Résumé des caractéristiques - PRAVASTATINE CRISTERS 40 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
PRAVASTATINE CRISTERS 40 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pravastatinesodique.............................................................................................................40 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémiesmixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) estinsuffisante.
Prévention primaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholestérolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d'un régime (voir rubrique 5.1).
Prévention secondaire
Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ou d'angor instableet un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction desautres facteurs de risque (voir rubrique 5.1).
Post-transplantation
Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantationd'organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
Avant de débuter un traitement par pravastatine, toute cause secondaired'hypercholestérolémie doit être éliminée et les patients doivent êtresoumis à un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivipendant toute la durée du traitement.
Ce médicament est administré par voie orale, en une prise par jour, depréférence le soir, pendant ou en dehors des repas.
Hypercholestérolémie : la dose recommandée est de 10 à 40 mg une foispar jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le débutdu traitement et l'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. Dece fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et laposologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de40 mg.
Prévention cardiovasculaire : dans toutes les études de prévention de lamorbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiéeétait de 40 mg par jour.
Posologie après transplantation : à la suite d'une transplantationd'organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitementimmunosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour. En fonction de laréponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut être augmentée à40 mg sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.5).
Enfants et adolescents (8–18 ans) avec une hypercholestérolémiefamiliale hétérozygote : la dose recommandée est de 10 à 20 mg une foispar jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas étéétudiées dans cette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique 4.6; pour les résultats de l'étude voir rubrique 5.1). Il n’y a pas de donnéescliniques chez l’enfant de moins de 8 ans.
Patients âgés : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voirrubrique 4.4).
Insuffisance rénale ou hépatique : une dose initiale de 10 mg par jour estrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ousévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit êtreajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur lesparamètres lipidiques.
Traitements concomitants : les effets hypolipidémiants de la pravastatinesur le cholestérol total et le LDL-cholestérol (LDL-C) sont majorés en casd'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par exemple :cholestyramine, colestipol). Ce médicament doit être administré soit uneheure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voirrubrique 4.5).
Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmunosuppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité à la pravastatine ou à l'un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1.
· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (>3 N) (voir rubrique 4.4).
· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'hypercholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adaptéquand l'hypercholestérolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.
Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.
Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devraêtre soigneusement évalué par les médecins avant initiation dutraitement.
Effets hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémiants, uneélévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée.Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus àleur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement.Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquelssurvient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit êtreinterrompu si une élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et del'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.
Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommationimportante d'alcool.
Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue demyalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Uneatteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par unestatine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que : douleurou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans detels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voirci-dessous).
Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est >5 N ou s'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement(de l'ordre de 1 cas sur 105 patient-années), une rhabdomyolyse peutsurvenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellementmortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général >30 ou 40 N), conduisant àune myoglobinurie.
Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble êtreexposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules(caractères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y comprisen fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses.Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à laprescription d'une statine, certains facteurs prédisposants qui incluent unâge avancé (> 65), une hypothyroïdie non contrôlée, et une insuffisancerénale, peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire et en conséquencejustifient une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et unesurveillance clinique particulière. Un dosage des CPK est indiqué avantl'initiation du traitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous).
De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.
Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité destroubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicamentsentraînant des interactions médicamenteuses, comme la ciclosporine, laclarithromycine et les autres macrolides ou la niacine. L'utilisation desfibrates seuls est occasionnellement associée à une atteinte musculaire.L'utilisation combinée d'une statine et des fibrates doit généralement êtreévitée. Une augmentation de l'incidence des atteintes musculaires a égalementété décrite chez les patients recevant d'autres statines en association avecdes inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter d'interactionspharmacocinétiques qui n'ont pas été documentées pour la pravastatine (voirrubrique 4.5). Les symptômes musculaires associés à un traitement par statinedisparaissent généralement après l'arrêt du traitement.
Les statines, incluant la pravastatine, ne doivent pas être administréessimultanément à l’acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez lespatients où l'utilisation d’acide fusidique systémique est considéréecomme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dontcertains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acidefusidique et une statine en association (voir la rubrique 4.5). Les patientsdoivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement unmédecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, douleur ousensibilité.
Le traitement par statine peut être ré-introduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.
Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’infections graves, la nécessité d'une co-administration de pravastatine etd’acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.
Mesure et interprétation de la CPK :
Un dosage de routine des taux de CPK ou d'autres enzymes musculaires n'estpas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine.Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant traitement par statine chezles patients ayant des facteurs prédisposants et chez les patients présentantdes symptômes musculaires durant leur traitement par statine, comme décritci-après. Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (>5 N),une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pourconfirmer le résultat.
Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compted'autres facteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculaire provisoiretel qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.
Avant l'initiation du traitement : une attention particulière doit êtreportée aux patients ayant des facteurs prédisposants tels que : insuffisancerénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec un fibrateou une statine, antécédent personnel ou familial de maladie musculairehéréditaire ou abus d'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit êtreeffectué avant l'initiation du traitement. Un dosage de CPK doit égalementêtre envisagé avant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans,en particulier lorsqu'il existe d'autres facteurs prédisposants.
Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (>5 N), letraitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra êtreeffectuée 5 à 7 jours plus tard. L'intérêt du taux basal de CPK est dedisposer d'une référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement parstatine.
Pendant le traitement : les patients doivent être avertis qu'ils doiventsignaler rapidement toute apparition inexpliquée de douleur ou sensibilitémusculaire, de faiblesse musculaire ou de crampes. Dans ces situations, undosage de CPK devra être effectué. Si une augmentation sensible (>5 N) dutaux de CPK est détectée, le traitement par statine doit être interrompu. Unarrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculairessont importants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux deCPK reste ≤5 N. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK redevientnormal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à la dose laplus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculaire génétiqueest suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre le traitement.
Pneumopathie interstitielle :
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier dans des traitements au long cours (voirrubrique 4.8).
Elle peut se caractériser par une dyspnée, une toux non productive et unealtération de l'état général (fatigue, perte de poids, fièvre).
Si une pneumopathie interstitielle est suspectée chez un patient, letraitement par la statine doit être arrêté.
Diabète :
Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabètique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
+ Fibrates :
L’utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desatteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirablesmusculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsque les fibratessont associés avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ces effetsindésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisationconcomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, lefénofibrate) doit généralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'étatclinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire.
+ Cholestyramine/Colestipol :
L’administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à50% de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsignificative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).
+ Ciclosporine :
Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).
+ Macrolides :
Les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statines pendant qu'ilssont utilisés en association. La pravastatine doit être utilisée avecprécaution en association avec des antibiotiques macrolides (par exempleérythromycine, clarithromycine, roxithromycine) en raison du potentiel risqueaccru de myopathies.
Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significativede l'ASC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a été constatée. Dans uneétude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentationstatistiquement significative de l'ASC (110%) et du Cmax (127%) a étéobservée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrerprudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou laclarithromycine.
+ Warfarine et autres anticoagulants oraux :
Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'étatd'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine.L'administration chronique des deux produits n'a pas modifié l'actionanticoagulante de la warfarine.
+ Acide fusidique :
Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté parla co-administration d'acide fusidique par voie systémique et de statine. Cemécanisme d'interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinétique oules deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals)ont été rapportés chez des patients recevant cette association.
Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, le traitement par pravastatine doit être interrompu pendant ladurée du traitement par l'acide fusidique (voir la rubrique 4.4).
+ Produits métabolisés par le cytochrome P450 :
La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquementsignificatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produitsmétabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à untraitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante dela concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui estobservé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinétiquesignificative avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avecplusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhibiteurs duCYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, lekétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et lesinhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).
+ Autres produits :
Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquementsignificative en termes de biodisponibilité n'a été observée quand lapravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, lesanti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou leprobucol.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'untraitement par pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente prévoit oudéclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé etl'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risquepotentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).
Allaitement
Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
La pravastatine n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris encompte la possible survenue de vertiges et de troubles visuels pendant letraitement.
4.8. Effets indésirables
Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit:très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000).
Essais cliniques : la pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg aucours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contreplacebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine (N =10 764) ou placebo (N = 10 719), représentant plus de47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à5,9 ans.
Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entreeux n'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3% dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil,insomnies.
Affections oculaires :
Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie).
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nausées/vomissements, constipation, diarrhées, flatulences.
Affections de la peau et du système sous-cutané :
Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapillaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nycturie).
Affections des organes de reproduction et du sein :
Peu fréquent : troubles sexuels.
Troubles généraux :
Peu fréquent : fatigue.
Événements présentant un intérêt clinique particulier
Muscles squelettiques : des effets sur les muscles squelettiques, parexemple, des douleurs musculo-squelettiques, notamment des arthralgies, descrampes musculaires, des myalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPKélevés ont été rapportés dans les études cliniques. Dans le cadre desétudes « Cholesterol and Recurrent Events » (CARE), « West of ScotlandCoronary Prevention Study » (WOSCOPS) et « Long-term Intervention withPravastatin in Ischemic Disease » (LIPID), le pourcentage de myalgies (1,4%sous pravastatine contre 1,4% sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 %sous pravastatine contre <0,1 % sous placebo) et l'incidence des taux de CPK>3 N et >10 N (1,6% sous pravastatine contre 1,6% sous placebo et 1,0%sous pravastatine contre 1,0% sous placebo, respectivement) était similaire auplacebo (voir rubrique 4.4).
Effets hépatiques : des élévations des transaminases sériques ont étérapportées. Dans les trois études à long terme, contrôlées contre placebo,CARE, WOSCOPS et LIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT etd'ASAT (>3 N) était similaire dans les deux groupes de traitement(≤1,2%).
Depuis la mise sur le marché
En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirablessuivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :
Affections du système nerveux :
Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd'utilisation prolongée, paresthésies.
Affections du système immunitaire :
Très rare : réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux.
Affections gastro-intestinales :
Très rare : pancréatite.
Affections hépato-biliaires :
Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voirrubrique 4.4), myosite, polymyosite.
Peu fréquent : troubles tendineux, en particulier des tendinites, parfoiscompliqués par une rupture.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Rare : photosensibilité
Très rare : dermatomyosite
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la classe desstatines :
· cauchemar,
· perte de mémoire,
· dépression,
· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans lestraitements au long cours (voir rubrique 4.4),
· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).
Troubles musculosquelettiques :
Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés :
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.ansm.sante.fr“>www.ansm.sante.fr.
4.9. Surdosage
On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d'appoint qui s'imposent.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTEROLEMIANTSET HYPOTRIGLYCERIDEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE.
Code ATC : C10AA03.
Mécanisme d'action
La pravastatine est un inhibiteur compétitif del'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolintracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-C circulant renforcés.
En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-C.
Chez les sujets sains tout comme chez les patientshypercholestérolémiques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-C, apolipoprotéineB, VLDL-cholestérol et triglycérides; le HDL-cholestérol etl'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.
Efficacité clinique
Prévention primaire
L'étude WOSCOPS est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlécontre placebo portant sur 6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à64 ans présentant une hypercholestérolémie modérée à sévère (LDL-C :155–232 mg/dl [4,0–6,0 mmol/l]) et sans antécédent d’IDM, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/jour soitpar placebo, en complément d'un régime. Les résultats obtenus chez lespatients traités par la pravastatine ont été les suivants :
· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d’IDM non fatal(réduction du risque relatif RRR de 31%; p = 0,0001 avec un risque absolu de7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe des patients traités parpravastatine) ; les effets sur ces événements cardiovasculaires cumulés ontété évidents dès 6 mois de traitement ;
· réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaires (RRR de32%; p = 0,03) ;
· en prenant en compte les facteurs de risque, un RRR de 24% (p = 0,039) dela mortalité totale a également été observée chez les patients traités parpravastatine ;
· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronariens ou angioplastie coronaire) de37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31 % (p = 0,007).
Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l'étude.
En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémieassociée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.
Prévention secondaire
L'étude LIPID est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) àcelui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl[4,0–7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsique des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl[5,0 mmol/l] et un antécédent d’IDM ou d'angor instable dans les 3 à36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significativementréduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de 24% (p = 0,0004,avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo, et de 5,3% dans le groupedes patients traités par pravastatine), le risque relatif d'événementscoronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24% (p <0,0001)et le risque relatif d’IDM fatal ou non de 29% (p <0,0001). Chez lespatients traités par pravastatine, les résultats ont montré :
· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p<0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25% (p<0,0001) ;
· une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminalepercutanée coronaire) de 20% (p <0,0001) ;
· une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19%(p = 0,048).
L'étude CARE, est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, comparant les effets de la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'unplacebo sur les décès d'origine coronaire et sur les IDM non fatals sur unedurée moyenne de 4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ansprésentant un taux de cholestérol total normal (cholestérol total initialmoyen <240 mg/dl) et ayant déjà fait un IDM dans les 3 à 20 moisprécédents. Le traitement par la pravastatine a significativementréduit :
· le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'originecoronaire ou IDM non fatal) de 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine10,4%) ;
· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisationcoronaire (pontage coronariens ou angioplastie transluminale percutanéecoronaire) de 27% (p <0,001).
Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduitde 32% (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral oud'accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p = 0,02).
Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.
En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémieassociée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dansles études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.
Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients ont reçu de l'acideacétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.
Transplantation cardiaque et rénale
L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmunosuppresseur à la suite :
· d'une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine (20–40 mg) ou non, et un traitement immunosuppresseurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p =0,025), et réduit le risque d’anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049) ;
· d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur durée de 4 mois. Lespatients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejetsmultiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie, etle recours aux injections répétées de prednisolone et de Muromonab-CD3.
Enfants et adolescents (8–18 ans)
Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholesterolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n=63) ou20 mg de pravastatine par jour (n=65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n=45) ou 40 mg de pravastatine parjour (n=41).
L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholestérolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9–10,5 mmol/l]) et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0–9,7 mmol/l]). Lors del'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de – 22,9 % ainsi quedu Cholestérol total (- 17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chezles adultes sous 20 mg de pravastatine.
Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âges. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7–9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparé à236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7–11,3 mmol/l]) dans legroupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a pas eu dedifférence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés [ACTH,Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) et testostérone (garçons)]par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.
L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures aprèsl'ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.
La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de labiodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.
Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-C. Des études in vitro ont démontréque la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec une entréenettement moindre dans les autres cellules.
Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictivelimitée de l'effet hypolipidémiant.
Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.
Distribution
Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplasmatiques.
Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.
Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.
Métabolisme et élimination
La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.
Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminésdans l'urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique dela pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.
Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteisomérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.
La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 I/H/kg et laclairance rénale est de 0,38 I/H/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.
Populations à risque
Sujets pédiatriques : le Cmax moyen de pravastatine et les valeurs d'AUCpour des sujets pédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont étésimilaires aux valeurs observées chez les adultes après une dose orale de20 mg.
Insuffisance hépatique : chez les patients atteints de cirrhose alcoolique,l'exposition systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrued'environ 50% comparativement à un patient ayant une fonction hépatiquenormale.
Insuffisance rénale : aucune modification significative n'a été observéechez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Toutefois, uneinsuffisance rénale sévère ou modérée peut entraîner une multiplicationpar deux de l'exposition systémique à la pravastatine et ses métabolites.
5.3. Données de sécurité préclinique
D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient que ceux attendus compte-tenu du mécanismed'action pharmacologique.
Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune atteinte musculaire et une hépato-toxicité à des degrés variables ; engénéral, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des dosesau moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.
Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidencede risque mutagène.
Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine, a démontré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥310 fois ladose maximale chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquementsignificatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâleset chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femelles uniquement.Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dose de100 mg/kg/jour (≥125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), a montréune augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomeshépatocellulaires chez le mâle uniquement.
Après administration à des rats juvéniles, âgé de 4 à 80 jours, depravastatine à des doses allant de 5 à 45 mg/kg/jour, un amincissement ducorps calleux a été observé à des niveaux d'exposition sériques >1 fois (ASC) la dose maximale de 40 mg utilisée chez l'enfant et l'adolescentsur la base de l'ASC. Pour des niveaux d'exposition > 2 fois (ASC) à ladose de 40 mg utilisée chez l'homme, des changements neurocomportementauxont été observés (majoration du réflexe de tressaillement et augmentation detaux d’erreurs lors du test du Morris Water Maze qui évalue la mémoirespatiale). Aucun amincissement du corps calleux n'a été observé chez les ratsrecevant de la pravastatine (> 250 mg/kg/jour) à compter du 35ème jouraprès la naissance et pendant 3 mois, suggérant une sensibilité accrue chezles jeunes rats. La cause ainsi que l'importance de l'amincissement du corpscalleux et des effets neurocomportementaux chez les jeunes rats sontinconnus.
Une altération du sperme et une fertilité réduite ont été observéeschez les rats mâles recevant des doses équivalentes à 335 fois (ASC) la doseutilisée chez l’homme. La dose sans effet observé sur le systèmereproducteur a été de 1 (mâle) et 2 (femelle) fois (ASC) la dose de 40 mgutilisée chez l'homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, silicate d'aluminium et demagnésium, talc, croscarmellose sodique, povidone, stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
Pour le conditionnement sous plaquette thermoformée et film thermosoudé :2 ans.
Pour le conditionnement en pilulier: 18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine, à une température nedépassant pas +25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
20, 28, 30, 50, 84 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
20, 28, 30, 50, 84 ou 100 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
20, 28, 30, 50, 84 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d'un bouchon(Polypropylène) contenant un dessicant (gel de silice).
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CRISTERS
22, quai Gallieni
92150 SURESNES
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 370 414 4 7 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
· 34009 370 415 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
· 34009 370 416 7 6 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
· 34009 567 559 9 8 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
· 34009 392 767 7 9 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
· 34009 567 560 7 0 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(Polyamide/Aluminium/PVC).
· 34009 370 417 3 7 : 20 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 370 419 6 6 : 28 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 370 420 4 8 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 567 561 3 1 : 50 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 392 768 3 0 : 84 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 567 563 6 0 : 100 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 370 421 0 9 : 20 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
· 34009 370 422 7 7 : 28 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
· 34009 370 423 3 8 : 30 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
· 34009 567 564 2 1 : 50 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
· 34009 392 770 8 0 : 84 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
· 34009 567 565 9 9 : 100 comprimés sous film thermosoudé(Papier/PEBD/Aluminium/Surlyn).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Retour en haut de la page