PRAVASTATINE EG 20 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE EG 20 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........20 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipients à effet notoire :

Un comprimé pelliculé contient 104,60 mg de lactose monohydraté et1,06 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Comprimé de couleur jaune, en forme de gélule, dentelé, comportant lamention « 20 » sur une face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) estinsuffisante.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d'un régime (voir rubrique 5.1).

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ou d'angor instableet avec un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction desautres facteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Réduction des hyperlipidémies de post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantati­ond'organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par pravastatine, toute cause secondaired'hy­percholestéro­lémie doit être éliminée et les patients doivent êtresoumis à un régime pauvre en lipides standard qui doit être poursuivi pendanttoute la durée du traitement.

Hypercholesté­rolémie

La dose recommandée est de 10 à 40 mg une fois par jour. La réponsethérape­utique est observée une semaine après le début du traitement etl'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. De ce fait, desbilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et la posologie ajustéeen conséquence. La dose journalière maximale est de 40 mg.

Prévention cardiovasculaire

Dans toutes les études de prévention de la morbidité et de la mortalité,la seule dose initiale et d'entretien étudiée était de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation

A la suite d'une transplantation d'organe, la dose initiale recommandéechez les patients recevant un traitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5)est de 20 mg par jour.

En fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peutêtre augmentée à 40 mg sous surveillance médicale étroite (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique (8 – 18 ans) présentant unehypercholes­térolémie familiale hétérozygote

La dose recommandée est de 10 à 20 mg une fois par jour entre 8 et13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas été étudiées danscette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et 18 ans (pour lesfilles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique 4.6 ; pour lesrésultats de l'étude voir rubrique 5.1). Il n’y a pas de données cliniqueschez l’enfant de moins de 8 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients, sauf s'ilsprésentent des facteurs de risque prédisposants (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique

Une dose initiale de 10 mg par jour est recommandée chez les patientsatteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère ou d'insuffisance­hépatique significative. La posologie doit être ajustée sous surveillancemé­dicale en fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques.

Traitements concomitants

Les effets hypolipidémiants des comprimés de pravastatine sur lecholestérol total et le cholestérol LDL (LDL-C) sont majorés en casd'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex.,colestyramine, colestipol). Les comprimés de pravastatine doivent êtreadministrés soit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine(voir rubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatinesodique une fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réaliséeavec précaution (voir rubrique 4.5).

Les comprimés de pravastatine doivent être administrés par voie orale depréférence le soir au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (> 3 x LSN) (voir rubrique 4.4);

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adaptéquand l'hypercholes­térolémie est liée à un cholestérol HDL élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.

Chez les enfants avant la puberté, le rapport bénéfice/risque dutraitement devra être soigneusement évalué par les médecins avantinstauration du traitement.

Comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévationmodérée des taux de transaminases hépatiques a été observée. Dans lamajorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus à leurvaleur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquelssurvient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit êtreinterrompu si une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et del'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

De rares cas d’insuffisance hépatique dont certains ayant entraîné ledécès ont été rapportés, après la mise sur le marché, chez les patientstraités par les statines dont la pravastatine. Le traitement doit êtrearrêté sans délai chez les patients présentant, en cours de traitement, uneatteinte hépatique grave avec des symptômes cliniques et/ou unehyperbiliru­binémie ou jaunisse. Si aucune autre étiologie n’est trouvée, lapravastatine ne doit pas être reprise.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommationim­portante d'alcool.

Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), lapravastatine a été associée à la survenue de myalgies, de myopathies et,très rarement, de rhabdomyolyses. Une atteinte musculaire doit être envisagéechez tout patient traité par une statine présentant des symptômes musculairesinex­pliqués tels que : douleur ou sensibilité musculaire, faiblesse musculaireou crampes musculaires. Dans de tels cas, un dosage de créatine phosphokinase(CPK) devra être pratiqué (voir ci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est > 5 x LSN ou s'il existe des signes cliniques sévères. Trèsrarement (de l'ordre de 1 cas sur 100 000 patient-années), une rhabdomyolysepeut survenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles squelettiques potentiellemen­tmortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 x LSN),conduisant à une myoglobinurie.

Le risque de myopathie avec les statines semble être exposition-dépendantet peut ainsi varier entre les différentes molécules (caractères lipophileset profils pharmacocinétiques différents), y compris en fonction de leurdosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses. Bien qu'il n'y aitpas de contre-indication d'ordre musculaire à la prescription d'une statine,certains facteurs prédisposants, qui incluent l’âge avancé (> 65 ans),l’hypot­hyroïdie non contrôlée et l’insuffisance rénale, peuventaugmenter le risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance cliniqueparti­culière. Un dosage des CPK est indiqué avant l’instauration dutraitement par statine chez ces patients (voir ci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité destroubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicaments telsque la ciclosporine, la clarithromycine et d'autres macrolides ou niacineentraînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seulsest occasionnellement associée à une myopathie. L'utilisation combinée d'unestatine et des fibrates doit généralement être évitée. Une augmentation del'incidence des myopathies a également été décrite chez les patientsrecevant d'autres statines en association avec des inhibiteurs du cytochromeP450. Ceci peut résulter d'interactions pharmacocinétiques qui n'ont pas étédocumentées pour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Les symptômesmuscu­laires associés à un traitement par statine disparaissent généralementaprès l'arrêt du traitement.

Les statines, incluant la pravastatine, ne doivent pas être administréescon­comitamment à des formes systémiques d’acide fusidique ou dans les septjours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez lespatients pour lesquels l’utilisation d’une forme systémique d’acidefusidique est considérée comme essentielle, le traitement par statines doitêtre interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique Descas de rhabdomyolyse (dont certains cas mortels) ont été signalés chez lespatients recevant cette association (voir rubrique 4.5). Le patient doit êtreaverti qu’en cas de symptômes tels que faiblesse, douleur ou sensibilitémus­culaires, il doit consulter immédiatement un médecin.

Le traitement par statines peut être repris sept jours après la dernièredose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où un traitement prolongé par uneforme systémique d’acide fusidique est nécessaire, par exemple pour traiterdes infections sévères, la nécessité d’une co-administration depravastatine et d’acide fusidique doit uniquement être envisagée au cas parcas et sous une surveillance médicale étroite.

Des cas de myopathie, en particulier de rhabdomyolyse, ont été rapportéslors d’une administration concomitante de pravastatine et de colchicine. Desmesures de précaution doivent être prises en cas de prescription depravastatine avec de la colchicine (voir rubrique 4.5).

Un dosage de routine des taux de CPK ou d'autres enzymes musculaires n'estpas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine.Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant traitement par statine chezles patients ayant des facteurs prédisposants et chez les patients présentantdes symptômes musculaires durant leur traitement par statine, comme décritci-après. Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 xLSN), une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plustard pour confirmer le résultat. Lors de la mesure, le taux de CPK doit êtreinterprété en tenant compte d'autres facteurs potentiels pouvant entraîner undommage musculaire provisoire tel qu'un effort musculaire intense ou untraumatisme musculaire.

Avant l’instauration du traitement :

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposants tels que : insuffisance rénale, hypothyroïdie,an­técédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine,antécédent personnel ou familial de maladie musculaire héréditaire ou abusd'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit être effectué avantl’instauration du traitement. Un dosage de CPK doit également être envisagéavant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans, en particulierlor­squ'il existe d'autres facteurs prédisposants. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas êtreinstauré et une nouvelle mesure devra être effectuée 5 à 7 jours plustard. L'intérêt du taux basal de CPK est de disposer d'une référence en casd'élévation ultérieure sous traitement par statine.

Pendant le traitement :

Les patients doivent être avertis qu'ils doivent signaler rapidement touteapparition inexpliquée de douleur ou sensibilité musculaire, de faiblessemusculaire ou de crampes. Dans ces situations, un dosage de CPK devra êtreeffectué. Si une augmentation sensible (> 5 x LSN) du taux de CPK estdétectée, le traitement par statine doit être interrompu. Un arrêt dutraitement doit également être envisagé si les symptômes musculaires sontimportants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux de CPKreste ≤ 5 x LSN. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPKredevient normal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à ladose la plus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculairegénétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre letraitement.

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, surtout en cas de traitement prolongé (voir rubrique4.8). Le tableau clinique peut comporter une dyspnée, une toux non productiveet une dégradation de l'état général (fatigue, amaigrissement et fièvre).Le traitement par les statines doit être interrompu en cas de suspicion depneumopathie interstitielle.

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biochimique conformément aux recommandations nationales.

Lactose : les patients présentant une intolérance au galactose, un déficittotal en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desmyopathies. Une augmentation du risque d’événements indésirablesmus­culaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsque les fibratessont associés avec d'autres statines. Ces événements indésirables ne pouvantêtre exclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatineet des fibrates (par exemple, le gemfibrozil, le fénofibrate) doitgénéralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association estjugée nécessaire, une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK despatients sous un tel traitement est nécessaire.

L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à50 % de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsig­nificative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la colestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’instaurationd’un traitement par pravastatine ou l’augmentation de sa posologie chez despatients traités concomitamment par des antivitamines K (par ex., warfarine ouautre anticoagulant coumarinique) peut conduire à une élévation du rapportnormalisé international (International Normalised Ratio — INR). L’arrêtdu traitement par pravastatine ou la réduction de sa posologie peut conduire àune diminution de l’INR. Dans de telles situations, une surveillanceap­propriée de l’INR est nécessaire.

Les macrolides ont le potentiel d'augmenter l'exposition aux statineslorsqu'ils sont utilisés en combinaison. La pravastatine doit être utiliséeavec précaution avec des antibiotiques macrolides (par exemple,l'éryt­hromycine, la clarithromycine, la roxithromycine) en raison d'un risquepotentiel accru de myopathies.

Dans l’une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significativede l'ASC de la pravastatine (70 %) et de la Cmax (121 %) a été constatée.Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentationsta­tistiquement significative de l'ASC (110 %) et de la Cmax (127 %) a étéobservée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrerprudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou laclarithromycine.

Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'étatd'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine.L'ad­ministration chronique des deux produits n'a pas modifié l'actionantico­agulante de la warfarine.

Le risque de myopathie y compris de rhabdomyolyse peut être augmenté lorsde l’administration concomitante d’acide fusidique et de statines. Lemécanisme de cette interaction (pharmacodynamique, pharmacocinétique ou lesdeux) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains casmortels) ont été signalés chez les patients recevant cette association.

Lorsqu’un traitement par une forme systémique d’acide fusidique estnécessaire, le traitement par pravastatine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par acide fusidique (voir également rubrique 4.4).

Précautions d’emploi : en raison d’un risque augmenté demyopathie/rhab­domyolyse, le suivi clinique et biologique des patients estrecommandé, particulièrement lors de l’initiation du traitement associant lapravastatine et la colchicine.

Le risque de toxicité musculaire est augmenté quand les statines sontadministrées en association avec l’acide nicotinique. Dans une étude, lespatients Chinois ayant pris de l’acide nicotinique et du laropiprantsi­multanément avec la simvastatine ont présenté une incidence plus élevéede myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patientsCaucasiens.

Dans une étude d’interaction où la pravastatine était administrée enassociation avec la rifampicine, une augmentation d’environ 3 fois de l’ASCet de la Cmax de la pravastatine a été observée. Par conséquent, desprécautions doivent être prises lorsque l’on associe la pravastatine à larifampicine si les deux médicaments sont pris en même temps. Aucuneinteraction n’est attendue si les prises médicamenteuses sont séparéesd’au moins deux heures.

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque les statines sont associéesau lénalidomide. Il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique etbiologique renforcé, notamment dans les premières semaines de traitement.

La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquementsig­nificatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produitsmétabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à untraitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante dela concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui estobservé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avecplusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhi­biteurs duCYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, lekétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et lesinhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquemen­tsignificative en termes de biodisponibilité n'a été observée quand lapravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, lesanti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou leprobucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneprudence particulière est recommandée chez les adolescentes pour assurer unebonne compréhension du risque potentiel associé à la pravastatine pendant lagrossesse. Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doitêtre immédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit êtrearrêtée en raison du risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La pravastatine n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitudeà conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris encompte la possible survenue de vertiges et de troubles visuels pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les comprimés de pravastatine ont été étudiés à la dose de 40 mg aucours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contreplacebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine (N =10 764) ou placebo (N = 10 719), représentant plus de47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à5,9 ans.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entre euxn'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3 % dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, troubles du sommeil,insomnies

Affections oculaires

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie)

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : prurit, éruption cutanée, urticaire, problèmes capillaireset du cuir chevelu (y compris alopécie)

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nycturie)

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : troubles sexuels

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : fatigue

Muscles squelettiques

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études « Cholesteroland Recurrent Events (CARE) », « West of Scotland Coronary Prevention Study(WOSCOPS) » et « Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease(LIPID) », le pourcentage de myalgies (1,4 % sous pravastatine contre 1,4 %sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre <0,1 % sous placebo) et l'incidence des taux de CPK > 3 x LSN et > 10 xLSN (1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et 1,0 % souspravastatine contre 1,0 % sous placebo, respectivement) était similaire auplacebo (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (>3 x LSN) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2 %).

En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirablessu­ivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :

Affections du système immunitaire

Très rare : réactions d'hypersensibilité : anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux

Affections du système nerveux

Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd'utilisation prolongée, paresthésies

Affections gastro-intestinales

Très rare : pancréatite

Affections hépatobiliaires

Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante

Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique fatale ou non

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : réaction photosensible

Très rare : dermatomyosite

Fréquence indéterminée : éruption dont éruption lichénoïde

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : rhabdomyolyse, à laquelle peut s'associer une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, myopathie (voir rubrique 4.4),myosite, polymyosite

Peu fréquent : troubles tendineux, surtout tendinites, parfois compliquésd'une rupture

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante auto-immune (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la classe desstatines :

· Cauchemars.

· Perte de mémoire.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas detraitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· Diabète : la fréquence dépendra de la présence ou de l’absence defacteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m²,trigly­cérides augmentés, antécédent d’hypertension).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures de soutien qui s'imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, codeATC : C10AA03.

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de l’HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-C circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du cholestérol VLDL, précurseur du LDL-C.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-C, apolipoprotéineB, cholestérol VLDL et triglycérides ; le cholestérol HDL etl'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Prévention primaire

WOSCOPS est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placeboportant sur 6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ansprésentant une hypercholesté­rolémie modérée à sévère (LDL-C :155–232 mg/dl [4,0–6,0 mmol/l]) et sans antécédent d'IDM, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/jour soitpar placebo, en complément d'un régime.

Les résultats obtenus chez les patients traités par la pravastatine ontété les suivants :

· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'IDM non fatal(réduction du risque relatif [RRR] de 31 % ; p = 0,0001 avec un risque absolude 7,9 % dans le groupe placebo et de 5,5 % dans le groupe des patientstraités par pravastatine) ; les effets sur ces événements cardiovascula­irescumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement ;

· réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaire (RRR de32 %; p = 0,03);

· en prenant en compte les facteurs de risque, une RRR de 24 % (p = 0,039)de la mortalité totale a également été observée chez les patients traitéspar pravastatine ;

· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie coronaire) de37 % (p = 0,009) et à une coronarographie de 31 % (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Prévention secondaire

LIPID est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour)à celui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl[4,0–7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsique des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl[5,0 m­mol/l] et un antécédent d'IDM ou d'angor instable dans les 3 à36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significative­mentréduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de 24 % (p = 0,0004,avec un risque absolu de 6,4 % dans le groupe placebo, et de 5,3 % dans legroupe des patients traités par pravastatine), le risque relatif d'événementsco­ronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p <0,0001) et le risque relatif d'IDM fatal ou non de 29 % (p < 0,0001). Chezles patients traités par pravastatine, les résultats ont montré :

· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23 % (p <0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25 % (p <0,0001) ;

· une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20 % (p < 0,0001) ;

· une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19 %(p = 0,048).

CARE est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contreplacebo, comparant les effets de la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'unplacebo sur les décès d'origine coronaire et sur les IDM non fatals sur unedurée moyenne de 4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ansprésentant un taux de cholestérol total normal (cholestérol total initialmoyen < 240 mg/dl) et ayant déjà fait un IDM dans les 3 à 20 moisprécédents. Le traitement par la pravastatine a significative­mentréduit :

· le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'originecoronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p = 0,003, placebo 13,3 %, pravastatine10,4 %) ;

· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27 % (p < 0,001).

Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduitde 32 % (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral oud'accident ischémique transitoire (AIT) de 27 % (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dansles études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80 % des patients ont reçu del'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale :

L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite :

· d'une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine (20–40 mg) ou non, et un traitement immunosuppres­seurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p =0,025), et réduit le risque d'anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049) ;

· d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur une durée de 4 mois.Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine etprednisone.

Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejetsmultiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie, etle recours aux injections répétées de prednisolone et de Muromonab-CD3.

Population pédiatrique (8–18 ans) :

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholeste­rolémie familiale hétérozygote a été conduite surplus de 2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n =63) ou 20 mg de pravastatine par jour (n = 65) et les adolescents (âgés de14 à 18 ans) ont été randomisés sous placebo (n = 45) ou 40 mg depravastatine par jour (n = 41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholes­térolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 –9,7 mmol/l]). Lors del'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de –22,9 % ainsi quedu Cholestérol total (- 17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chezles adultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âge. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparéà 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l])dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a paseu de différence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés[ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) et testostérone(garçon­s)] par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heure aprèsl'ingestion. En moyenne, 34 % de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17 %.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de labiodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66 % de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-C. Des études in vitro ont démontréque la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec une entréenettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictivelimitée de l'effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Environ 50 % de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques. Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20 % de la dose initiale sontéliminés dans l'urine et 70 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination­plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47 % de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53 % par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteiso­mérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

Population pédiatrique

La Cmax moyenne de pravastatine et les valeurs d'ASC pour des sujetspédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont été similaires aux valeursobservées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémiqueà la pravastatine et à ses métabolites est accrue d'environ 50 %comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

Aucune modification significative n'a été observée chez les patients ayantune insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévèreou modérée peut entraîner une multiplication par deux de l'expositionsys­témique à la pravastatine et ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient que ceux attendus compte-tenu du mécanismed'action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune myopathie et une hépato-toxicité à des degrés variables ; en général,les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des doses au moins50 fois supérieures à la dose maximale chez l'Homme en mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidencede risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine a démontré que des doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥310 fois la dose maximale chez l'Homme en mg/kg) entraînent des augmentationssta­tistiquement significatives de l'incidence des carcinomes hépatocellula­ireschez les mâles et chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez lesfemelles uniquement. Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans amontré que la dose de 100 mg/kg/jour (= 125 fois la dose maximale chezl'Homme en mg/kg) entraîne une augmentation statistiquement significative del'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez le mâle uniquement.

Après administration à des rats juvéniles, âgés de 4 à 80 joursaprès la naissance, de pravastatine à des doses allant de 5 à45 mg/kg/jour, un amincissement du corps calleux a été observé à desniveaux d’exposition sériques ≥ 1 fois (ASC) la dose maximale de 40 mgutilisée chez l’enfant et l’adolescent. Pour des niveaux d’exposition ≥2 fois (ASC) à la dose de 40 mg utilisée chez l’Homme, des changementsne­urocomportemen­taux ont été observés (majoration du réflexe detressaillement et augmentation de taux d’erreurs lors du test du Morris WaterMaze). Aucun amincissement du corps calleux n’a été observé chez les ratsrecevant de la pravastatine (≥ 250 mg/kg/jour) à compter du 35e jour aprèsla naissance et pendant 3 mois, suggérant une sensibilité accrue chez lesjeunes rats. La cause ainsi que l’importance de l’amincissement du corpscalleux et des effets neurocomporte­mentaux chez les jeunes rats sontinconnus.

Une altération du sperme et une fertilité réduite ont été observéeschez les rats mâles recevant des doses équivalentes à 335 fois (ASC) la doseutilisée chez l’Homme. La dose sans effet observé sur le systèmereproducteur a été de 1 (mâle) et 2 (femelle) fois (ASC) la dose de 40 mgutilisée chez l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : cellulose microcristalline (E460), croscarmellose­sodique (E468), macrogol 8000, copovidone, carbonate de magnésium lourd (E504),lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b), silice colloïdaleanhydre (E551), oxyde de fer jaune (E172).

Pelliculage : Opadry clear YS-5–7044 : hydroxypropyl­cellulose (E463),macrogol 400, macrogol 3350, hypromellose (E464).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 120 ou 200 compriméssous plaquettes (PVC/PCTFE-Aluminium ou PVC/PVDC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 366 825 3 5 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 377 422 2 1 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PCTFE-Aluminium).

· 34009 219 072 0 9 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 219 073 7 7 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page