PRAVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE ZENTIVA 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d'un régime, quand la réponse au régime et aux autrestraitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids) estinsuffisante.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d'un régime (voir rubrique 5.1).

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable et untaux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correction des autresfacteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d'une transplantati­ond'organe (voir rubriques 4.2, 4.5et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par pravastatine, toute cause secondaired'hy­percholestéro­lémie doit être éliminée et les patients doivent êtresoumis à un régime hypocholestéro­lémiant standard qui doit être poursuivipendant toute la durée du traitement.

Ce médicament est administré par voie orale, en une prise par jour, depréférence le soir, pendant ou en dehors des repas.

Hypercholesté­rolémie: la dose recommandée est de 10 à 40 mg une foispar jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le débutdu traitement et l'effet maximum d'une dose donnée après quatre semaines. Dece fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et laposologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de40 mg.

Prévention cardiovasculaire: dans toutes les études de prévention de lamorbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d'entretien étudiéeétait de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation: à la suite d'une transplantation d'organe,la dose initiale recommandée chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour. En fonction de laréponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut être augmentée à40 mg sous stricte surveillance médicale (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents (8–18 ans) avec une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote: la dose recommandée est de 10 à 20 mg une fois parjour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas étéétudiées dans cette population; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique4.6; pour les résultats de l'étude voir rubrique 5.1).

Patients âgés: aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez cespatients, sauf s'ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique: une dose initiale de 10 mg par jour estrecommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ousévère ou d'insuffisance hépatique significative. La posologie doit êtreajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur lesparamètres lipidiques.

Traitements concomitants: les effets hypolipidémiants de la pravastatine surle cholestérol total et le LDL-cholestérol sont majorés en cas d'associationà une résine chélatrice des acides biliaires (par exemple: cholestyramine,co­lestipol). Ce médicament doit être administré soit une heure avant, soit aumoins quatre heures après la résine (voir rubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d'autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (> 3 N) (voir rubrique 4.4)

· Association avec l’acide fusidique dans les indications cutanées del’antibiotique (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n'a pas été évaluée chez les patients atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n'est pas adaptéquand l'hypercholes­térolémie est liée à un HDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'association dela pravastatine et des fibrates n'est pas recommandée.

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devraêtre soigneusement évalué par les médecins avant initiation dutraitement.

Effets hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémiants, uneélévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée.Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus àleur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'arrêter le traitement.Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquelssurvient une élévation des taux de transaminases et le traitement doit êtreinterrompu si une élévation de l'alanine-aminotransférase (ALAT) et del'aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains ayant entrainé ledécès) ont été rapportés, après la mise sur le marché, chez les patientstraités par les statines dont la pravastatine. Le traitement doit êtrearrêté sans délai chez les patients présentant, en cours de traitement, uneatteinte hépatique sévère avec signes cliniques et/ou hyper-bilirubinémie oujaunisse. Si aucune autre étiologie n’est retrouvée, le traitement ne doitpas être repris.

Il convient d'être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d'affection hépatique ou de consommationim­portante d'alcool.

Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue demyalgies, d'atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Uneatteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par unestatine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que : douleurou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans detels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voirci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est > 5 N ou s'il existe des signes cliniques sévères. Très rarement(de l'ordre de 1 cas sur 105 patient-années), une rhabdomyolyse peutsurvenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellemen­tmortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 N), conduisantà une myoglobinurie.

Le risque d'atteinte musculaire avec les statines semble êtreexposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules(carac­tères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y comprisen fonction de leur dosage et de leur potentiel d'interactions médicamenteuses­.Bien qu'il n'y ait pas de contre-indication d'ordre musculaire à laprescription d'une statine, certains facteurs prédisposants peuvent augmenterle risque de toxicité musculaire et en conséquence justifient une évaluationsoigneuse du rapport bénéfice/risque et une surveillance cliniqueparti­culière. Un dosage des CPK est indiqué avant l'initiation du traitementpar statine chez ces patients (voir ci-dessous).

Au cours d'un traitement par statine, le risque et la sévérité destroubles musculaires sont augmentés par l'association à des médicamentsen­traînant des interactions médicamenteuses. L'utilisation des fibrates seulsest occasionnellement associée à une atteinte musculaire. L'utilisation­combinée d'une statine et des fibrates doit généralement être évitée.L’admi­nistration concomitante d’acide fusidique avec les statines estcontre-indiquée dans les indications cutanées de l’antibiotique etdéconseillée dans ses indications ostéo-articulaires. L'association desstatines avec l'acide nicotinique et la colchicine doit également êtreutilisée avec précaution. Une augmentation de l'incidence des atteintesmuscu­laires a également été décrite chez les patients recevant d'autresstatines en association avec des inhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peutrésulter d'interactions pharmacocinétiques qui n'ont pas été documentéespour la pravastatine (voir rubrique 4.5). Les symptômes musculaires associésà un traitement par statine disparaissent généralement après l'arrêt dutraitement.

Des cas de myopathie, en particulier de rhabdomyolyse ont été rapportéslors d’une administration concomitante de pravastatine et de colchicine. Desmesures de précaution doivent être prises en cas de prescription depravastatine avec de la colchicine (voir la rubrique 4.5).

Mesure et interprétation de la créatine phosphokinase :

Un dosage de routine des taux de créatine phosphokinase (CPK) ou d'autresenzymes musculaires n'est pas recommandé chez les patients asymptomatiqu­estraités par statine. Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avanttraitement par statine chez les patients ayant des facteurs prédisposants etchez les patients présentant des symptômes musculaires durant leur traitementpar statine, comme décrit ci-après. Si le taux basal de CPK estsignificati­vement augmenté (> 5 N), une nouvelle mesure devra êtreeffectuée environ 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.

Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compted'autres facteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculaire provisoiretel qu'un effort musculaire intense ou un traumatisme musculaire.

Avant l'initiation du traitement : une attention particulière doit êtreportée aux patients ayant des facteurs prédisposants tels que : insuffisancerénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec un fibrateou une statine, antécédent personnel ou familial de maladie musculairehéré­ditaire ou abus d'alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doit êtreeffectué avant l'initiation du traitement. Un dosage de CPK doit égalementêtre envisagé avant traitement chez les personnes âgées de plus de 70 ans,en particulier lorsqu'il existe d'autres facteurs prédisposants.

Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N), letraitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra êtreeffectuée 5 à 7 jours plus tard. L'intérêt du taux basal de CPK est dedisposer d'une référence en cas d'élévation ultérieure sous traitement parstatine.

Pendant le traitement : les patients doivent être avertis qu'ils doiventsignaler rapidement toute apparition inexpliquée de douleur ou sensibilitémus­culaire, de faiblesse musculaire ou de crampes. Dans ces situations, undosage de CPK devra être effectué. Si une augmentation sensible (> 5 N) dutaux de CPK est détectée, le traitement par statine doit être interrompu. Unarrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculairessont importants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux deCPK reste ≤ 5 N. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPKredevient normal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à ladose la plus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculairegénétique est suspectée, il n'est pas recommandé de reprendre letraitement.

Myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) : de très rares casde myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signaléspendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosanteà médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par unefaiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinasesérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Effets pulmonaires

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, plus particulièrement au cours de traitements delongue durée (voir rubrique 4.8). Les symptômes présentés peuvent comprendreune dyspnée, une toux non-productive et une altération de l’état général(fatigue, perte de poids et fièvre).Si une pneumopathie interstitielle estsuspectée, le traitement par la pravastatine doit être arrêté.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC ˃30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Fibrates

L'utilisation de fibrates seuls est occasionnellement associée à desatteintes musculaires. Une augmentation du risque d'effets indésirablesmus­culaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrite lorsque les fibratessont associés avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Ces effetsindésirables ne pouvant être exclus avec la pravastatine, l'utilisation­concomitante de la pravastatine et des fibrates (par exemple le gemfibrozil, lefénofibrate) doit généralement être évitée (voir rubrique 4.4). Si cetteassociation est jugée nécessaire, une surveillance étroite de l'étatclinique et des CPK des patients sous un tel traitement est nécessaire.

+ Acide fusidique

L’administration concomitante d’acide fusidique avec la pravastatine estcontre indiquée dans les indications cutanées de l’antibiotique etdéconseillée dans ses indications ostéo-articulaires, car elle augmente lerisque d’effets indésirables (concentration-dépendants) à type derhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique del’hypocholes­térolémiant (voir rubriques 4.3 et 4.4)

+ Cholestyramine/Co­lestipol

L'administration concomitante conduit à une diminution d'environ 40 à 50%de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquementsig­nificative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a étéobservée quand la pravastatine était administrée une heure avant ou quatreheures après la cholestyramine ou une heure avant le colestipol (voirrubrique 4.2).

+ Colchicine

Précautions d’emploi : En raison d’un risque augmenté demyopathie/rhab­domyolyse, le suivi clinique et biologique des patients estrecommandé, particulièrement lors de l’initiation du traitement associant lapravastatine et la colchicine.

+ Acide nicotinique

Le risque de toxicité musculaire est augmenté quand les statines sontadministrées en association avec l’acide nicotinique. Dans une étude, lespatients Chinois ayant pris de l’acide nicotinique et du laropiprantsi­multanément avec la simvastatine ont présenté une fréquence plus élevéede myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patientsCaucasiens.

+ Rifampicine

Dans une étude d’interaction où la pravastatine était administrée enassociation avec la rifampicine, une augmentation d’environ 3 fois de l’AUCet du Cmax a été observée. Par conséquent, des précautions doivent êtreprises lorsque l’on associe la pravastatine à la rifampicine si les deuxmédicaments sont pris en même temps. Aucune interaction n’est attendue siles prises médicamenteuses sont séparées d’au moins deux heures.

+ Lénalidomide

Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque les statines sont associéesau lénalidomide. Il est nécessaire d’effectuer un suivi clinique etbiologique renforcé, notamment dans les premières semaines de traitement.

+ Ciclosporine

Une administration concomitante de pravastatine et de ciclosporine conduit àune augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à lapravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'expositionà la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique etbiochimique des patients recevant cette association est recommandée (voirrubrique 4.2).

+ Antivitamines K (AVK)

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l’initiation dutraitement et l’augmentation progressive des doses de pravastatine chez lespatients traités concomitamment avec des AVK (par ex: warfarine ou autreanticoagulant coumarinique) peut entrainer une augmentation de l’INR(International Normalised Ratio). L’arrêt ou la diminution des doses depravastatine peut entrainer une diminution de l’INR. Dans ces situations, lecontrôle approprié de l’INR est requis.

+ Produits métabolisés par le cytochrome P450

La pravastatine n'est pas métabolisée à un degré cliniquementsig­nificatif par le système du cytochrome P450. C'est pourquoi les produitsmétabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450, peuvent être ajoutés à untraitement équilibré par pravastatine sans induire de variation importante dela concentration plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui estobservé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avecplusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhi­biteurs duCYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, lekétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et lesinhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

Dans une des deux études d'interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significativede l'AUC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a été constatée. Dans uneétude similaire portant sur la clarithromycine, une augmentationsta­tistiquement significative de l'AUC (110%) et du Cmax(127%) a étéobservée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de se montrerprudent lors de l'association de la pravastatine à l'érythromycine ou laclarithromycine.

+ Eltrombopag

L’association de l’eltrombopag avec la pravastatine doit être faite avecprudence car elle augmente le risque de toxicité de la pravastatine, parinhibition de sa recapture hépatique. Une surveillance clinique sera mise enplace avec adaptation éventuelle de la posologie de la pravastatine.

+ Autres produits

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquemen­tsignificative en terme de biodisponibilité n'a été observée quand lapravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, lesanti-acides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou leprobucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'untraitement par pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente prévoit oudéclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé etl'administration de la pravastatine doit être arrêtée en raison du risquepotentiel pour le fœtus.

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l'administration de pravastatine pendant l'allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La pravastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite devéhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte lapossible survenue de vertiges, de troubles visuels, de troubles du sommeil (dontinsomnie et cauchemars), de perte de mémoire et de dépression pendant letraitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées comme suit :très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles.

Essais cliniques :

La pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg au cours de septétudes randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo portant surplus de 21 000 patients traités par pravastatine (N = 10 764) ou placebo (N= 10 719), représentant plus de 47 000 patient-années d'exposition à lapravastatine. Plus de 19 000 patients ont été suivis pendant une duréemédiane de 4,8 à 5,9 ans.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés ; aucun d'entreeux n'a été observé à une fréquence supérieure de 0,3 % dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Troubles du système nerveux :

Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil,insomnies.

Troubles oculaires :

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie).

Troubles gastro-intestinaux :

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences.

Troubles de la peau et du système sous-cutané :

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapi­llaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Troubles du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nyc­turie).

Troubles des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : troubles sexuels.

Troubles généraux :

Peu fréquent : fatigue.

Evénements présentant un intérêt clinique particulier

Muscles squelettiques :

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études CARE, WOSCOPSet LIPID , le pourcentage de myalgies (1,4 % sous pravastatine contre 1,4 %sous placebo), de faiblesse musculaire (0,1 % sous pravastatine contre <0,1 % sous placebo) et l'incidence des taux de CPK > 3 N et > 10 N(1,6 % sous pravastatine contre 1,6 % sous placebo et 1,0 % sous pravastatinecontre 1,0 % sous placebo, respectivement) était similaire au placebo (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d'ALAT et d'ASAT (>3 N) était similaire dans les deux groupes de traitement (≤ 1,2 %).

Depuis la mise sur le marché

En plus des événements cités ci-dessus, les événements indésirablessu­ivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :

Troubles du système nerveux :

Très rare: polyneuropathie périphérique, en particulier en casd'utilisation prolongée, paresthésies.

Fréquence indéterminée : cauchemars, perte de mémoire, dépression.

Troubles du système immunitaire :

Très rare: réactions d'hypersensibilité: anaphylaxie, angio-œdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux.

Troubles gastro-intestinaux :

Très rare: pancréatite.

Troubles hépato-biliaires :

Très rare: ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Inconnu : insuffisance hépatique fatale ou non

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif :

Très rare: rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voirrubrique 4.4), myosite, polymyosite.

Cas isolés de problèmes tendineux, parfois compliqués par une rupture.

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir la rubrique 4.4).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Inconnu : éruption lichénoïde

Troubles respiratoires, thoraciques ou médiastinaux :

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, plus particulièrement aucours des traitements de longue durée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Diabète¹.

La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, augmentation destriglycérides, antécédents d’hypertension).

¹ issu de la revue du risque de diabète par le Groupe Européen dePharmacovigi­lance.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d'une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d'appoint qui s'imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTERO­LEMIANTSET HYPOTRIGLYCERI­DEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE,

Code ATC: C10AA03.

Mécanisme d'action

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes: cholestérol total, LDL-cholestérol,a­polipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides; le HDL-cholestérol etl'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Efficacité et sécurité clinique

Prévention primaire

L'étude „West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)“ est unessai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant unehypercholes­térolémie modérée à sévère (LDL-C: 155–232 mg/dl[4.0–6.0 mmol/l]) et sans antécédent d'infarctus du myocarde, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soitpar placebo, en complément d'un régime. Les résultats obtenus chez lespatients traités par la pravastatine ont été les suivants:

· réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'infarctus dumyocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31%; p = 0,0001 avec unrisque absolu de 7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe despatients traités par pravastatine); les effets sur ces événementscar­diovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement;

· réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaire (RRR de32%; p = 0,03);

· en prenant en compte les facteurs de risque, une RRR de 24% (p = 0,039) dela mortalité totale a également été observée chez les patients traités parpravastatine;

· réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronariens ou angioplastie coronaire) de37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/l (5,3 g/l) après8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Prévention secondaire

L'étude „Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease(LIPID)“ est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) àcelui d'un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant unedurée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sériquenormal ou élevé (cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl[4,0–7,0 mmol/l], cholestérol total moyen = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsique des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl[5,0 m­mol/l] et un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instabledans les 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine asignificativement réduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de24% (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4% dans le groupe placebo, et de5,3% dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatifd'événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24%(p < 0,0001) et le risque relatif d'infarctus du myocarde fatal ou non de 29%(p < 0,0001).

Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ont montré:

· une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p <0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25% (p < 0,0001);

· une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20% (p< 0,0001);

· une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19%(p = 0,048).

L'étude „Cholesterol and Recurrent Events (CARE)“, est un essairandomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effetsde la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'originecoronaire et sur les infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un taux decholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) etayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les 3 à 20 mois précédents.Le traitement par la pravastatine a significativement réduit:

· le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'originecoronaire ou IDM non fatal) de 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatine10,4%);

· le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27% (p< 0,001).

Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été reduitde 32% (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral oud'accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholesté­rolémieassoci­ée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/l (3,5 g/l) ousupérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou 8 semaines de régime, dansles études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement parpravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients ont reçu de l'acideacétyl­salicylique dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L'efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite:

· d'une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d'une étudeprospective randomisée, contrôlée (n = 97). Les patients ont reçu à la foisde la pravastatine (20–40 mg) ou non, et un traitement immunosuppres­seurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an (p =0,025), et réduit le risque d’anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l'autopsie (p = 0,049);

· d'une transplantation rénale a été évaluée au cours d'une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n = 48) sur une durée de 4 mois.Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l'incidence des épisodes de rejetsmultiples et l'incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie, etle recours aux injections répétées de prednisolone et de Muromonab-CD3.

Enfants et adolescents (8–18 ans)

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholeste­rolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n=63) ou20 mg de pravastatine par jour (n=65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n=45) ou 40 mg de pravastatine parjour (n=41).

L'inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d'hypercholes­térolémie familiale. La valeur moyennebasale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupe pravastatine(entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl (6,1 mmol/l)dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 –9,7 mmol/l]). Lors del'analyse des données groupées des enfants et des adolescents, il a étémontré une réduction moyenne significative de LDL-C de – 22,9 % ainsi quedu Cholestérol total (- 17,2 %), similaire à l'efficacité démontrée chezles adultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d'âges. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (entre67 et 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatine comparéà 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 – 11,3 mmol/l])dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine, il n'y a paseu de différence observée sur aucun des paramètres endocriniens surveillés[ACTH, Cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (filles) et testostérone(garçon­s)] par rapport au placebo. Il n'a pas été observé de différences dudéveloppement, de modification du volume testiculaire ni de différences descore de Tanner par rapport au placebo. La puissance de cette étude pourdétecter une différence entre les groupes de traitement était faible.

L'efficacité à long terme d'un traitement par la pravastatine pendantl'enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pasété établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures aprèsl'ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de labiodisponibilité, mais l'effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu'elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-cholestérol. Des études in vitro ontdémontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec uneentrée nettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictivelimitée de l'effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques.

Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminésdans l'urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique dela pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteiso­mérique 3-alpha-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

Sujets pédiatriques: la Cmax moyenne de pravastatine et les valeurs d'AUCpour des sujets pédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont étésimilaires aux valeurs observées chez les adultes après une dose orale de20 mg.

Insuffisance hépatique: chez les patients atteints de cirrhose alcoolique,l'ex­position systémique à la pravastatine et à ses métabolites est accrued'environ 50% comparativement à un patient ayant une fonction hépatiquenormale.

Insuffisance rénale: aucune modification significative n'a été observéechez les patients ayant une insuffisance rénale légère. Toutefois, uneinsuffisance rénale sévère ou modérée peut entraîner une multiplicationpar deux de l'exposition systémique à la pravastatine et ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D'après les études conventionnelles pharmacologiques d'innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pasd'autres risques pour le patient que ceux attendus compte-tenu du mécanismed'action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune atteinte musculaire et une hépato-toxicité à des degrés variables; engénéral, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des dosesau moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont pas mis en évidencede risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine, a démontré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (≥ 310 foisla dose maximale chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquemen­tsignificatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâleset chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femelles uniquement.Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dose de100 mg/kg/jour (=125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), a montréune augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomeshépa­tocellulaires chez le mâle uniquement

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,oxyde de magnésium lourd, povidone K30, stéarate de magnésium, oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C, dans l'emballageex­térieur, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28 ou 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 552 2 0 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Alu).

· 34009 374 553 9 8: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page