PRAVASTATINE MYLAN PHARMA 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE MYLAN PHARMA 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........20 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : Chaque comprimé de 20 mg contient 145,8 mg delactose .

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé rond (8 mm), jaune clair marbré avec le marquage « 20 » sur uncôté et une barre de cassure de l'autre. Le comprimé peut être divisé endeux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) estinsuffisante.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d'un régime (voir rubrique 5.1).

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable et untaux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction des autresfacteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantati­ond'organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par PRAVASTATINE MYLAN PHARMA, toute causesecondaire d'hypercholes­térolémie doit être éliminée et les patientsdoivent être soumis à un régime hypocholestéro­lémiant standard qui doitêtre poursuivi pendant toute la durée du traitement.

Hypercholesté­rolémie : la dose recommandée est de 10 à 40 mg une foispar jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le débutdu traitement et l'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. Dece fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et laposologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de40 mg.

Prévention cardiovasculaire : dans toutes les études de prévention de lamorbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiéeétait de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation : à la suite d'une transplantati­ond'organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour.

En fonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peutêtre augmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale (voirrubrique 4.5).

Population pédiatrique (8–18 ans) avec une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote : la dose recommandée est de 10 à 20 mg une foispar jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas étéétudiées dans cette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique 4.6; pour les résultats de l'étude voir rubrique 5.1). Il n'y a pas de donnéescliniques chez l’enfant de moins de 8 ans.

Patients âgés : aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique : une dose initiale de 10 mg par jour estrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ousévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit êtreajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur lesparamètres lipidiques.

Traitements concomitants : les effets hypolipidémiants de PRAVASTATINE MYLANPHARMA sur le cholestérol total et le LDL-cholestérol sont majorés en casd'association à une résine chélatrice des acides biliaires (p. ex.,cholestyramine, colestipol). PRAVASTATINE MYLAN PHARMA doit être administrésoit une heure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voirrubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).

MYLAN PHARMA doit être administré oralement, une fois par jour, depréférence le soir, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (>3 N) (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adaptéquand l'hypercholes­térolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devraêtre soigneusement évalué par les médecins avant initiation dutraitement.

Troubles hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémian­ts,une élévation modérée des taux de transaminases hépatiques a étéobservée. Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sontrevenus à leur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter letraitement. Une attention particulière doit être portée aux patients chezlesquels survient une élévation des taux de transaminases et le traitementdoit être interrompu si une élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT)et de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

De rares cas d’insuffisance hépatique dont certains ayant entrainé ledécès ont été rapportés, après la mise sur le marché, chez les patientstraités par les statines dont la pravastatine. Le traitement doit êtrearrêté sans délai chez les patients présentant, en cours de traitement, uneatteinte hépatique sévère avec signes cliniques et/ou hyper-bilirubinémie oujaunisse. Si aucune autre étiologie n’est trouvée, la pravastatine ne doitpas être reprise.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommationim­portante d'alcool.

Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue demyalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Uneatteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par unestatine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que : douleurou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans detels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voirci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est >5 LSN ou s'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement(de l'ordre de 1 cas sur 105 patient-années), une rhabdomyolyse peutsurvenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles squelettiques, potentiellemen­tmortelle, qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général >30 ou 40 fois la LSN),conduisant à une myoglobinurie.

Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble êtreexposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes substancesactives (caractères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), ycompris en fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interaction­smédicamenteu­ses. Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaireà la prescription d'une statine, certains facteurs prédisposants, qui incluentl’âge avancé (>65 ans), l’hypothyroïdie non contrôlée etl’insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire eten conséquence justifient une évaluation soigneuse du rapportbénéfi­ce/risque et une surveillance clinique particulière. Un dosage des CPKest indiqué avant l'initiation du traitement par statine chez ces patients(voir ci-dessous).

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité destroubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicaments telsque la ciclosporine, la clarithromycine et d'autres macrolides ou niacineentraînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seulsest occasionnellement associée à une atteinte musculaire. L'utilisation­combinée d'une statine et de fibrates doit généralement être évitée. Uneaugmentation de l'incidence des atteintes musculaires a également étédécrite chez les patients recevant d'autres statines en association avec desinhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter d'interaction­spharmacociné­tiques qui n'ont pas été documentées pour la pravastatine (voirrubrique 4.5). Les symptômes musculaires associés à un traitement par statinedispara­issent généralement après l'arrêt du traitement.

Les statines, incluant la pravastatine, ne doivent pas être co-administréesavec des formes systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivantl’arrêt d’un traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour quil’utilisation systémique de l’acide fusidique est jugée indispensable, letraitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse, dont certainsmortels, ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitantede l’acide fusidique et des statines (voir rubrique 4.5). Le patient doitêtre averti qu’il doit consulter immédiatement un médecin s’il ressentdes symptômes de faiblesse musculaire, des douleurs musculaires ou unesensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière prise d’acide fusidique.

Dans des cas exceptionnels, lorsqu’une utilisation systémique prolongéede l’acide fusidique est nécessaire (par exemple, pour le traitementd’in­fections sévères), la nécessité d’une administration concomitante dePRAVASTATINE MYLAN PHARMA et d’acide fusidique ne doit être envisagéequ’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Des cas de myopathie, en particulier de rhabdomyolyse ont été rapportéslors d’une administration concomitante de pravastatine et de colchicine. Desmesures de précaution doivent être prises en cas de prescription depravastatine avec de la colchicine (voir la rubrique 4.5).

Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase :

Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autresenzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiqu­estraités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avanttraitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants etchez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitementpar statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (>5 fois la LSN), une nouvelle mesure devra êtreeffectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.

Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compted'autres facteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculairepro­visoire, tels qu'un effort musculaire intense ou un traumatismemus­culaire.

Pneumopathie interstitielle :

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportésavec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voirrubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux nonproductive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte depoids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez unpatient, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabétiques :

Certains éléments suggéreraient que les statines (comme classethérape­utique) augmentent la glycémie et que, chez des patients fortementprédis­posés au diabète, elles peuvent induire un niveau d’hyperglycémieoù le traitement conventionnel du diabète est indiqué. Ce risque, de toutefaçon, est compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statineset donc ne doit pas être une raison pour arrêter le traitement par unestatine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC>30 kg/m², triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveilléstant sur le plan clinique que sur le plan biologique selon les recommandation­snationales.

Avant l'initiation du traitement :

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposants tels que : insuffisance rénale, hypothyroïdie,an­técédents de toxicité musculaire avec un fibrate ou une statine,antécédent personnel ou familial de maladie musculaire héréditaire ou abusd'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit être effectué avantl'initiation du traitement. Un dosage de CPK doit également être envisagéavant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans, en particulierlor­squ'il existe d'autres facteurs prédisposants dans cette population.

Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (>5 fois la LSN),le traitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra êtreeffectuée 5 à 7 jours plus tard. L'intérêt du taux basal de CPK est dedisposer d'une référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement parstatine.

Pendant le traitement :

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Lactose : ce médicament contient du lactose. Son utilisation estdéconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase total ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient également moins de 1 mmol de sodium (23 mg) parunité posologique, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Fibrates

L'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desatteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirablesmus­culaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrite lorsque les fibratessont associés à d'autres statines. Ces effets indésirables ne pouvant êtreexclus avec la pravastatine, l'utilisation concomitante de la pravastatine etdes fibrates (par exemple, le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralementêtre évitée (voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire,une surveillance étroite de l'état clinique et des CPK des patients sous untel traitement est nécessaire.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être aggravé parl’administration concomitante d’acide fusidique par voie systémique et destatines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique oupharmacociné­tique, ou les deux) n’est pas encore connu. Des cas derhabdomyolyse (dont certains mortels) ont été rapportés chez des patientsrecevant cette association.

Si le traitement par l’acide fusidique par voie systémique estnécessaire, l’administration de pravastatinedoit être interrompue pendanttoute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir égalementrubrique 4.4.

+ Cochicine

Précautions d’emploi : En raison d’un risque augmenté demyopathie/rhab­domyolyse, le suivi clinique et biologique des patients estrecommandé, particulièrement lors de l’initiation du traitement associant lapravastatine et la colchicine.

+ Acide nicotinique

Le risque de toxicité musculaire est augmenté quand les statines sontadministrées en association avec l’acide nicotinique. Dans une étude, lespatients Chinois ayant pris de l’acide nicotinique et du laropiprantsi­multanément avec la simvastatine ont présenté une fréquence plus élevéede myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patientsCaucasiens.

+ Rifampicine

Dans une étude d’interaction où la pravastatine était administrée enassociation avec la rifampicine, une augmentation d’environ 3 fois de l’ASCet du Cmax a été observée. Par conséquent, des précautions doivent êtreprises lorsque l’on associe la pravastatine à la rifampicine si les deuxmédicaments sont pris en même temps. Aucune interaction n’est attendue siles prises médicamenteuses sont séparées d’au moins deux heures.

+ Lénalidomide

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque les statines sont associéesau lénalidomide. Il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique etbiologique renforcé, notamment dans les premières semaines de traitement.

+ Cholestyramine/Co­lestipol

L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à50 % de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsig­nificative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).

+ Ciclosporine

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).

+ Macrolides

Les macrolides ont le potentiel d'augmenter l'exposition aux statineslorsqu'ils sont utilisés en combinaison. La pravastatine doit être utiliséeavec précaution avec des antibiotiques macrolides (par exemple,l'éryt­hromycine, la clarithromycine, la roxithromycine) en raison d'un risquepotentiel accru de myopathies.

Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significativede l'ASC de la pravastatine (70 %) et de la Cmax (121 %) a été constatée.Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentationsta­tistiquement significative de l'ASC (110 %) et de la Cmax (127 %) a étéobservée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrerprudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou laclarithromycine.

+ Warfarine et autres anticoagulants oraux

Les paramètres de biodisponibilité de la pravastatine à l'étatd'équilibre n'ont pas été modifiés après administration de warfarine.L'ad­ministration chronique des deux produits n'a pas modifié l'actionantico­agulante de la warfarine.

+Antivitamines K

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’initiationdu traitement ou l’augmentation de la posologie de la pravastatine chez lespatients traités simultanément par antivitamines K (par exemple, la warfarineou un autre anticoagulant de type coumarinique) peut entraîner une augmentationde l’INR (International Normalised Ratio). L’arrêt ou la diminution de laposologie de la pravastatine peut entraîner une diminution de l’INR. Dans detelles situations, une surveillance appropriée de l’INR est nécessaire.

+ Produits métabolisés par le cytochrome P450

La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquementsig­nificatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produitsmétabolisés ou les inhibiteurs du système du cytochrome P450 peuvent êtreajoutés à un traitement équilibré par pravastatine sans induire de variationimportante de la concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à cequi est observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction­pharmacocinéti­que significative avec la pravastatine a été spécifiquemen­tdémontrée avec plusieurs produits, notamment ceux qui sont dessubstrats/in­hibiteurs du CYP3A4, comme le diltiazem, le vérapamil,l'i­traconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus depamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

+ Autres produits

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquemen­tsignificative en termes de biodisponibilité n'a été observée quand lapravastatine était administrée avec l’aspirine, les anti-acides (pris uneheure avant la pravastatine), la cimétidine, le gemfibrozil, l'acidenicotinique ou le probucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'untraitement par pravastatine pendant la grossesse.

Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit êtreimmédiatement informé et l'administration de la pravastatine doit êtrearrêtée en raison du risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La pravastatine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris encompte la possible survenue de vertiges et de troubles visuels pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit :très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare(<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Essais cliniques : Les comprimés de pravastatine ont été étudiés à ladose de 40 mg au cours de sept études randomisées, en double aveugle,contrôlées contre placebo portant sur plus de 21 000 patients traités parpravastatine (N = 10 764) ou placebo (N = 10 719), représentant plus de47 000 patient-années d'exposition à la pravastatine. Plus de19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à5,9 ans.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entreeux n'a été observé à une fréquence supérieure à 0,3 % dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : étourdissements, céphalées, troubles du sommeil,insomnies.

Affections oculaires :

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie).

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleurs abdominales,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences.

Affections de la peau et du système sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapi­llaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nyc­turie).

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquents : troubles sexuels.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Peu fréquent : fatigue.

Événements présentant un intérêt clinique particulier

Muscles squelettiques :

Des effets sur les muscles squelettiques, tels que des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés, ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études CARE, WOSCOPSet LIPID, le pourcentage de myalgies (1,4 % sous pravastatine contre 1,4 %sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre<0,1 % sous placebo) et l'incidence des taux de CPK >3 fois la LSN et>10 fois la LSN (1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et1,0 % sous pravastatine contre 1,0 % sous placebo, respectivement) étaientsimilaires au placebo (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (>3fois la LSN) était similaire dans les deux groupes de traitement(<1,2 %).

Depuis la mise sur le marché

En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirablessu­ivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :

Affections du système immunitaire :

Très rare : réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux).

Affections du système nerveux :

Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd'utilisation prolongée, paresthésies.

Affections gastro-intestinales :

Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Fréquence indéterminée : insuffisance hépatique fatale ou non.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : réaction photosensible.

Très rare : dermatomyosite.

Fréquence indéterminée : éruption lichénoïde.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voirrubrique 4.4), myosite, polymyosite.

Fréquence indéterminée : problèmes tendineux, surtout tendinites, parfoiscompliqués par une rupture.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la classe desstatines :

· cauchemars.

· perte de mémoire.

· dépression.

· des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier encas de traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

· diabète : la fréquence dépendra de la présence ou de l’absence defacteurs de risque (glycémie à jeun à 5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m²,triglycérides augmentés, antécédent d’hypertension).

Troubles musculo-squelettiques :

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d'appoint qui s'imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPOLIPIDanEMIANTS INHIBITEURS DE LAHMG-CoA REDUCTASE, code ATC : C10AA03.

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-cholestérol,a­polipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides ; le HDL-cholestérol etl'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Prévention primaire

L'étude « West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) » est unessai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant unehypercholes­térolémie modérée à sévère (LDL-C : 155–232 mg/dl[4,0–6,0 mmol/l]) et sans antécédent d'infarctus du myocarde, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soitpar placebo, en complément d'un régime.

Les résultats obtenus chez les patients traités par la pravastatine ontété les suivants :

· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'infarctus dumyocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31 % ; p = 0,0001 avecun risque absolu de 7,9 % dans le groupe placebo et de 5,5 % dans le groupedes patients traités par pravastatine) ; les effets sur ces événementscar­diovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement ;

· réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaires (RRR de32 % ; p = 0,03) ;

· en prenant en compte les facteurs de risque, un RRR de 24 % (p = 0,039)de la mortalité totale a également été observé chez les patients traitéspar pravastatine ;

· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie coronaire) de37 % (p = 0,009) et à une coronarographie de 31 % (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Prévention secondaire

L'étude « Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID) » est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) àcelui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl[4,0–7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsique des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl[5,0 m­mol/l] et un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instabledans les 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine asignificativement réduit le risque relatif de décès liés aux maladiescardi­ovasculaires (MCV)de 24 % (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4 %dans le groupe placebo, et de 5,3 % dans le groupe de patients traités parpravastatine), le risque relatif d'événements coronariens (décès liés auxMCV ou infarctus du myocarde (IDM) non fatal) de 24 % (p <0,0001) et lerisque relatif d'infarctus du myocarde fatal ou non de 29 % (p <0,0001).Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ont montré :

· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23 % (p<0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25 % (p<0,0001) ;

· une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20 % (p <0,0001) ;

· une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19 %(p = 0,048).

L'étude « Cholesterol and Recurrent Events (CARE) » est un essairandomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effetsde la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès liés auxmaladies cardiovasculaires et sur les infarctus du myocarde non fatals sur unedurée moyenne de 4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ansprésentant un taux de cholestérol total normal (cholestérol total initialmoyen <240 mg/dl) et ayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les3 à 20 mois précédents.

Le traitement par la pravastatine a significativement réduit :

· le taux de récidives d'événements coronariens (décès liés auxmaladies cardiovasculaires ou IDM non fatal) de 24 % (p = 0,003, placebo13,3 %, pravastatine 10,4 %) ;

· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27 % (p <0,001).

Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduitde 32 % (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral oud'accident ischémique transitoire (AIT) de 27 % (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dansles études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80 % des patients ont reçu del'acide acétylsalicylique (AAS) dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite :

· d'une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine sodique (20–40 mg) ou non, et un traitementimmu­nosuppresseur standard constitué de ciclosporine, de prednisone etd’azathioprine. Le traitement par pravastatine a significativement réduit letaux de rejet cardiaque avec retentissement hémodynamique à un an, aamélioré la survie à un an (p = 0,025), et a réduit le risque d'anomalievas­culaire coronaire du greffon déterminée par angiographie et à l'autopsie(p = 0,049) ;

· d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur une durée de 4 mois.Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine sodique (20 mg) ou non, etun traitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et deprednisone. Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, lapravastatine a significativement réduit à la fois l'incidence des épisodes derejets multiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés parbiopsie, ainsi que le recours aux injections répétées de prednisolone et deMuromonab-CD3.

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n=63) ou20 mg de pravastatine par jour (n=65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n=45) ou 40 mg de pravastatine parjour (n=41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholes­térolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 – 9,7 mmol/l]). Lorsde l'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de –22,9 % ainsi quedu cholestérol total (-17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chezles adultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âge. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparéà 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l])dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a paseu de différence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés[ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) et testostérone(garçon­s)] par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heure aprèsl'ingestion. En moyenne, 34 % de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17 %.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de labiodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66 % de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ontdémontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec uneentrée nettement moindre dans les autres cellules.

Compte tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictivelimitée de l'effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Environ 50 % de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques.

Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel humain.

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20 % de la dose initiale sontéliminés dans l'urine et 70 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination­plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47 % de la dose sont éliminés parexcrétion rénale et 53 % par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteiso­mérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

Sujets pédiatriques :

La Cmax moyenne de pravastatine et les valeurs d'ASC pour des sujetspédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont été similaires aux valeursobservées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Insuffisance hépatique :

Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l'exposition systémiqueà la pravastatine et à ses métabolites est accrue d'environ 50 %comparativement à un patient ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

Aucune modification significative n'a été observée chez les patients ayantune insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénale sévèreou modérée peut entraîner une multiplication par deux de l'expositionsys­témique à la pravastatine et à ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient que ceux attendus compte tenu du mécanismed'action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune atteinte musculaire et une hépatotoxicité à des degrés variables ; engénéral, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des dosesau moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'Homme en mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidencede risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine a démontré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (>/=310 foisla dose maximale chez l'Homme en mg/kg), des augmentations statistiquemen­tsignificatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâleset chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femelles uniquement.Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dose de100 mg/kg/jour (=125 fois la dose maximale chez l'Homme en mg/kg) a montré uneaugmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomeshépa­tocellulaires chez le mâle uniquement.

Après administration à des rats juvéniles, âgés de 4 à 80 joursaprès la naissance, de pravastatine à des doses allant de 5 à45 mg/kg/jour, un amincissement du corps calleux a été observé à desniveaux d’exposition sériques >/=1 fois (ASC) la dose maximale de 40 mgutilisée chez l'enfant et l'adolescent. Pour des niveaux d’exposition >/=2 fois (ASC) à la dose de 40 mg utilisée chez l'Homme, des changementsne­urocomportemen­taux ont été observés (majoration du réflexe detressaillement et augmentation de taux d’erreurs lors du test du Morris WaterMaze). Aucun amincissement du corps calleux n'a été observé chez les ratsrecevant de la pravastatine (>/= 250 mg/kg/jour) à compter du 35e jouraprès la naissance et pendant 3 mois, suggérant une sensibilité accrue chezles jeunes rats. La cause ainsi que l'importance de l'amincissement du corpscalleux et des effets neurocomporte­mentaux chez les jeunes rats sontinconnus.

Une altération du sperme et une fertilité réduite ont été observéeschez les rats mâles recevant des doses équivalentes à 335 fois (ASC) la doseutilisée chez l’Homme. La dose sans effet observé sur le systèmereproducteur a été de 1 (mâle) et 2 (femelle) fois (ASC) la dose de 40 mgutilisée chez l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté.

Carbonate de dihydroxyaluminium – sodium.

Fumarate de stéaryle sodique.

Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettesther­moformées (Polyamide/Alu­minium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 492 740 3 1 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 742 6 0 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 743 2 1 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 744 9 9 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 745 5 0 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

· 34009 492 746 1 1 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(po­lyamide/Alumi­nium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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