PRAVASTATINE ZYDUS 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRAVASTATINE ZYDUS 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pravastatineso­dique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............20 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hypercholesté­rolémies primaires ou des dyslipidémies­mixtes, en complément d’un régime, quand la réponse au régime et auxautres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice, perte de poids)est insuffisante.

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie modérée ou sévère etexposés à un risque élevé de premier événement cardiovasculaire, encomplément d’un régime (voir rubrique 5.1).

Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez lespatients ayant un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM) ou d’angorinstable et un taux de cholestérol normal ou élevé, en plus de la correctiondes autres facteurs de risque (voir rubrique 5.1).

Réduction des hyperlipidémies post-transplantation chez les patientsrecevant un traitement immunosuppresseur à la suite d’une transplantati­ond’organe (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par PRAVASTATINE ZYDUS, toute causesecondaire d’hypercholes­térolémie doit être éliminée et les patientsdoivent être soumis à un régime hypocholestéro­lémiant standard qui doitêtre poursuivi pendant toute la durée du traitement.

Hypercholesté­rolémie : la dose recommandée est de 10 à 40 mg une foispar jour. La réponse thérapeutique est observée une semaine après le débutdu traitement et l’effet maximum d’une dose donnée après quatre semaines.De ce fait, des bilans lipidiques périodiques doivent être pratiqués et laposologie ajustée en conséquence. La dose journalière maximale est de40 mg.

Prévention cardiovasculaire : dans toutes les études de prévention de lamorbidité et de la mortalité, la seule dose initiale et d’entretienétudiée était de 40 mg par jour.

Posologie après transplantation : à la suite d’une transplantati­ond’organe, la dose initiale recommandée chez les patients recevant untraitement immunosuppresseur (voir rubrique 4.5) est de 20 mg par jour. Enfonction de la réponse sur les paramètres lipidiques, la posologie peut êtreaugmentée à 40 mg sous stricte surveillance médicale (voirrubrique 4.5).

Patients âgés : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez cespatients, sauf s’ils présentent des facteurs de risque prédisposants (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale ou hépatique : une dose initiale de 10 mg par jour estrecommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ousévère ou d’insuffisance hépatique significative. La posologie doit êtreajustée sous surveillance médicale en fonction de la réponse sur lesparamètres lipidiques.

Traitements concomitants : les effets hypolipidémiants de PRAVASTATINE ZYDUSsur le cholestérol total et le LDL-cholestérol (LDL-C) sont majorés en casd’association à une résine chélatrice des acides biliaires (par ex.,cholestyramine, colestipol). PRAVASTATINE ZYDUS doit être administré soit uneheure avant, soit au moins quatre heures après la résine (voirrubrique 4.5).

Pour les patients prenant de la ciclosporine, associée ou non à d’autresimmuno­suppresseurs, le traitement doit être initié par 20 mg de pravastatineune fois par jour et une augmentation à 40 mg doit être réalisée avecprécaution (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (8–18 ans) avec une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote : la dose recommandée est de 10 à 20 mg une foispar jour entre 8 et 13 ans, des doses supérieures à 20 mg n'ayant pas étéétudiées dans cette population ; et de 10 à 40 mg par jour entre 14 et18 ans (pour les filles et adolescentes en âge de procréer, voir rubrique4.6; pour les résultats de l'étude voir rubrique 5.1). Il n'y a pas dedonnées cliniques chez l'enfant de moins de 8 ans.

Mode d’administration

PRAVASTATINE ZYDUS est administré par voie orale, en une prise par jour, depréférence le soir, pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive, y compris élévations prolongées etinexpliquées des taux de transaminases sériques au-delà de 3 fois la limitesupérieure de la normale (>3 N) (voir rubrique 4.4).

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pravastatine n’a pas été évaluée chez les patients atteintsd’hyper­cholestérolémie familiale homozygote. Le traitement n’est pasadapté quand l’hypercholes­térolémie est liée à unHDL-cholestérol élevé.

Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l’associationde la pravastatine et des fibrates n’est pas recommandée.

Effets hépatiques : comme avec les autres traitements hypolipidémiants, uneélévation modérée des taux de transaminases hépatiques a été observée.Dans la majorité des cas, les taux de transaminases hépatiques sont revenus àleur valeur initiale sans qu’il ait été nécessaire d’arrêter letraitement. Une attention particulière doit être portée aux patients chezlesquels survient une élévation des taux de transaminases et le traitementdoit être interrompu si une élévation de l’alanine-aminotransférase (ALAT)et de l’aspartate-aminotransférase (ASAT) supérieure à trois fois la limitesupérieure de la normale persiste.

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains ayant entrainé ledécès) ont été rapportés, après la mise sur le marché, chez les patientstraités par les statines dont la pravastatine. Le traitement doit êtrearrêté sans délai chez les patients présentant, en cours de traitement, uneatteinte hépatique sévère avec signes cliniques et/ou hyper-bilirubinémie oujaunisse. Si aucune autre étiologie n’est retrouvée, le traitement ne doitpas être repris.

Il convient d’être prudent quand la pravastatine est administrée à despatients ayant un antécédent d’affection hépatique ou de consommationim­portante d’alcool.

Effets musculaires : comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase (statines), la pravastatine a été associée à la survenue demyalgies, d’atteintes musculaires et très rarement de rhabdomyolyses. Uneatteinte musculaire doit être envisagée chez tout patient traité par unestatine présentant des symptômes musculaires inexpliqués tels que : douleurou sensibilité musculaire, faiblesse musculaire ou crampes musculaires. Dans detels cas, un dosage de créatine phosphokinase (CPK) devra être pratiqué (voirci-dessous).

Le traitement par statine doit être temporairement interrompu si le taux deCPK est > 5 N ou s’il existe des signes cliniques sévères. Trèsrarement (de l’ordre de 1 cas sur 105 patient-années), une rhabdomyolysepeut survenir, associée ou non à une insuffisance rénale secondaire. Unerhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles striés potentiellemen­tmortelle qui peut apparaître de façon imprévisible durant le traitement etqui se caractérise par une destruction musculaire massive associée à uneélévation majeure du taux de CPK (en général > 30 ou 40 N) conduisantà une myoglobinurie.

Le risque d’atteinte musculaire avec les statines semble êtreexposition-dépendant et peut ainsi varier entre les différentes molécules(carac­tères lipophiles et profils pharmacocinétiques différents), y comprisen fonction de leur dosage et de leur potentiel d’interaction­smédicamenteu­ses. Bien qu’il n’y ait pas de contre-indication d’ordremusculaire à la prescription d’une statine, certains facteurs prédisposantsqui incluent un âge avancé (>65), une hypothyroïdie non contrôlée, etune insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire eten conséquence justifient une évaluation soigneuse du rapportbénéfi­ce/risque et une surveillance clinique particulière. Un dosage des CPKest indiqué avant l’initiation du traitement par statine chez ces patients(voir ci-dessous).

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Au cours du traitement par statine, le risque et la sévérité des troublesmusculaires sont augmentés par l’association à des médicaments entraînantdes interactions médicamenteuses, comme la ciclosporine, la clarithromycine etles autres macrolides ou la niacine. L’utilisation des fibrates seuls estoccasionne­llement associée à une atteinte musculaire. L’utilisation­combinée d’une statine et des fibrates doit généralement être évitée.Une augmentation de l’incidence des atteintes musculaires a également étédécrite chez les patients recevant d’autres statines en association avec desinhibiteurs du cytochrome P450. Ceci peut résulter d’interaction­spharmacociné­tiques qui n’ont pas été documentées pour la pravastatine(voir rubrique 4.5). Les symptômes musculaires associés à un traitement parstatine disparaissent généralement après l’arrêt du traitement.

Les statines, incluant la pravastatine, ne doivent pas être administréessi­multanément à l’acide fusidique sous forme systémique, et jusque dans les7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez lespatients où l'utilisation d’acide fusidique systémique est considéréecomme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toutela durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dontcertains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acidefusidique et une statine en association (voir la rubrique 4.5). Les patientsdoivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement unmédecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, douleur ousensibilité.

Le traitement par statine peut être ré-introduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’in­fections graves, la nécessité d'une co‑administration de pravastatineet d’acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Des cas de myopathie, en particulier de rhabdomyolyse ont été rapportéslors d’une administration concomitante de pravastatine et de colchicine. Desmesures de précaution doivent être prises en cas de prescription depravastatine avec de la colchicine (voir rubrique 4.5).

Mesure et interprétation de la CPK :

Un dosage de routine des taux de CPK ou d’autres enzymes musculairesn’est pas recommandé chez les patients asymptomatiques traités par statine.Toutefois, le dosage de CPK est recommandé avant traitement par statine chezles patients ayant des facteurs prédisposants et chez les patients présentantdes symptômes musculaires durant leur traitement par statine, comme décritci-après. Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N),une nouvelle mesure devra être effectuée environ 5 à 7 jours plus tard pourconfirmer le résultat.

Lors de la mesure, le taux de CPK doit être interprété en tenant compted’autres facteurs potentiels pouvant entraîner un dommage musculairepro­visoire tel qu’un effort musculaire intense ou un traumatismemus­culaire.

Avant l’initiation du traitement : une attention particulière doit êtreportée aux patients ayant des facteurs prédisposants tels que : insuffisancerénale, hypothyroïdie, antécédents de toxicité musculaire avec un fibrateou une statine, antécédent personnel ou familial de maladie musculairehéré­ditaire ou abus d’alcool. Dans ces situations, un dosage de CPK doitêtre effectué avant l’initiation du traitement. Un dosage de CPK doitégalement être envisagé avant traitement chez les personnes âgées de plusde 70 ans, en particulier lorsqu’il existe d’autres facteursprédis­posants.

Si le taux basal de CPK est significativement augmenté (> 5 N), letraitement ne doit pas être initié et une nouvelle mesure devra êtreeffectuée 5 à 7 jours plus tard. L’intérêt du taux basal de CPK est dedisposer d’une référence en cas d’élévation ultérieure sous traitementpar statine.

Pendant le traitement : les patients doivent être avertis qu’ils doiventsignaler rapidement toute apparition inexpliquée de douleur ou sensibilitémus­culaire, de faiblesse musculaire ou de crampes. Dans ces situations, undosage de CPK devra être effectué. Si une augmentation sensible (> 5 N) dutaux de CPK est détectée, le traitement par statine doit être interrompu. Unarrêt du traitement doit également être envisagé si les signes musculairessont importants avec une gêne fonctionnelle quotidienne, même si le taux deCPK reste = 5 N. Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK redevientnormal, on peut alors réintroduire le traitement par statine, à la dose laplus faible et sous surveillance étroite. Si une maladie musculaire génétiqueest suspectée, il n’est pas recommandé de reprendre le traitement.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportésavec certaines statines, en particulier dans des traitements au long cours (voirrubrique 4.8).

Elle peut se caractériser par une dyspnée, une toux non productive et unealtération de l’état général (fatigue, perte de poids, fièvre).

Si une pneumopathie interstitielle est suspectée chez un patient, letraitement par la statine doit être arrêté.

Diabète :

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

Chez les enfants avant la puberté, le bénéfice/risque du traitement devraêtre soigneusement évalué par les médecins avant initiation dutraitement.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse peutêtre augmenté par la co-administration d'acide fusidique par voie systémiqueet de statine.

Ce mécanisme d’interaction (qu'il soit, pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si le traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire,le traitement par pravastatine doit être interrompu pendant la durée dutraitement par l’acide fusidique (voir la rubrique 4.4).

+ Fibrates : l’utilisation de fibrates seuls est occasionnelle­mentassociée à des atteintes musculaires. Une augmentation du risque d’effetsindési­rables musculaires, notamment de rhabdomyolyse, a été décrit lorsqueles fibrates sont associés avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase. Ces effets indésirables ne pouvant être exclus avec lapravastatine, l’utilisation concomitante de la pravastatine et des fibrates(par exemple le gemfibrozil, le fénofibrate) doit généralement être évitée(voir rubrique 4.4). Si cette association est jugée nécessaire, unesurveillance étroite de l’état clinique et des CPK des patients sous un teltraitement est nécessaire.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Cholestyramine/Co­lestipol : l’administration concomitante conduit àune diminution d’environ 40 à 50% de la biodisponibilité de lapravastatine. Aucune diminution cliniquement significative de labiodisponibilité ou de l’effet thérapeutique n’a été observée quand lapravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après lacholestyramine ou une heure avant le colestipol (voir rubrique 4.2).

+ Ciclosporine : une administration concomitante de pravastatine et deciclosporine conduit à une augmentation d’un facteur 4 environ del’exposition systémique à la pravastatine. Toutefois, chez certains patientsl’augmen­tation de l’exposition à la pravastatine peut être plusimportante. Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cetteassociation est recommandée (voir rubrique 4.2).

+ Anti-vitamine K (AVK) : comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoAréductase, l’initiation du traitement et l’augmentation progressive desdoses de pravastatine chez les patients traités concomitamment avec des AVK(par ex : warfarine ou autre anticoagulant coumarinique) peut entrainer uneaugmentation de l’INR (International Normalised Ratio). L’arrêt ou ladiminution des doses de pravastatine peut entrainer une diminution de l’INR.Dans ces situations, le contrôle approprié de l’INR est requis.

+ Macrolides : les macrolides peuvent augmenter l'exposition aux statinespendant qu'ils sont utilisés en association. La pravastatine doit êtreutilisée avec précaution en association avec des antibiotiques macrolides (parexemple érythromycine, clarithromycine, roxithromycine) en raison du potentielrisque accru de myopathies.

Dans une des deux études d’interactions médicamenteuses entre lapravastatine et l’érythromycine, une augmentation statistiquemen­tsignificative de l’ASC de la pravastatine (70%) et du Cmax (121%) a étéconstatée. Dans une étude similaire portant sur la clarithromycine, uneaugmentation statistiquement significative de l’ASC (110%) et du Cmax (127%) aété observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient de semontrer prudent lors de l’association de la pravastatine à l’érythromycineou la clarithromycine.

+ Warfarine et autres anticoagulants oraux : les paramètres debiodisponibilité de la pravastatine à l’état d’équilibre n’ont pasété modifiés après administration de warfarine. L’administration chroniquedes deux produits n’a pas modifié l’action anticoagulante de lawarfarine.

+ Colchicine : Précautions d’emploi : En raison d’un risque augmenté demyopathie/rhab­domyolyse, le suivi clinique et biologique des patients estrecommandé, particulièrement lors de l’initiation du traitement associant lapravastatine et la colchicine.

+ Acide nicotinique : le risque de toxicité musculaire est augmenté quandles statines sont administrées en association avec l’acide nicotinique. Dansune étude, les patients Chinois ayant pris de l’acide nicotinique et dularopiprant simultanément avec la simvastatine ont présenté une fréquenceplus élevée de myopathie et de rhabdomyolyse en comparaison avec les patientsCaucasiens.

+ Rifampicine : dans une étude d’interaction où la pravastatine étaitadministrée en association avec la rifampicine, une augmentation d’environ3 fois de l’ASC et du Cmax a été observée. Par conséquent, desprécautions doivent être prises lorsque l’on associe la pravastatine à larifampicine si les deux médicaments sont pris en même temps. Aucuneinteraction n’est attendue si les prises médicamenteuses sont séparéesd’au moins deux heures.

+ Lénalidomide : le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque lesstatines sont associées au lénalidomide. Il est nécessaire d’effectuer unsuivi clinique et biologique renforcé, notamment dans les premières semainesde traitement.

+ Produits métabolisés par le cytochrome P450 : la pravastatine n’est pasmétabolisée à un degré cliniquement significatif par le système ducytochrome P450. C’est pourquoi les produits métabolisés ou inhibiteurs ducytochrome P450, peuvent être ajoutés à un traitement équilibré parpravastatine sans induire de variation importante de la concentration­plasmatique de pravastatine, contrairement à ce qui est observé avecd’autres statines. L’absence d’interaction pharmacocinéti­quesignificati­ve avec la pravastatine a été spécifiquement démontrée avecplusieurs produits, notamment ceux qui sont des substrats/inhi­biteurs duCYP3A4, par exemple, le diltiazem, le vérapamil, l’itraconazole, lekétoconazole, les inhibiteurs de protéase, le jus de pamplemousse et lesinhibiteurs du CYP2C9 (par exemple, le fluconazole).

+ Autres produits : dans des études d’interaction, aucune différencesta­tistiquement significative en termes de biodisponibilité n’a étéobservée quand la pravastatine était administrée avec l’acideacétyl­salicylique, les anti-acides (pris une heure avant la pravastatine),l’a­cide nicotinique ou le probucol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit êtreadministrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception estimprobable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Uneattention particulière est recommandée chez les adolescentes en âge deprocréer pour s’assurer de leur bonne compréhension du risque potentield’un traitement par pravastatine pendant la grossesse. Si une patienteprévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit être immédiatementin­formé et l’administration de la pravastatine doit être arrêtée en raisondu risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel. Enconséquence, l’administration de pravastatine pendant l’allaitement estcontre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La pravastatine n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois,lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il devra êtrepris en compte la possible survenue de vertiges et de troubles visuels pendantle traitement.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des évènements indésirables sont classées comme suit :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare(< 1/10 000).

Essais cliniques : la pravastatine a été étudiée à la dose de 40 mg aucours de sept études randomisées, en double aveugle, contrôlées contreplacebo portant sur plus de 21 000 patients traités par pravastatine(N=10 764) ou placebo (N=10 719), représentant plus de47 000 patients-années d’exposition à la pravastatine. Plus de19 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 4,8 à5,9 ans.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés, aucun d’entreeux n’a été observé à une fréquence supérieure de 0,3% dans le groupetraité par pravastatine, comparativement au groupe sous placebo.

Peu fréquent : étourdissement, céphalées, troubles du sommeil,insomnies.

Peu fréquent : troubles de la vision (notamment vision trouble etdiplopie).

Peu fréquent : dyspepsie/pyrosis, douleur abdominale,nau­sées/vomissemen­ts, constipation, diarrhées, flatulences.

Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées, urticaire, problèmescapi­llaires et du cuir chevelu (y compris alopécie).

Peu fréquent : miction anormale (notamment dysurie, fréquence,nyc­turie).

Peu fréquent : troubles sexuels.

Peu fréquent : fatigue.

Muscles squelettiques :

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple, des douleursmusculo-squelettiques, notamment des arthralgies, des crampes musculaires, desmyalgies, une faiblesse musculaire et des taux de CPK élevés ont étérapportés dans les études cliniques. Dans le cadre des études « Cholesteroland Recurrent Events » (CARE), « West of Scotland Coronary Prevention Study »(WOSCOPS) et « Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease »(LIPID), le pourcentage de myalgies (1,4% sous pravastatine contre 1,4% sousplacebo), de faiblesse musculaire (0,1% sous pravastatine contre < 0,1% sousplacebo) et l’incidence des taux de CPK > 3 N et > 10 N (1,6% souspravastatine contre 1,6% sous placebo et 1,0% sous pravastatine contre 1,0% sousplacebo, respectivement) était similaire au placebo (voir rubrique 4.4).

Effets hépatiques :

Des élévations des transaminases sériques ont été rapportées. Dans lestrois études à long terme, contrôlées contre placebo, CARE, WOSCOPS etLIPID, la fréquence des anomalies marquées des taux d’ALAT et d’ASAT (>3N) était similaire dans les deux groupes de traitement (=1,2%).

En plus des évènements cités ci-dessus, les évènements indésirablessu­ivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché de lapravastatine :

Très rare : polyneuropathie périphérique, en particulier en casd’utilisation prolongée, paresthésies.

Très rare : réactions d’hypersensibilité : anaphylaxie, angiœdème,syndrome pseudo-lupique érythémateux.

Très rare : pancréatite.

Très rare : ictère, hépatite, nécrose hépatique fulminante.

Inconnu : insuffisance hépatique fatale ou non.

Très rare : rhabdomyolyse, qui peut être associée à une insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, atteinte musculaire (voirrubrique 4.4), myosite, polymyosite.

Peu fréquent : troubles tendineux, en particulier des tendinites, parfoiscompliqués par une rupture.

Rare : photosensibilité

Très rare : dermatomyosite

Inconnu : éruption lichénoïde.

· Cauchemar.

· Perte de mémoire.

· Dépression.

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier dans lestraitements au long cours (voir rubrique 4.4),

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation dutaux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

On dispose à ce jour d’une expérience limitée concernant le surdosage depravastatine. Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage.Dans un tel cas, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et lesmesures d’appoint qui s’imposent.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPOLIPIDEMIANTS / HYPOCHOLESTERO­LEMIANTSET HYPOTRIGLYCERI­DEMIANTS / INHIBITEURS DE LA HMG-COA REDUCTASE, code ATC :C10AA03.

La pravastatine est un inhibiteur compétitif del’hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzymeagissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol etproduit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par soninhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase,elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérolin­tracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDLà la surface des cellules ainsi qu’un catabolisme via ces récepteurs et uneclairance du LDL-C circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant lasynthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-C.

Chez les sujets sains tout comme chez les patientshyper­cholestérolémi­ques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs desparamètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-C, apolipoprotéineB, VLDL-cholestérol et triglycérides, le HDL-cholestérol etl’apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.

Prévention primaire

L’étude WOSCOPS est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlécontre placebo portant sur 6 595 patients de sexe masculin âgés de 45 à64 ans présentant une hypercholesté­rolémie modérée à sévère (LDL-C :155–232 mg/dl [4.0–6.0 mmol/l]) et sans antécédent d’IDM, traitéspendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soitpar placebo, en complément d’un régime. Les résultats obtenus chez lespatients traités par la pravastatine ont été les suivants :

· Réduction du risque de décès d’origine coronaire ou d’IDM non fatal(réduction du risque relatif RRR de 31% ; p=0,0001 avec un risque absolu de7,9% dans le groupe placebo et de 5,5% dans le groupe des patients traités parpravastatine) ; les effets sur ces évènements cardiovasculaires cumulés ontété évidents dès 6 mois de traitement ;

· Réduction du nombre total de décès d’origine cardiovaculaire (RRR de32% ; p=0,03) ;

· En prenant en compte les facteurs de risque, une RRR de 24% (p=0,039) dela mortalité totale a également été observée chez les patients traités parpravastatine ;

· Réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronariens ou angioplastie coronaire) de37% (p=0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n’est pasconnu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans l’étude.

En l’absence de données chez les patients ayant unehypercholes­térolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à6 mmol/l (5,3g/l) après 8 semaines de régime, dans cette étude, lebénéfice du traitement par pravastatine n’est pas établi chez ce type depatient.

Prévention secondaire

L’étude LIPID est un essai multicentrique, randomisé en double aveugle,contrôlé contre placebo, comparant l’effet de la pravastatine (40 mg/jour)à celui d’un placebo chez 9 014 patients âgés de 31 à 75 ans pendantune durée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérolsérique normal ou élevé (cholestérol total initial=155 à 271 mg/dl[4,0–7 mmol/l], cholestérol total moyen=219 mg/dl [5,66 mmol/l]) ainsi quedes taux variables de triglycérides allant jusqu’à 443 mg/dl [5,0 mmol/l]et un antécédent d’IDM ou d’angor instable dans les 3 à 36 moisprécédents. Le traitement par la pravastatine a significativement réduit lerisque relatif de décès d’origine coronaire de 24% (p=0,0004, avec un risqueabsolu de 6,4% dans le groupe placebo, et de 5,3% dans le groupe des patientstraités par pravastatine), le risque relatif d’évènements coronariens(décès d’origine coronaire ou IDM non fatal) de 24% (p<0,0001) et lerisque relatif d’IDM fatal ou non de 29% (p<0,0001). Chez les patientstraités par pravastatine, les résultats ont montré :

· Une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23% (p<0,0001)et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25% (p<0,0001) ;

· Une réduction du risque relatif de recours à des interventions derevascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale­percutanée coronaire) de 20% (p<0,0001) ;

· Une réduction du risque d’accident vasculaire cérébral de 19%(p=0,048).

L’étude CARE est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contreplacebo, comparant les effets de la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d’unplacebo sur les décès d’origine coronaire et sur les IDM non fatals sur unedurée moyenne de 4,9 ans chez 4 159 patients âgés de 21 à 75 ansprésentant un taux de cholestérol total normal (cholestérol total initialmoyen<240 mg/dl) et ayant déjà fait un IDM dans les 3 à 20 moisprécédents. Le traitement par la pravastatine a significative­mentréduit :

· Le taux de récidives d’évènements coronariens (décès d’originecoronaire ou IDM non fatal) de 24% (p=0,003, placebo 13,3%, pravastatine10,4%) ;

· Le risque relatif de recours à des interventions de revascularisa­tioncoronaire (pontage coronariens ou angioplastie transluminale percutanéecoro­naire) de 27% (p<0,001).

Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral a également étéréduit de 32% (p=0,032) et le risque combiné d’accident vasculairecérébral ou d’accident ischémique transitoire (AIT) de 27% (p=0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n’est pasconnu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas êtreinclus dans les études CARE et LIPID.

En l’absence de données chez les patients ayant unehypercholes­térolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à4 mmol/l (3,5 g/l) ou supérieur à 5 mmol/l (4,45 g/l) après 4 ou8 semaines de régime, dans les études CARE et LIPID respectivement, lebénéfice du traitement par pravastatine n’est pas établi chez ce type depatient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80% des patients ont reçu del’acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.

Transplantation cardiaque et rénale

L’efficacité de la pravastatine chez les patients recevant un traitementimmu­nosuppresseur à la suite :

· D’une transplantation cardiaque a été évaluée au cours d’uneétude prospective randomisée, contrôlée (n=97). Les patients ont reçu à lafois de la pravastatine (20–40 mg) ou non, et un traitement immunosuppres­seurstandard constitué de ciclosporine, prednisone et azathioprine. Le traitementpar pravastatine a significativement réduit le taux de rejet cardiaque avecretentissement hémodynamique à un an, a amélioré la survie à un an(p=0,025), et réduit le risque d’anomalie vasculaire coronaire du greffondéterminée par angiographie et à l’autopsie (p=0,049) ;

· D’une transplantation rénale a été évaluée au cours d’une étudeprospective non contrôlée, non randomisée (n=48) sur une durée de 4 mois.Les patients ont reçu à la fois de la pravastatine (20 mg) ou non, et untraitement immunosuppresseur standard constitué de ciclosporine et prednisone.Chez les patients ayant subi une transplantation rénale, la pravastatine asignificativement réduit à la fois l’incidence des épisodes de rejetsmultiples et l’incidence des épisodes de rejet aigu confirmés par biopsie,et le recours aux injections répétées de prednisolone et deMuromonab-CD3.

Enfants et adolescents (8–18 ans)

Une étude en double aveugle contre placebo chez 214 patients pédiatriquesayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote a été conduite sur2 ans. Les enfants (8–13 ans) ont été randomisés sous placebo (n=63) ou20 mg de pravastatine par jour (n=65) et les adolescents (âgés de 14 à18 ans) ont été randomisés sous placebo (n=45) ou 40 mg de pravastatine parjour (n = 41).

L’inclusion dans cette étude nécessitait un parent ayant un diagnosticclinique ou moléculaire d’hypercholes­térolémie familiale. La valeurmoyenne basale de LDL-C était de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) dans le groupepravastatine (entre 151 et 405 mg/dl [3,9 – 10,5 mmol/l] et de 237 mg/dl(6,1 m­mol/l) dans le groupe placebo (entre 154 et 375 mg/dl [4,0 –9,7 mmol/l]). Lors de l’analyse des données groupées des enfants et desadolescents, il a été montré une réduction moyenne significative de LDL-Cde – 22,9% ainsi que du cholestérol total (-17,2%), similaire àl’efficacité démontrée chez les adultes sous 20 mg de pravastatine.

Les effets du traitement par pravastatine étaient similaires dans les deuxgroupes d’âges. Le LDL-C moyen obtenu était de 186 mg/dl (4,8 mmol/l)(entre 67 et 363 mg/dl [1,7 – 9,4 mmol/l]) dans le groupe pravastatinecomparé à 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (entre 105 et 438 mg/dl [2,7 –11,3 mmol/l]) dans le groupe placebo. Chez les sujets recevant la pravastatine,il n’y a pas eu de différence observée sur aucun des paramètresendo­criniens surveillés [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol(filles) et testostérone (garçons)] par rapport au placebo. Il n’a pas étéobservé de différences du développement, de modification du volumetesticulaire ni de différences de score de Tanner par rapport au placebo. Lapuissance de cette étude pour détecter une différence entre les groupes detraitement était faible.

L’efficacité à long terme d’un traitement par la pravastatine pendantl’enfance pour réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulten’a pas été établie.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pravastatine est administrée par voie orale sous forme active. Elle estrapidement absorbée ; les pics sériques sont atteints 1 à 1,5 heures aprèsl’ingestion. En moyenne, 34% de la dose administrée par voie orale sontabsorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17%.

La présence d’aliments dans le tube digestif entraîne une réduction dela biodisponibilité, mais l’effet hypolipidémiant de la pravastatine estidentique, qu’elle soit prise pendant ou en dehors des repas.

Après absorption, 66% de la pravastatine subit un effet de premier passagehépatique, principal site de son action, ainsi que de la synthèse ducholestérol et de la clairance du LDL-C. Des études in vitro ont démontréque la pravastatine est transportée dans les hépatocytes, avec une entréenettement moindre dans les autres cellules.

Compte-tenu de cet effet important de premier passage hépatique, lesconcentrations plasmatiques de la pravastatine n’ont qu’une valeurprédictive limitée de l’effet hypolipidémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux dosesadministrées.

Distribution

Environ 50% de la pravastatine circulante est liée aux protéinesplas­matiques.

Le volume de distribution est d’environ 0,5 l/kg.

Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait maternel.

Métabolisme

La pravastatine n’est pas significativement métabolisée par le cytochromeP450 et ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de laglycoprotéine P mais plutôt un substrat d’autres protéines detransport.

Après administration par voie orale, 20% de la dose initiale sont éliminésdans l’urine et 70% dans les fèces. La demi-vie d’élimination plasmatiquede la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures.

Après administration intraveineuse, 47% de la dose est éliminée parexcrétion rénale et 53% par excrétion biliaire et biotransformation. Leprincipal produit de dégradation de la pravastatine est le métaboliteiso­mérique 3-alpha-hydroxy. L’activité inhibitrice de ce métabolite sur laHMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/H/kg et laclairance rénale est de 0,38 l/H/kg, ce qui indique une sécrétiontubulaire.

La Cmax moyenne de pravastatine et les valeurs d’AUC pour des sujetspédiatriques de tout âge et sexe rassemblés ont été similaires aux valeursobservées chez les adultes après une dose orale de 20 mg.

Insuffisance hépatique :

Chez les patients atteints de cirrhose alcoolique, l’exposition systémiqueà la pravastatine et à ses métabolites est accrue d’environ 50%comparativement à un patient ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale :

Aucune modification significative n’a été observée chez les patientsayant une insuffisance rénale légère. Toutefois, une insuffisance rénalesévère ou modérée peut entraîner une multiplication par deux del’exposition systémique à la pravastatine et ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

D’après les études conventionnelles pharmacologiques d’innocuité, detoxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n’y apas d’autres risques pour le patient que ceux attendus compte-tenu dumécanisme d’action pharmacologique.

Les études à doses répétées indiquent que la pravastatine peut induireune atteinte musculaire et une hépato-toxicité à des degrés variables ; engénéral, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu’à desdoses au moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l’hommeen mg/kg.

Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n’ont pas mis enévidence de risque mutagène.

Chez la souris, une étude de carcinogénicité sur deux ans avec lapravastatine, a démontré aux doses de 250 et 500 mg/kg/jour (> 310 foisla dose maximale chez l’homme en mg/kg), des augmentations statistiquemen­tsignificatives de l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez lesmâles et chez les femelles, et des adénomes pulmonaires chez les femellesuniquement. Chez le rat, une étude de carcinogénicité sur 2 ans à la dosede 100 mg/kg/jour (= 125 fois la dose maximale chez l’homme en mg/kg), amontré une augmentation statistiquement significative de l’incidence descarcinomes hépatocellulaires chez le mâle uniquement.

Après administration à des rats juvéniles, âgés de 4 à 80 jours, depravastatine à des doses allant de 5 à 45 mg/kg/jour, un amincissement ducorps calleux a été observé à des niveaux d’exposition sériques >1 fois (ASC) la dose maximale de 40 mg utilisée chez l'enfant et l'adolescentsur la base de l’ASC. Pour des niveaux d’exposition > 2 fois (ASC) à ladose de 40 mg utilisée chez l'homme, des changements neurocomporte­mentauxont été observés (majoration du réflexe de tressaillement et augmentation detaux d’erreurs lors du test du Morris Water Maze qui évalue la mémoirespatiale). Aucun amincissement du corps calleux n'a été observé chez les ratsrecevant de la pravastatine (> 250 mg/kg/jour) à compter du 35ème jouraprès la naissance et pendant 3 mois, suggérant une sensibilité accrue chezles jeunes rats. La cause ainsi que l'importance de l'amincissement du corpscalleux et des effets neurocomporte­mentaux chez les jeunes rats sontinconnus.

Une altération du sperme et une fertilité réduite ont été observéeschez les rats mâles recevant des doses équivalentes à 335 fois (ASC) la doseutilisée chez l’homme. La dose sans effet observé sur le systèmereproducteur a été de 1 (mâle) et 2 (femelle) fois (ASC) la dose de 40 mgutilisée chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,oxyde de magnésium lourd, povidone, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C, dans l’emballaged’o­rigine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 50 ou 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITE DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 374 556 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 568 976 2 9 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

· 34009 374 557 4 9 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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