PRAVASTATINE LBR 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE LBR 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............20,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable

Comprimé jaune à jaune foncé, rond, biconvexe, tacheté, gravé „RX“et „596“ de chaque côté d'une barre de cassure sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholesté­rolémie :

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d’un régime, quand la réponse au régime et auxautres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids)est insuffisante.

Prévention primaire :

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d’un régime (voir rubrique 5.1).

Prévention secondaire :

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’angor instableet un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction desautres facteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Post-transplantation :

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d’une transplantati­ond’organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par PRAVASTATINE LBR, toute cause secondaired’hy­percholestéro­lémie doit être éliminée et les patients doivent êtresoumis à un régime hypocholestéro­lémiant standard qui doit être poursuivipendant toute la durée du traitement.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (8–18 ans) avec une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote : la dose recommandée est de 10 à 20 mg une foispar jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n’ayant pasété étudiées dans cette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre14 et 18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voirrubrique 4.6 ; pour les résultats de l’étude voir rubrique 5.1).

Population adulte

Hypercholesté­rolémie : la dose recommandée est de 10 à 40 mg une foispar jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le débutdu traitement et l’effet maximum d’une dose donnée après quatre semaines.De ce fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et laposologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de40 mg.

Prévention cardiovasculaire : dans toutes les études de prévention de lamorbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d’entretienétudiée était de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation : à la suite d'une transplantati­ond’organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant untraitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour. Enfonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut êtreaugmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale (voirrubrique 4.5).

Population particulière

Patients âgés : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients, sauf s’ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique : une dose initiale de 10 mg par jour estrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ousévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit êtreajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur lesparamètres lipidiques.

Traitements concomitants : les effets hypolipidémiants de PRAVASTATINE LBRsur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont majorés en casd'association à une résine chélatrice des acides biliaires (par exemple:choles­tyramine, colestipol). PRAVASTATINE LBR doit être administré soit uneheure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voirrubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).

PRAVASTATINE LBR est administré par voie orale, en une prise par jour, depréférence le soir, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la pravastatine ou à l’un des constituants dumédicament ;

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (>3N) (voir rubrique 4.4) ;

· Administration concomitante avec l’acide fusidique, dans les indicationscutanées de l’antibiotique (voir rubrique 4.5) ;

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devraêtre soigneusement évalué par les médecins avant initiation dutraitement.

Population adulte

La pravastatine n’a pas été évaluée chez les patients atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n’est pasadapté quand l’hypercholes­térolémie est liée à unHDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n’est pas recommandée.

Effets hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémiants, uneélévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée.Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus àleur valeur initiale sans qu’il ait été nécessaire d’arrêter letraitement. Une attention particulière doit être portée aux patients chezlesquels survient une élévation des taux de transaminases et le traitementdoit être interrompu si une élévation de l’alanine-aminotransférase (ALAT)et de l’aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d’affection hépatique ou de consommationim­portante d’alcool.

Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (statines), la pravastatine a été associé à la survenue demyalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Uneatteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par unestatine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que : douleurou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans detels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voirci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est >5 N ou s'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement(de l'ordre de 1 cas sur 105 patient-années), une rhabdomyolyse peutsurvenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellemen­tmortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général >30 ou 40 N), conduisant àune myoglobinurie.

Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble êtreexposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules(carac­tères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y comprisen fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses­.Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à laprescription d'une statine, certains facteurs prédisposants peuvent augmenterle risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance cliniqueparti­culière. Un dosage des CPK est indiqué avant l'initiation du traitementpar statine chez ces patients (voir ci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité destroubles musculaires sont augmentés par l’association à des médicamentsen­traînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seulsest occasionnellement associée à une atteinte musculaire. L'utilisation­combinée d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée.L’asso­ciation des statines et de l'acide nicotinique doit également êtreutilisée avec précaution. Une augmentation de l'incidence des atteintesmuscu­laires a également été décrite chez les patients recevant d'autresstatines en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peutrésulter d'interactions pharmacocinétiques qui n'ont pas été documentéespour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Les symptômes musculaires associésà un traitement par statine disparaissent généralement après l'arrêt dutraitement.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec l'acide fusidique etdans les 7 jours suivant l’arrêt de l’acide fusidique. Des cas derhabdomyolyse (dont des cas mortels) chez des patients recevant cetteassociation ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Chez les patients chezlesquels l'utilisation d'acide fusidique par voie systémique est considéréecomme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par l’acide fusidique. Il est recommandé d’informerle patient de consulter immédiatement en cas de faiblesse, douleur ousensibilité musculaire. Le traitement par statine peut être réintroduit septjours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstancesex­ceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique parvoie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infectionsgraves, la co-administration de simvastatine et d'acide fusidique doit êtreconsidérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase :

Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autresenzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiqu­estraités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avanttraitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants etchez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitementpar statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (>5 N), une nouvelle mesure devra êtreeffectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.

Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compted'autres facteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculaire provisoiretel qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.

Avant l'initiation du traitement : une attention particulière doit êtreportée aux patients ayant des facteurs prédisposants tels que : insuffisancerénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec un fibrateou une statine, antécédent personnel ou familial de maladie musculairehéré­ditaire ou abus d'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit êtreeffectué avant l’initiation du traitement. Un dosage de CPK doit égalementêtre envisagé avant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans,en particulier lorsqu'il existe d'autres facteurs prédisposants.

Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (>5 N), letraitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra êtreeffectuée 5 à 7 jours plus tard. L'intérêt du taux basal de CPK est dedisposer d'une référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement parstatine.

Pendant le traitement : les patients doivent être avertis qu'ils doiventsignaler rapidement toute apparition inexpliquée de douleur ou sensibilitémus­culaire, de faiblesse musculaire ou de crampes. Dans ces situations, undosage de CPK devra être effectué. Si une augmentation sensible (>5 N) dutaux de CPK est détectée, le traitement par statine doit être interrompu. Unarrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculairessont importants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux deCPK reste ≤ 5 N. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPKredevient normal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à ladose la plus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculairegénétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre letraitement.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive, et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Lactose :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Fibrates :

L’utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desatteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirablesmus­culaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsque les fibratessont associés avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ces effetsindésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation­concomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, lefénofibrate) doit généralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'étatclinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire.

+ Cholestyramine/Co­lestipol :

L’administration concomitante conduit à une diminution d’environ 40 à50% de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsig­nificative de la biodisponibilité ou de l’effet thérapeutique n’a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).

+ Ciclosporine :

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).

+ AntiVitamine K :

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’initiationdu traitement ou l’augmentation de la posologie de la pravastatine chez lespatients traités par AVK (par exemple la warfarine ou un autre anticoagulantcou­marinique) peut entraîner une augmentation de l’INR.

L’arrêt de la pravastatine ou la baisse de sa posologie peut entraînerune diminution de l’INR. Dans ces conditions, une surveillance de l’INR estrecommandée.

+ Produits métabolisés par le cytochrome P450 :

La pravastatine n’est pas métabolisée à un degré cliniquementsig­nificatif par le système du cytochrome P450. C’est pourquoi les produitsmétabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à untraitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante dela concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui estobservé avec d’autres statines. L’absence d’interaction­pharmacocinéti­que significative avec la pravastatine a été spécifiquemen­tdémontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont dessubstrats/in­hibiteurs du CYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil,l’i­traconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus depamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l’érythromycine, une augmentation statistiquemen­tsignificative de l’AUC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a étéconstatée. Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, uneaugmentation statistiquement significative de l’AUC (110%) et du Cmax (127%) aété observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de semontrer prudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine oula clarithromycine.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut êtreaugmenté en cas d’administration concomitante d'acide fusidique par voiesystémique et d’une statine. La co-administration de cette association peutentrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Lemécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou lesdeux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ontété rapportés chez des patients recevant cette association. Si le traitementpar l'acide fusidique est nécessaire, le traitement par la simvastatine doitêtre arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique(voir la rubrique 4.4).

+ Colchicine : Risque de majoration des effets indésirables musculaires deces substances, et notamment de rhabdomyolyse.

Une surveillance clinique et biologique, notamment en début d’associationest nécessaire.

+ Eltrombopag : Risque de majoration de la toxicité de la pravastatine, parinhibition de sa recapture hépatique.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de lapravastatine est nécessaire.

+ Lenalidomide : risque majoré de survenue de rhabdomyolyse.

Le contrôle clinique et biologique doit être renforcé, notamment durantles premières semaines de traitement.

+ Autres produits : dans des études d’interaction, aucune différencesta­tistiquement significative en termes de biodisponibilité n’a étéobservée quand la pravastatine était administrée avec l’acideacétyl­salicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine),l’a­cide nicotinique ou le probucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s’assurer de leur bonne compréhension du risque potentield’un traitement par pravastatine pendant la grossesse.

Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit êtreimmédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit êtrearrêtée en raison du risque potentiel pour le foetus.

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l’administration de pravastatine pendant l’allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRAVASTATINE 20 MG, n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduiredes véhicules ou à utiliser des machines.

Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, ildevra être pris en compte la possible survenue de vertiges pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1000) ; très rare(<1/10 000).

Essais cliniques : la pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg aucours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contreplacebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine(N=10 764) ou placebo (N=10 719), représentant plus de47 000 patient-années d’exposition à la pravastatine. Plus de19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à5,9 ans.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entreeux n’a été observé à une fréquence supérieure de 0,3% dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Troubles du système nerveux :

Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil,insomnies.

Troubles oculaires :

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie).

Troubles gastro-intestinaux :

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences.

Troubles de la peau et du système sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapi­llaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Troubles du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nyc­turie).

Troubles des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquents : troubles sexuels.

Troubles généraux :

Peu fréquent : fatigue.

Événements présentant un intérêt clinique particulier

Muscles squelettiques :

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études CARE, WOSCOPSet LIPID, le pourcentage de myalgies (1,4% sous pravastatine contre 1,4% sousplacebo), de faiblesse musculaire (0,1% sous pravastatine contre <0,1% sousplacebo) et l’incidence des taux de CPK >3N et >10N (1,6% souspravastatine contre 1,6% sous placebo et 1,0% sous pravastatine contre 1,0% sousplacebo, respectivement) était similaire au placebo (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d’ALAT et d’ASAT (>3N) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2%).

Depuis la mise sur le marché

En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirablessu­ivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :

Troubles du système nerveux :

Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd’utilisation prolongée, paresthésies.

Troubles du système immunitaire :

Très rare : réactions d’hypersensibilité : anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux.

Troubles gastro-intestinaux :

Très rare : pancréatite.

Troubles hépato-biliaires :

Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voirrubrique 4.4), myosite, polymyosite.

Fréquence indéterminée : dermatomyosite

Cas isolés de problèmes tendineux, parfois compliqués par une rupture.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines:

· cauchemars,

· perte de la mémoire,

· dépression,

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas detraitement au long court (voir rubrique 4.4).

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ³ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux de triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d’une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d’appoint qui s’imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTERO­LEMIANTSET HYPOTRIGLYCERI­DEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE, code ATC :C10AA03.

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del’hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-cholestérol,a­polipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides; le HDL-cholestérol etl’apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Prévention primaire

L’étude „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)“ est unessai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant unehypercholes­térolémie modérée à sévère (LDL-C : 155‑232 mg/dl[4,0‑6,0 m­mol/l]) et sans antécédent d’infarctus du myocarde, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soitpar placebo, en complément d’un régime. Les résultats obtenus chez lespatients traités par la pravastatine ont été les suivants :

· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d’infarctus dumyocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31% ; p =0,0001 avec unrisque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe despatients traités par pravastatine) ; les effets sur ces événementscar­diovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement ;

· réduction du nombre total de décès d’origine cardiovasculaires (RRRde 32%; p =0,03) ;

· en prenant en compte les facteurs de risque, un RRR de 24% (p=0,039) de lamortalité totale a également été observée chez les patients traités parpravastatine;

· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronariens ou angioplastie coronaire) de37% (p =0,009) et à une coronarographie de 31% (p =0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l’étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Prévention secondaire

L’étude „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID)“ est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l’effet de la pravastatine (40 mg/jour)à celui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl[4,0­‑7,0mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsique des taux variables de triglycérides allant jusqu’à 443 mg/dl[5,0 m­mol/l] et un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’angor instabledans les 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine asignificativement réduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de24% (p =0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo et de 5,3%dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatifd’événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de24% (p <0,0001) et le risque relatif d’infarctus du myocarde fatal ou nonde 29% (p <0,0001). Chez les patients traités par pravastatine, lesrésultats ont montré :

· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p<0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25% (p<0,0001) ;

·une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20% (p <0,0001) ;

· une réduction du risque relatif d’accident vasculaire cérébral de 19%(p =0,048).

L’étude „Cholesterol and Recurrent Events (CARE)“, est un essairandomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effetsde la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'originecoronaire et sur les infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un taux decholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) etayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les 3 à 20 mois précédents.Le traitement par la pravastatine a significativement réduit :

· le taux de récidives d’événements coronariens (décès d'originecoronaire ou IDM non fatal) de 24% (p =0,003, placebo 13,3%, pravastatine10,4%) ;

· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronariens ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27% (p<0,001).

Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral a également étéréduit de 32% (p =0,032) et le risque combiné d’accident vasculairecérébral ou d’accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p =0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dans lesétudes CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients ont reçu del’acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L’efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite :

· d’une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine (20‑40 mg) ou non, et un traitement immunosuppres­seurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an(p=0,025), et réduit le risque d’anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l’autopsie (p=0,049) ;

· d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur durée de 4 mois. Lespatients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejetsmultiples et l’incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie,et le recours aux injections répétées de prednisolone et deMuromonab-CD3.

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholeste­rolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n = 63) ou20 mg de pravastatine par jour (n = 65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n = 45) ou 40 mg de pravastatinepar jour (n = 41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholes­térolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 – 9,7 mmol/l]). Lorsde l'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de – 22,9% ainsi que duCholestérol total (- 17,2%), similaire à l'efficacité démontrée chez lesadultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âges. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7–9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparé à236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7–11,3 mmol/l]) dans legroupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a pas eu dedifférence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés [ACTH,Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) et testostérone (garçons)]par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures aprèsl’ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.

La présence d’aliments dans le tube digestif entraîne une réduction dela biodisponibilité, mais l’effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu’elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ontdémontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec uneentrée nettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n’ont qu’une valeurprédictive limitée de l’effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques.

Le volume de distribution est d’environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

La pravastatine n’est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d’autres protéines detransport.

Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminésdans l’urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d’élimination plasmatiquede la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteiso­mérique 3-alpha-hydroxy. L’activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/h/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/h/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

Population pédiatrique

le Cmax moyen de pravastatine et les valeurs d'AUC pour des sujetspédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont été similaires aux valeursobservées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Populations à risque

Insuffisance hépatique : chez les patients atteints de cirrhose alcoolique,l’ex­position systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrued’environ 50% comparativement à un patient ayant une fonction hépatiquenormale.

Insuffisance rénale : aucune modification significative n’a étéobservée chez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Toutefois,une insuffisance rénale sévère ou modérée peut entraîner unemultiplication par deux de l’exposition systémique à la pravastatine et sesmétabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D’après les études conventionnelles pharmacologiques d’innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient que ceux attendus compte-tenu du mécanismed'action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune atteinte musculaire et une hépato-toxicité à des degrés variables ; engénéral, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu’à desdoses au moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l’hommeen mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n’ont pas mis enévidence de risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine, a démontré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥ 310 foisla dose maximale chez l’homme en mg/kg), des augmentations statistiquemen­tsignificatives de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez lesmâles et chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femellesuniquement. Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dosede 100 mg/kg/jour (= 125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), amontré une augmentation statistiquement significative de l’incidence descarcinomes hépatocellulaires chez le mâle uniquement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose anhydre, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes formées à froid (polyamide orienté/PVC/A­luminium).

Boîte de 28, 50 ou 84 comprimés sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOUCHARA–RECORDATI

IMMEUBLE « LE WILSON »

70 AVENUE DU GENERAL DE GAULLE

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34 009 386 182 0 4 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid(Polyamide orienté/PVC/A­luminium)

· 34 009 386 184 3 3 : 84 comprimés sous plaquettes formées à froid(Polyamide orienté/PVC/A­luminium)

· 34 009 386 623 7 5 : 50 comprimés sous plaquettes formées à froid(Polyamide orienté/PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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