleurs. Les patients doiventêtre informés du risque de survenue de symptômes de sevrage avant de réduireprogres­sivement la dose de pramipexole et d’arrêter le traitement. Unesurveillance étroite doit être mise en place pendant cette période. En cas desymptômes de sevrage sévères et/ou persistants, la reprise temporaire dutraitement par pramipexole à la dose efficace la plus faible peut êtreenvisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Liaison aux protéines plasmatiques

Le taux de liaison du pramipexole aux protéines plasmatiques est trèsfaible (< 20%) et sa biotransformation est peu importante chez l'homme. Lerisque d'interaction avec d'autres médicaments liés aux protéinesplas­matiques ou éliminés par biotransformation est donc faible. Lesmédicaments anticholinergiques étant principalement éliminés parbiotransfor­mation, les interactions avec ce type de molécules sont peuprobables bien qu'elles n'aient pas fait l'objet d'une étude spécifique. Iln’y a pas d’interaction pharmacocinétique avec la sélégiline et lalévodopa.

Inhibiteurs/com­pétiteurs de la voie d’élimination rénale active

La cimétidine réduit la clairance rénale du pramipexole d'environ 34%,probablement par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale active desproduits cationiques. Par conséquent, les médicaments inhibant cette voied'élimination rénale, ou éliminés par cette voie, tels que la cimétidine,l’a­mantadine, la mexilétine, la zidovudine, le cisplatine, la quinine et leprocaïnamide peuvent interagir avec le pramipexole et entraîner une réductionde la clairance du pramipexole. En cas d'association avec l'un de cesmédicaments, il est recommandé de réduire la dose de PRAMIPEXOLEZEN­TIVA LP.

Association à la lévodopa

Lorsque PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP est administré en association à lalévodopa, pendant la phase d’augmentation de la dose de PRAMIPEXOLE ZENTIVALP, il est recommandé de diminuer la dose de lévodopa sans modifier laposologie des autres antiparkinsoniens.

En raison de possibles effets additifs, il est recommandé d’utiliser lepramipexole avec précaution en association avec d’autres médicamentssédatifs ou l’alcool (voir rubriques 4.4, 4.7 et 4.8).

Médicaments antipsychotiques

L’association de médicaments antipsychotiques avec le pramipexole doitêtre évitée (voir rubrique 4.4) par exemple si des effets antagonistespeuvent être attendus.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'effet du traitement sur la grossesse et l'allaitement n'a pas étéétudié dans l'espèce humaine. Les études menées chez des rats et des lapinsn'ont pas montré d'effets tératogènes, mais des effets embryotoxiques chez lerat ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en casde nécessité absolue, c’est à dire si le bénéfice potentiel est jugésupérieur au risque pour le fœtus.

Le pramipexole inhibant la sécrétion de prolactine dans l'espèce humaine,il faut s'attendre à une inhibition de la lactation. Le passage de pramipexoledans le lait maternel n'a pas été étudié dans l'espèce humaine. Chez larate, la concentration de la substance active marquée s'est avérée plusélevée dans le lait maternel que dans le plasma.

En l'absence de données chez l'homme, PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP ne doit pasêtre utilisé pendant l’allaitement. Si ce traitement s'avéraitindis­pensable, l'allaitement devrait être interrompu.

Aucune étude sur l’effet du pramipexole sur la fertilité chez l’hommen’a été conduite. Dans les études chez l’animal, le pramipexole aaffecté les cycles œstraux et réduit la fertilité des femelles comme celaest attendu avec un agoniste dopaminergique. Cependant, ces études n’ont pasmontré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilitédes mâles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP peut avoir une influence importante sur l’aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le traitement par pramipexole peut provoquer des hallucinations ou unesomnolence.

Les patients traités avec PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP qui sont sujets à unesomnolence et/ou à des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent êtreprévenus qu’ils devront s’abstenir de conduire ou d’effectuer desactivités qui pourraient les exposer ou exposer des tiers à des risques gravesou mortels en cas d’altération de leur vigilance (par exemple l’utilisationde machines) et ce, jusqu’à l’arrêt de ces symptômes (voir égalementrubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.8. Effets indésirables

L’analyse poolée des essais cliniques contrôlés contre placebo, ayantinclus un total de 1 778 patients atteints de la maladie de Parkinson souspramipexole et 1 297 patients sous placebo, a montré que les effetsindésirables ont été fréquemment rapportés dans les deux groupes. Pour67 % des patients traités par pramipexole et 54 % des patients sous placebo,il a été rapporté au moins un effet indésirable.

La majorité des effets indésirables se manifestent généralement en débutde traitement et la plupart d’entre eux tendent à disparaître même lorsquele traitement est poursuivi.

Au sein des classes de systèmes d’organes, les effets indésirables sontclassés par ordre de fréquence (nombre attendu de patients qui présenterontl’effet indésirable), en utilisant la classification suivante : trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) chez lespatients atteints de maladie de Parkinson et dont la fréquence a été plusélevée sous pramipexole que sous placebo sont : nausées, dyskinésies,hy­potension, étourdissements, somnolence, insomnie, constipation,ha­llucinations, céphalées et fatigue. L’incidence de la somnolence estaugmentée à des doses supérieures à 1,5 mg de forme sel par jour (voirrubrique 4.2). L’effet indésirable le plus fréquent en association avec lalévodopa est la dyskinésie. Une hypotension peut survenir au début dutraitement, en particulier quand la dose de pramipexole est augmentée troprapidement.

1 Cet effet indésirable a été observé au cours de l’expérienceacquise après la commercialisation. Avec un intervalle de confiance de 95 %,la catégorie de fréquence n’est pas supérieure à peu fréquent, mais peutêtre inférieure. Une estimation précise de la fréquence n’est pas possiblecar cet effet indésirable n’apparaît pas dans la base de données des essaiscliniques incluant 2 762 patients atteints de la maladie de Parkinson ettraités par le pramipexole.

Somnolence

L’administration de pramipexole est fréquemment associée à des cas desomnolence et plus rarement à une somnolence diurne marquée et à des accèsde sommeil d’apparition soudaine (voir également rubrique 4.4).

Troubles de la libido

L’administration de pramipexole est peu fréquemment associée à destroubles de la libido (augmentation ou diminution).

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, lesdépenses ou les achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture etles compulsions alimentaires peuvent apparaître chez les patients traités parles agonistes dopaminergiques dont PRAMIPEXOLE ZENTIVA LP (voirrubrique 4.4).

Lors d’une étude transversale, rétrospective et cas-témoins incluant3 090 pa­tients souffrant de la Maladie de Parkinson, 13,6 % de l’ensembledes patients qui ont reçu un traitement dopaminergique ou un traitementnon-dopaminergique ont présenté des symptômes de troubles du contrôle desimpulsions au cours des six derniers mois. Les manifestations observéescompre­naient le jeu pathologique, les achats compulsifs, la consommationex­cessive de nourriture et le comportement sexuel compulsif (hypersexuali­té).Les facteurs de risque indépendants possibles des troubles du contrôle desimpulsions comprenaient les traitements dopaminergiques et les doses élevéesde traitement dopaminergique, un âge ≤ 65 ans, ne pas être marié et lesantécédents familiaux rapportés de comportements de jeu.

Insuffisance cardiaque

Au cours des essais cliniques et de l’expérience acquise depuis lacommerciali­sation, l’insuffisance cardiaque a été rapportée chez despatients traités par pramipexole. Au cours d’une étudepharmaco­épidémiologiqu­e, il a été observé une augmentation du risqued’insuf­fisance cardiaque lors de l’administration de pramipexole par rapportà sa non administration (risque relatif observé 1,86 ; CI 95%,1,21–2,85).

Syndrome de sevrage des agonistes dopaminergiques

Des effets indésirables non moteurs peuvent apparaître lorsque l’ondiminue progressivement la dose ou que l’on arrête les agonistesdopa­minergiques, tel que le pramipexole. Les symptômes comprennent l’apathie,l’an­xiété, la dépression, la fatigue, une sudation et des douleurs (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune donnée clinique n'est disponible quant au surdosage massif. Onpourrait s'attendre à des effets indésirables liés aux propriétésphar­macodynamiques d'un agoniste dopaminergique, à type de nausées,vomis­sements, hyperkinésie, hallucinations, agitation et hypotension. Iln'existe pas d'antidote connu des agonistes dopaminergiques. En cas de signes destimulation du système nerveux central, un neuroleptique peut être indiqué.Le traitement du surdosage repose sur des mesures générales de réanimation,avec lavage gastrique, remplissage vasculaire, administration de charbon actifet une surveillance électrocardio­graphique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsoniens, agonistesdopa­minergiques, Code ATC : N04BC05

Le pramipexole est un agoniste dopaminergique qui se fixe avec une fortesélectivité et une forte spécificité sur les récepteurs dopaminergiques D2au sein desquels il présente une affinité préférentielle pour lesrécepteurs D3 et exerce une activité intrinsèque complète.

Le pramipexole atténue les déficits moteurs parkinsoniens en stimulant lesrécepteurs dopaminergiques du striatum. Les études effectuées chez l’animalont montré qu'il inhibait la synthèse, la libération et le métabolisme de ladopamine.

Chez des volontaires, on a noté une diminution dose-dépendante de lasécrétion de prolactine. Au cours d’un essai clinique chez des volontairessains dans lequel les doses de pramipexole comprimés à libération prolongéeont été augmentées plus rapidement (tous les 3 jours) que ce qui estrecommandé, jusqu’à la dose de 3,15 mg de pramipexole base (4,5 mg de sel)par jour, une augmentation de la pression artérielle et de la fréquencecardiaque a été observée. Ces effets n’ont pas été observés au cours desessais menés chez des patients.

Le pramipexole corrige les signes et symptômes de la maladie de Parkinsonidio­pathique. Des études cliniques contrôlées contre placebo ont inclusenviron 1 800 patients traités par pramipexole à un stade I à V selon laclassification Hoehn et Yahr. Parmi ces patients, environ 1 000 présenta­ientun stade plus avancé de la maladie, étaient traités en association avec lalévodopa et souffraient de complications motrices.

Au cours des études cliniques contrôlées, l’efficacité du traitementaux stades précoce et avancé de la maladie de Parkinson a été maintenuependant six mois environ. Dans des études ouvertes de suivi menées sur despériodes de plus de trois ans, il n’y a pas eu de diminution del’efficacité.

Au cours d’une étude clinique contrôlée en double aveugle versuslévodopa, d’une durée de 2 ans, le traitement initial par pramipexole asignificativement retardé la survenue des complications motrices et a réduitleur fréquence. Ce retard de survenue des complications motrices souspramipexole doit être mis en balance avec une amélioration plus importante dela fonction motrice avec la lévodopa (mesurée par la différence moyenne dansle score UPDRS). Dans le groupe pramipexole, l’incidence globale deshallucinations et des cas de somnolence était généralement plus élevée aucours de la phase de titration. Cependant, il n’y pas eu de différencesig­nificative au cours de la phase d’entretien. Ces points doivent être prisen considération lors de l’instauration d’un traitement par le pramipexolechez des patients atteints de la maladie de Parkinson.

La sécurité et l’efficacité de pramipexole comprimés à libérationprolongée dans le traitement de la maladie de Parkinson ont été évaluées aucours d’un programme de développement multinational, composé de troisétudes contrôlées et randomisées. Deux études ont été menées chez despatients au stade précoce de la maladie de Parkinson et une étude a étémenée chez des patients au stade avancé de la maladie de Parkinson.

La supériorité de pramipexole comprimés à libération prolongée parrapport au placebo a été démontrée après 18 semaines de traitement aussibien pour le critère principal d’efficacité (score UPDRS II+III) que pourles principaux critères secondaires (taux de patients répondeurs sur leséchelles CGI-I et PGI-I) au cours d’une étude contrôlée contre placebo endouble aveugle portant sur un total de 539 patients au stade précoce de lamaladie de Parkinson. Le maintien de l’efficacité a été montré chez lespatients traités pendant 33 semaines. Pramipexole comprimés à libérationprolongée a été non inférieur au pramipexole comprimés à libérationimmédiate pour le score UPDRS II+III à la semaine 33.

Au cours d’une étude contrôlée contre placebo en double aveugle portantsur un total de 517 patients au stade avancé de la maladie de Parkinson,traités en association avec la lévodopa, la supériorité de pramipexolecom­primés à libération prolongée par rapport au placebo a été démontréeaprès 18 semaines de traitement à la fois pour le critère principald’ef­ficacité (score UPDRS Parties II+III) et pour les principaux critèressecondaires (temps off).

L’efficacité et la tolérance du passage de pramipexole comprimés àpramipexole comprimés à libération prolongée du jour au lendemain à lamême posologie quotidienne ont été évaluées au cours d’une étudeclinique en double aveugle menée chez des patients au stade précoce de lamaladie de Parkinson.

L’efficacité a été maintenue chez 87 des 103 patients ayant changéleur traitement pour pramipexole comprimés à libération prolongée. Parmi ces87 patients, 82,8 % n’ont pas changé leur dose, 13,8 % l’ont augmentéeet 3,4 % l’ont diminuée.

Chez la moitié des 16 patients qui n’ont pas répondu au critère demaintien de l’efficacité basé sur le score UPDRS II+III, le changement parrapport au moment de la randomisation n’a pas été considéré commecliniquement pertinent.

Seul un patient étant passé sous pramipexole comprimés à libérationprolongée a présenté un événement indésirable relié au médicament ayantconduit à sa sortie prématurée de l’essai.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecpramipexole dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lamaladie de Parkinson (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pramipexole est complètement absorbé après administration orale. Labiodisponibilité absolue est supérieure à 90 %.

Dans une étude de phase I, dans laquelle les formes comprimés àlibération immédiate et comprimés à libération prolongée du pramipexoleont été évaluées à jeun, les concentrations plasmatiques minimales etmaximales (Cmin, Cmax) ainsi que l’exposition (ASC) à la même dosequotidienne de pramipexole comprimés à libération prolongée administré unefois par jour et de pramipexole comprimés administré trois fois par jour ontété équivalentes.

L’administration en une prise par jour de pramipexole comprimés àlibération prolongée entraîne des fluctuations moins fréquentes desconcentrations plasmatiques de pramipexole pendant 24 heures quel’administration trois fois par jour du pramipexole sous forme de comprimésà libération immédiate.

Les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ 6 heuresaprès l’administration en une seule prise par jour de pramipexole comprimésà libération prolongée. L’état d’équilibre est atteint au plus tardaprès 5 jours d’administration continue.

L’administration concomitante d’aliments n’affecte généralement pasla biodisponibilité du pramipexole. La prise d’un repas riche en graissesprovoque une augmentation des concentrations maximales (Cmax) d’environ 24 %après l’administration d’une dose unique et d’environ 20 % aprèsl’adminis­tration de doses multiples ainsi qu’un retard d’environ 2 heuresdu temps nécessaire pour atteindre le pic de concentration chez des volontairessains. L’exposition totale (ASC) n’a pas été modifiée par la prise denourriture simultanée. L’augmentation de la concentration maximale (Cmax)n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans des études dephase III ayant établi la sécurité et l’efficacité de pramipexolecom­primés à libération prolongée, les patients ont reçu pour instruction deprendre le médicament à l’étude pendant ou en dehors des repas.

Alors que le poids corporel n’a pas d’impact sur l’ASC, il a étéobservé qu’il influençait le volume de distribution et par conséquent lesconcentrations maximales (Cmax). Une diminution du poids corporel de 30 kgentraîne une augmentation de la Cmax de 45 %. Cependant, dans des études dephase III menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, aucuneinfluence cliniquement significative du poids corporel sur l’effetthérape­utique et la tolérance de pramipexole comprimés à libérationprolongée n’a été observée.

La cinétique du pramipexole est linéaire et les taux plasmatiques neprésentent que peu de variations interindividuelles.

Chez l'homme, le taux de liaison du pramipexole aux protéines est trèsfaible (< 20 %) et le volume de distribution est important (400 l). Chez lerat, il a été observé des concentrations élevées dans le tissu cérébral(environ 8 fois supérieures aux concentrations plasmatiques).

Chez l'homme, le pramipexole est faiblement métabolisé.

Le pramipexole est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voierénale. Environ 90 % d'une dose marquée au carbone 14 est excrétée parvoie rénale tandis que moins de 2 % sont retrouvés dans les selles. Laclairance totale du pramipexole est d'environ 500 ml/min et la clairancerénale d'environ 400 ml/min. La demi-vie d'élimination (t½) est compriseentre 8 heures chez les patients jeunes et 12 heures chez lespatients âgés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie en administration répétée ont montré que lepramipexole exerce des effets fonctionnels principalement au niveau de systèmenerveux central et du système génital femelle, probablement par exacerbationde son activité pharmacodynamique.

Des diminutions des pressions systolique et diastolique et de la fréquencecardiaque ont été observées chez le cobaye, et chez le singe, il a éténoté un effet hypotenseur.

Les effets potentiels du pramipexole sur les fonctions de reproduction ontété étudiés chez le rat et le lapin. Le pramipexole n'a pas montré d'effettératogène pour ces deux espèces, mais des effets embryotoxiques ont étémis en évidence chez le rat à des doses maternotoxiques. Etant donné le choixdes espèces et le nombre limité de paramètres étudiés, les effetsindésirables du pramipexole sur la grossesse et la fertilité masculine n'ontpas été totalement élucidés.

Un retard du développement sexuel (i.e., séparation préputiale etouverture du vagin) a été observé chez les rats. La pertinence de cesdonnées chez l’homme n’est pas connue.

Le pramipexole n'a pas montré d'effet génotoxique. Dans une étude decancérogenèse, des rats mâles ont développé des hyperplasies et desadénomes des cellules de Leydig, dus à l'effet inhibiteur du pramipexole surla prolactine. Cette manifestation n'apparaît pas cliniquement pertinente pourl'homme. Au cours de la même étude, il a été observé que l'administrationde pramipexole à des doses supérieures ou égales à 2 mg/kg (de la formesel) était associée à des dégénérescences de la rétine chez le ratalbinos. Cette dernière manifestation n'a pas été mise en évidence chez lerat pigmenté ni lors d'une étude de cancérogenèse de deux ans chez la sourisalbinos ni chez les autres espèces étudiées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hypromellose, hydrogénophosphate de calcium anhydre, stéarate demagnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température, mais doit être conservé dansl’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30 et 100 comprimés à libération prolongée sousplaquette(s) (Al/OPA/Al/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 101 3 3 : 10 comprimés sous plaquette(s)(Al/O­PA/Al/PVC).

· 34009 301 101 4 0 : 30 comprimés sous plaquette(s)(Al/O­PA/Al/PVC).

· 34009 550 400 5 7 : 100 comprimés sous plaquette(s)(Al/O­PA/Al/PVC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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