PREGABALINE ARROW 75 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PREGABALINE ARROW 75 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Prégabaline..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....75 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule de taille « 4 », composée d’une coiffe rouille et d’un corpsblanc, marquée « Z » sur la coiffe et « 12 » sur le corps à l’encrenoire, contenant une poudre granuleuse blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PREGABALINE ARROW est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques­périphériques et centrales chez l'adulte.

PREGABALINE ARROW est indiqué chez l'adulte en association dans letraitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation­secondaire.

PREGABALINE ARROW est indiqué dans le traitement du Trouble AnxieuxGénéralisé (TAG) chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en troisprises.

Douleurs neuropathiques

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg parjour administrée en deux ou en trois prises. En fonction de la réponse et dela tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jouraprès un intervalle de 3 à 7 jours, et peut si nécessaire être augmentéeà la dose maximale de 600 mg par jour après un intervalle supplémentaire de7 jours.

Epilepsie

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg parjour administrée en deux ou en trois prises. En fonction de la réponse et dela tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg par jouraprès 1 semaine. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinteaprès un délai supplémentaire d'une semaine.

Trouble Anxieux Généralisé

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises.La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluéerégu­lièrement.

Le traitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg parjour. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dose peutêtre augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine.

Après un délai supplémentaire d'une semaine, la dose peut être augmentéeà 450 mg par jour. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinteaprès un délai supplémentaire d'une semaine.

Interruption du traitement par la prégabaline

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par laprégabaline doit être interrompu, il est recommandé de le faireprogressi­vement sur une période minimale d’1 semaine quelle que soitl'indication (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Insuffisance rénale

La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalementpar voie rénale sous forme inchangée. La clairance de la prégabaline étantdirectement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voir rubrique5.2), chez les patients présentant une insuffisance rénale une réduction dela dose devra être établie individuellement en tenant compte de la clairancede la créatinine (CLcr), comme indiqué dans le Tableau 1, calculée selon laformule suivante :

La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50%du médicament en 4 heures). Pour les patients hémodialysés, la dosejournalière de prégabaline doit être adaptée en tenant compte de la fonctionrénale. En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit êtreadministrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures (voirTableau 1).

Tableau 1. Adaptation de la dose de prégabaline selon lafonction rénale

TID = trois doses séparées

BID = deux doses séparées

* La dose journalière totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre deprises indiqué pour obtenir le nombre de mg par prise.

+ La dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en uneseule prise.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisantshé­patiques (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la prégabaline chez lesenfants de moins de 12 ans et chez les adolescents (12–17 ans) n’ont pasété établies. Les données actuellement disponibles sont décrites auxrubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peutêtre donnée.

Sujet âgé

En raison d’une diminution de la fonction rénale, une réduction de ladose de prégabaline peut être nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique 5.2).

PREGABALINE ARROW peut être pris au moment ou en dehors des repas.

PREGABALINE ARROW est administré uniquement par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Conformément aux pratiques cliniques actuelles, une adaptation du traitementhypo­glycémiant peut être nécessaire chez certains patients diabétiques ayantprésenté une augmentation de poids sous prégabaline.

Des notifications de réactions d’hypersensibilité, y compris des casd’œdème de Quincke, ont été rapportées après commercialisation. Lasurvenue de symptômes d’œdème de Quincke tels qu’un gonflement du visage,un gonflement péri-oral ou des voies aériennes supérieures, impose l’arrêtimmédiat de la prégabaline.

Le traitement par prégabaline a été associé à des étourdissements et dela somnolence, qui pourraient augmenter la survenue de blessures accidentelles(chu­tes) dans la population âgée. Après la mise sur le marché, lesnotifications suivantes ont été rapportées : perte de connaissance, confusionet altération de la fonction mentale. Il doit donc être conseillé auxpatients d’être prudents jusqu’à ce qu’ils soient habitués aux effetspotentiels du médicament.

Dans les essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante depatients traités par la prégabaline que de patients sous placebo a signaléune vision trouble qui a disparu dans la majorité des cas malgré la poursuitedu traitement. Dans les études cliniques comportant des examensophtal­mologiques, l’incidence de la baisse de l’acuité visuelle et desmodifications du champ visuel était supérieure chez les patients du groupeprégabaline par rapport au groupe placebo ; l’incidence des anomalies du fondd’œil était plus élevée sous placebo (voir rubrique 5.1).

Au cours de l’expérience post-commercialisation, ont également étérapportés des effets indésirables visuels qui incluaient une perte de la vue,une vision trouble ou d’autres modifications de l’acuité visuelle, laplupart desquels étant à caractère transitoire. L’arrêt de la prégabalinepeut entraîner la disparition de cette symptomatologie visuelle ou sonamélioration.

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés et une interruption dutraitement a montré une réversibilité de cet effet indésirable danscertains cas.

Il n'existe pas de données suffisantes permettant une suppression desmédicaments antiépileptiques concomitants dans le but d'instaurer unemonothérapie, lorsque le contrôle des crises est atteint avec la prégabalineen association.

Après interruption d’un traitement à court ou long terme par laprégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certainspatients. Les événements suivants ont été rapportés : insomnie, céphalée,nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression,dou­leurs, convulsions, hyperhidrose, et étourdissements, suggérant unedépendance physique. Le patient doit en être informé en début detraitement.

Les convulsions incluant les états de mal épileptiques et les états degrand mal peuvent apparaître pendant ou peu après l’arrêt du traitement parla prégabaline.

Concernant l'interruption d’un traitement prolongé par la prégabaline,des données suggèrent que l'incidence et la sévérité des symptômes desevrage peuvent être dose-dépendantes.

Des notifications d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportéesaprès commercialisation chez certains patients traités par la prégabaline.Ces effets sont observés essentiellement pendant le traitement par laprégabaline pour une indication de douleurs neuropathiques chez les patientsâgés dont la fonction cardiovasculaire est altérée. La prégabaline doitêtre utilisée avec prudence chez ces patients. Cet effet indésirable peutdisparaitre à l’arrêt de la prégabaline.

Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésionde la moelle épinière, l’incidence des effets indésirables en général,des effets indésirables touchant le système nerveux central et de lasomnolence en particulier, a été accrue. Ceci peut être attribué à un effetadditif dû à des médicaments concomitants (par exemple les antispastiques)né­cessaires pour ce type d'affection. Ceci doit être pris en compte lors de laprescription de la prégabaline pour cette affection.

Des cas de dépression respiratoire sévère ont été rapportés en lienavec l’utilisation de la prégabaline. Les patients dont la fonctionrespi­ratoire est altérée ou atteints d’une affection respiratoire ou d’unemaladie neurologique, d’insuffisance rénale, ou utilisant en association desmédicaments dépresseurs du système nerveux central ainsi que les personnesâgées peuvent être plus à risque de présenter cet effet indésirable grave.Une adaptation de la posologie peut être nécessaire pour ces patients (voirrubrique 4.2).

Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez despatients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieurs indications.Une méta-analyse d’essais randomisés contrôlés contre placebo demédicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accrud’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’estpas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’unrisque plus élevé pour la prégabaline.

Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d’éventuelssignes d’idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doitêtre envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (etaides-soignants de ces patients) de demander un avis médical si des signesd’idées et de comportements suicidaires apparaissent.

Des notifications d’effets indésirables liés à un ralentissement dutransit du tractus gastro-intestinal inférieur (par exemple obstructionin­testinale, iléus paralytique, constipation) ont été rapportées aprèscommerci­alisation lorsque la prégabaline était administrée en associationavec des médicaments pouvant entraîner une constipation tels que lesanalgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline est utilisée en association àdes opioïdes, des mesures de prévention de la constipation doivent êtreenvisagées (en particulier chez les femmes et les personnes âgées).

La prudence est requise lors de la prescription concomitante de prégabalineavec des opioïdes en raison du risque de dépression du système nerveuxcentral (SNC) (voir rubrique 4.5). Au cours d’une étude cas-témoins menéeauprès d’utilisateurs d’opioïdes, les patients qui prenaient de laprégabaline conjointement avec un opioïde présentaient un risque accru dedécès lié aux opioïdes par rapport à ceux qui prenaient uniquement unopioïde (odds ratio ajusté [ORa], 1,68 [IC à 95 %, 1,19 à 2,36]). Cerisque accru a été observé à des doses faibles de prégabaline (≤ 300 mg,ORa 1,52 [IC 95%, 1,04 – 2,22]), et avec une tendance à l’augmentation durisque à des doses plus élevées de prégabaline (> 300 mg, ORa 2,51 [95%IC 1,24 – 5,06]).

Des cas d'encéphalopathie ont été rapportés, principalement chez lespatients présentant des antécédents qui peuvent favoriser l’apparitiond’une encéphalopathie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Etant donné que la prégabaline est essentiellement éliminée sous formeinchangée dans les urines, qu'elle n'est que très faiblement métaboliséechez l'homme (moins de 2 % de la dose sont retrouvés dans les urines sousforme de métabolites), qu'elle n'inhibe pas le métabolisme des médicaments invitro et qu’elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, celle-ci est peususceptible d’induire ou de subir des interactions pharmacocinétiques.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée dans les études in vivo entre la prégabaline et la phénytoïne, lacarbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, lelorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol. Les analyses pharmacocinétiques depopulation ont montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques,l’in­suline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate, n’avaient pasd’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.

L'administration concomitante de prégabaline avec les contraceptifs orauxtels que la noréthistérone et/ou l'éthinylestradiol n'influence pas lesparamètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'une ou l'autre deces substances.

La prégabaline peut potentialiser les effets de l'éthanol et du lorazépam.Des notifications d'insuffisance respiratoire, de coma et de décès ont étérapportées après commercialisation chez des patients sous prégabaline etopioïdes et/ou autres médicaments dépresseurs du système nerveux central(SNC). L'effet de la prégabaline semble s'additionner à celui de l'oxycodonesur l'altération de la fonction cognitive et motrice globale.

Aucune étude pharmacodynamique spécifique d’interaction n’a étéconduite chez les sujets âgés volontaires. Les études d’interaction n’ontété réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le risque encouru chez l’homme étant inconnu, les femmes en âge deprocréer doivent utiliser une contraception efficace.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernantl’u­tilisation de la prégabaline chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’estpas connu.

PREGABALINE ARROW ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse àmoins d'une nécessité absolue (si les bénéfices pour la mère l'emportentcla­irement sur les risques potentiels pour le fœtus).

La prégabaline est excrétée dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).L’effet de la prégabaline sur les nouveau-nés/nourrissons n’est pas connu.La décision soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre letraitement avec la prégabaline doit être prise en tenant compte du bénéficede l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pourla femme.

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets de laprégabaline sur la fertilité chez la femme.

Lors d’un essai clinique évaluant l’effet de la prégabaline sur lamotilité des spermatozoïdes, les sujets hommes sains ont été exposés à unedose de 600 mg/jour. Aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes n’aété observé après 3 mois de traitement.

Une étude de fertilité chez des rats femelles a montré des effetsdélétères sur la reproduction. Des études de fertilité chez des rats mâlesont montré des effets délétères sur la reproduction et le développement. Lapertinence clinique de ces données n’est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PREGABALINE ARROW peut avoir une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. PREGABALINEARROW peut induire des étourdissements et une somnolence et peut donc avoir uneinfluence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Il est doncconseillé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machinescomplexes ni d’entreprendre d'autres activités potentiellement dangereuses,avant d’avoir évalué l’impact éventuel de ce médicament sur leurcapacité à effectuer ces activités.

4.8. Effets indésirables

Le programme d’évaluation clinique de la prégabaline a été mené chezplus de 8900 patients exposés à la prégabaline, plus de 5600 d’entre euxl'ayant été dans le cadre d'essais en double aveugle contrôlés contreplacebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été lesétourdissements et la somnolence. Ces effets indésirables étaientgénéralement d'intensité légère à modérée. Dans toutes les étudescontrôlées, les interruptions de traitement liées aux effets indésirablesont été de 12 % pour les patients recevant la prégabaline et de 5 % pourceux recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayantentraîné l’arrêt du traitement par la prégabaline ont été lesétourdissements et la somnolence.

Le tableau 2 ci-dessous énumère, par type et par fréquence, tous leseffets indésirables survenus à une incidence supérieure à celle du placeboet chez plus d'un patient (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

Les effets indésirables cités peuvent aussi être associés à la maladiesous-jacente et/ou aux médicaments concomitants.

Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésionde la moelle épinière, l’incidence des effets indésirables en général,des effets indésirables touchant le SNC et de la somnolence en particulier, aété accrue (voir rubrique 4.4).

Les effets supplémentaires rapportés après commercialisation figurent dansla liste ci-dessous en italique.

Tableau 2. Effets indésirables de la prégabaline

*augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT), augmentation del’aspartate aminotransféra­se (ASAT)

Après interruption d’un traitement à court ou long terme par laprégabaline, des symptômes de sevrage ont été observés chez certainspatients. Les réactions suivantes ont été rapportées : insomnie,céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndrome grippal, convulsions,ner­vosité, dépression, douleurs, hyperhidrose, et étourdissements, suggérantune dépendance physique. Le patient doit en être informé en début detraitement.

Concernant l'interruption d’un traitement prolongé par la prégabaline,des données suggèrent que l'incidence et la sévérité des symptômes desevrage peuvent être dose-dépendantes.

Le profil de sécurité d’emploi de la prégabaline observé dans cinqétudes pédiatriques chez des patients présentant des crises épileptiquespar­tielles avec ou sans généralisation secondaire (étude d’efficacité etde sécurité d’emploi pendant 12 semaines chez des patients âgés de 4 à16 ans, n= 295 ; étude d’efficacité et de sécurité d’emploi pendant14 jours chez des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, n = 175 ;étude de pharmacocinétique et de tolérance, n = 65 ; et deux études de suivide la sécurité d’emploi en ouvert pendant 1 an, n = 54 et n=431) étaitsimilaire à celui observé dans les études menées chez les patients adultesépilep­tiques. Les évènements indésirables les plus fréquemment observés aucours de l’étude de 12 semaines avec le traitement par prégabaline ontété : somnolence, fièvre, infection des voies aériennes supérieures,au­gmentation de l’appétit, prise de poids et nasopharyngite. Les événementsindé­sirables le plus fréquemment observés au cours de l’étude de 14 joursavec le traitement par prégabaline ont été : somnolence, infection des voiesaériennes supérieures et fièvre (voir rubriques 4.2, 5.1 et 5.2).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours de la commercialisation, les effets indésirables le plusfréquemment rapportés en cas de surdosage avec la prégabaline ont été :somnolence, état confusionnel, agitation et nervosité. Des crises convulsivesont également été rapportées.

Des cas de coma ont été rapportés dans de rares occasions.

Le traitement d'un surdosage avec la prégabaline est symptomatique et unehémodialyse peut être réalisée si nécessaire (voir rubrique4.2 Ta­bleau 1).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptiques, autresantiépi­leptiques, code ATC : N03AX16.

La substance active, prégabaline, est un analogue[(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque] de l’acidegamma-aminobutyrique.

La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine α2-δ) descanaux calciques voltage dépendants dans le système nerveux central.

Douleurs neuropathiques

L'efficacité de la prégabaline a été démontrée dans des essais sur laneuropathie diabétique, la névralgie post-zostérienne et la lésion de lamoelle épinière. L’efficacité n’a pas été étudiée dans d’autresmodèles de douleur neuropathique.

La prégabaline a été étudiée au cours de 10 essais cliniquescontrôlés à raison de 2 prises par jour (BID) pendant 13 semaines aumaximum et de 3 prises par jour (TID) pendant 8 semaines au maximum. Dansl’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similairespour les schémas posologiques BID et TID.

Dans des essais cliniques allant jusqu’à 12 semaines sur les douleursneuro­pathiques périphériques et centrales, une diminution de la douleur aété observée dès la première semaine et s’est maintenue tout au long dela période de traitement.

Dans les essais cliniques contrôlés portant sur les douleurs neuropathiques­périphériques, 35% des patients traités par la prégabaline et 18% despatients sous placebo ont présenté une amélioration de 50% du score dedouleur. Pour les patients n'ayant pas présenté de somnolence, cetteamélioration a été observée chez 33% des patients traités par laprégabaline et chez 18% des patients sous placebo. Pour les patients ayantprésenté une somnolence, les taux de réponse étaient de 48% sousprégabaline et de 16% sous placebo.

Dans l’essai clinique contrôlé portant sur les douleurs neuropathiques­centrales, 22 % des patients traités par la prégabaline et 7 % des patientssous placebo ont présenté une amélioration de 50 % du score de douleur.

Epilepsie

Traitement en association

La prégabaline a été étudiée dans le cadre de 3 essais cliniquescontrôlés d’une durée de 12 semaines à la posologie BID ou TID. Dansl’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité ont été similairespour les schémas posologiques BID et TID.

Une diminution de la fréquence des crises a été observée dès lapremière semaine.

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la prégabaline n’ont pasété établies dans le traitement en association de l’épilepsie chez lespatients pédiatriques de moins de 12 ans et chez les adolescents. Lesévénements indésirables observés lors d’une étude pharmacocinétique etde tolérance qui incluait des patients âgés de 3 mois à 16 ans (n = 65)présentant des crises épileptiques partielles étaient similaires à ceuxobservés chez l’adulte. Les résultats d’une étude menée versus placebopendant 12 semaines auprès de 295 patients pédiatriques âgés de 4 à16 ans et d’une étude menée versus placebo pendant 14 jours auprès de175 patients pédiatriques âgés de 1 mois à moins de 4 ans portant surl’évaluation de l’efficacité et de la sécurité d’emploi de laprégabaline comme traitement adjuvant des crises épileptiques partielles et dedeux études de sécurité d’emploi en ouvert pendant 1 an menées auprès de54 et 431 patients pédiatriques épileptiques respectivement âgés de3 mois à 16 ans montrent que les événements indésirables de fièvre etd’infections des voies aériennes supérieures étaient observés plusfréquemment que dans les études chez les patients adultes épileptiques (voirrubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo pendant 12 semaines,des sujets pédiatriques (âgés de 4 à 16 ans) se sont vu attribuer laprégabaline à la posologie de 2,5 mg/kg/jour (150 mg/jour au maximum), laprégabaline à la posologie de 10 mg/kg/jour (600 mg/jour au maximum), ou leplacebo. Le pourcentage de sujets ayant présenté une réduction de survenue decrises épileptiques partielles d’au moins 50 % par rapport à l’inclusionétait de 40,6 % des sujets traités par la prégabaline à la posologie de10 mg/kg/jour (p = 0,0068 versus placebo), 29,1 % des sujets traités parprégabaline à la posologie de 2,5 mg/kg/jour (p = 0,2600 versus placebo) et22,6 % de ceux recevant le placebo.

Dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo pendant 14 jours,des sujets pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 4 ans) se sont vuattribuer la prégabaline à la posologie de 7 mg/kg/jour, la

prégabaline à la posologie de 14 mg/kg/jour ou le placebo. Les fréquencesmédianes des crises épileptiques sur 24 heures étaient, respectivement, àl’inclusion et à la visite finale, de 4,7 et 3,8 pour la prégabaline7 mg/kg/jour, 5,4 et 1,4 pour la prégabaline 14 mg/kg/jour et 2,9 et2,3 pour le placebo.

La prégabaline 14 mg/kg/jour a réduit significativement la fréquencetran­sformée logarithmiquement des crises épileptiques partielles par rapportau placebo (p = 0,0223) ; la prégabaline 7 mg/kg/jour n’a pas montréd’améli­oration par rapport au placebo.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 12 semaines, 219 sujets(âgés de 5 à 65 ans, dont 66 âgés de 5 à 16 ans) présentant descrises généralisées tonico-cloniques primaires (CTCG), ont reçu commetraitement adjuvant de la prégabaline à la posologie de 5 mg/kg/jour(300 mg/jour au maximum), ou à la posologie de 10 mg/kg/jour (600 mg/jour aumaximum) ou le placebo. Le pourcentage de sujets ayant présenté une réductiond’au moins 50 % du nombre de crises CTCG était respectivement de 41,3 %,38,9 % et 41,7 % pour la prégabaline 5 mg/kg/jour, la prégabaline10 mg/kg/jour et le placebo.

La prégabaline a été étudiée lors d’un essai clinique contrôléd’une durée de 56 semaines à la posologie BID. La prégabaline n’a pasdémontré sa non-infériorité par rapport à la lamotrigine basée sur lecritère d’absence de crise pendant 6 mois. La prégabaline et la lamotrigineavaient des profils de sécurité similaires et étaient bien tolérées.

La prégabaline a été étudiée au cours de 6 essais contrôlés d’unedurée de 4 à 6 semaines, d’une étude de 8 semaines chez des sujetsâgés, et d’une étude de prévention des rechutes à long terme comportantune phase de prévention en double aveugle d'une durée de 6 mois.

Un soulagement des symptômes du TAG, évalué par l’échelle d’anxiétéde Hamilton (HAM-A) a été observé dès la première semaine.

Dans les essais cliniques contrôlés (d’une durée de 4 à 8 semaines),52 % des patients traités par la prégabaline et 38 % des patients recevantun placebo ont présenté une amélioration d’au moins 50 % du score totalHAM-A entre le début et la fin de l’étude.

Dans les essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante depatients traités par la prégabaline que de patients sous placebo a signaléune vision trouble qui a disparu dans la majorité des cas malgré la poursuitedu traitement. Des examens ophtalmologiques (y compris mesure de l’acuitévisuelle, champ visuel standard et examen du fond d’œil avec dilatation) ontété réalisés chez plus de 3.600 patients dans le cadre des essais cliniquescontrôlés. Chez ces patients, 6,5 % de ceux traités par la prégabaline et4,8 % de ceux traités par le placebo ont présenté une baisse d’acuitévisuelle. Des modifications du champ visuel ont été mises en évidence chez12,4 % des patients sous prégabaline et 11,7 % des patients recevant leplacebo. Des anomalies du fond d’œil ont été observées dans 1,7 % des casau sein du groupe prégabaline et 2,1 % dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les caractéristiques pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de laprégabaline sont similaires chez les volontaires sains, chez les patientsépilep­tiques recevant des médicaments antiépileptiques ainsi que chez lespatients souffrant de douleurs chroniques.

La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée àjeun, les pics plasmatiques apparaissant dans l’heure suivant l'administrati­ond'une dose unique ou de doses multiples. La biodisponibilité orale de laprégabaline est estimée comme étant ≥ 90 % et est indépendante dela dose.

Après administration répétée du produit, l'état d'équilibre est atteintdans un délai de 24 à 48 heures. Le taux d'absorption de la prégabalinediminue lorsque le médicament est administré avec des aliments, entraînantune diminution de la Cmax d'environ 25–30% et un retard du Tmax d'environ2,5 he­ures. Toutefois, l'administration de la prégabaline au cours du repasn'entraîne pas d'effet cliniquement significatif sur son taux d'absorption.

Les études précliniques ont montré que la prégabaline traverse labarrière hémato-encéphalique chez les souris, les rats et les singes. Il aégalement été démontré que la prégabaline traverse le placenta chez lesrates et est présente dans le lait des rates allaitantes. Chez l'homme, levolume de distribution apparent de la prégabaline après administration oraleest d'environ 0,56 l/kg. La prégabaline ne se lie pas aux protéinesplas­matiques.

La prégabaline est très faiblement métabolisée chez l'homme. Aprèsadministration d'une dose de prégabaline radio-marquée, environ 98% de laradioactivité retrouvés dans l'urine étaient de la prégabaline sous formeinchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolitede la prégabaline retrouvé dans l'urine, représentait 0,9 % de la dose. Dansles études précliniques, aucune racémisation de l’énantiomère S de laprégabaline en énantiomère R n'a été mise en évidence.

La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalementpar voie rénale sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination de la prégabaline est d'environ 6,3 heures. Laclairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sontdirectement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir rubrique5.2 In­suffisance rénale).

L'adaptation de la dose chez les patients ayant une fonction rénalediminuée ou traités par hémodialyse est nécessaire (voir rubrique4.2 Ta­bleau 1).

La prégabaline présente une pharmacocinétique linéaire aux dosesjournalières recommandées. La variabilité pharmacocinéti­queinter-individuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20 %). Lapharmacocinétique de la prégabaline administrée à dose multiple estextrapolable à partir de celle obtenue lorsqu’elle est administrée à doseunique. Il n’est donc pas nécessaire d’effectuer des contrôles de routinedes concentrations plasmatiques de prégabaline.

Les essais cliniques montrent que les concentrations plasmatiques deprégabaline ne sont pas cliniquement différentes entre les hommes et lesfemmes.

La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à laclairance de la créatinine. De plus, la prégabaline est éliminée du plasmapar hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les concentration­splasmatiques de la prégabaline sont réduites d’environ 50%). Etant donnéque l’élimination rénale est la voie d’élimination principale, uneréduction posologique chez les insuffisants rénaux et un complément de doseaprès hémodialyse s’avèrent nécessaires (voir rubrique4.2 Ta­bleau 1).

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été menée chez lesinsuffisants hépatiques. Etant donné que la prégabaline ne subit pas demétabolisme important et qu’elle est essentiellement excrétée sous formeinchangée dans l’urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifiersigni­ficativement les concentrations plasmatiques de prégabaline.

La pharmacocinétique de la prégabaline a été évaluée chez des patientspédia­triques épileptiques (tranches d’âge : de 1 à 23 mois, de 2 à6 ans, de 7 à 11 ans et de 12 à 16 ans) à des niveaux de dose de 2,5, 5,10 et 15 mg/kg/jour dans une étude pharmacocinétique et de tolérance.

Après administration orale de prégabaline chez des patients pédiatriquesà jeun, le temps nécessaire pour atteindre le pic plasmatique était engénéral similaire dans toutes les tranches d’âge. Ce pic était atteintentre 0,5 et 2 heures après administration de la dose.

Les paramètres de Cmax et d’ASC de la prégabaline augmentaient demanière linéaire par rapport à l’augmentation de la dose dans chaquetranche d’âge. L’ASC était inférieure de 30 % chez les patientspédia­triques pesant moins de 30 kg en raison d’une plus forte clairanceajustée sur le poids corporel, de 43 %, chez ces patients par comparaison auxpatients dont le poids était ≥ 30 kg.

La demi-vie terminale de la prégabaline était en moyenne de 3 à 4 heuresenviron chez les patients pédiatriques jusqu'à l’âge de 6 ans et de 4 à6 heures à partir de l’âge de 7 ans.

L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de lacréatinine était une covariable significative de la clairance orale de laprégabaline, que le poids corporel était une covariable significative duvolume de distribution oral apparent de la prégabaline et que ces corrélationsétaient similaires chez les patients pédiatriques et adultes.

La pharmacocinétique de la prégabaline n’a pas été étudiée chez lespatients de moins de 3 mois (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

La clairance de la prégabaline tend à diminuer avec l'âge. Cettediminution de la clairance orale de la prégabaline correspond à la diminutionde la clairance de la créatinine liée à l'âge. Une réduction de la dose deprégabaline peut s'avérer nécessaire chez les patients qui présentent unefonction rénale diminuée en rapport avec l'âge (voir rubrique4.2 Ta­bleau 1).

La pharmacocinétique a été évaluée chez 10 femmes allaitantes recevant150 mg de prégabaline toutes les 12 heures (300 mg par jour), et cela aumoins 12 semaines après l’accouchement. L’allaitement n’a eu que peu oupas d’influence sur la pharmacocinétique de la prégabaline. A l’étatd’équ­ilibre, la prégabaline a été excrétée dans le lait maternel à desconcentrations moyennes égales à environ 76 % des concentrations plasmatiquesma­ternelles. La quantité ingérée par le nourrisson via le lait maternel (ensupposant une consommation de lait moyenne de 150 ml/kg/j) d’une mèrerecevant 300 mg/j ou la dose maximale de 600 mg/j a été estiméerespec­tivement à 0,31 ou 0,62 mg/kg/j. Ces quantités correspondent àenviron 7 % de la dose maternelle quotidienne totale rapportée au poids(mg/kg).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité chezl’animal, la prégabaline a été bien tolérée à des doses cliniquementper­tinentes. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat etle singe, des effets sur le SNC ont été observés, parmi lesquels unehypoactivité, une hyperactivité et une ataxie. Une incidence accrued’atrophie rétinienne communément observée chez les rats albinos âgés aété constatée après une exposition prolongée à la prégabaline ≥ 5 foisà l’exposition moyenne chez l’homme à la dose clinique maximalerecom­mandée.

La prégabaline ne s'est pas révélée tératogène chez la souris, le ratet le lapin. Une toxicité fœtale chez le rat et le lapin est uniquementapparue lors d'expositions largement supérieures à l'exposition chez l'homme.Dans les études de toxicité pré- et postnatales, la prégabaline a induit unetoxicité de la descendance chez le rat lors d’expositions > 2 fois ladose maximale recommandée chez l'homme.

Les effets indésirables observés sur la fertilité chez les rats mâles etfemelles n’ont été observés qu’à des doses nettement supérieures auxdoses thérapeutiques. Les effets indésirables observés sur l’appareilrepro­ducteur mâle et sur les spermatozoïdes ont été réversibles et n’ontété observés qu’à des doses nettement supérieures aux dosesthérapeutiques ou étaient associés à un processus dégénératif spontanéde l’organe reproducteur mâle chez le rat. Ces effets sont donc considéréscomme ayant peu ou pas de pertinence clinique.

La prégabaline n’est pas génotoxique comme le montrent les résultatsd’une batterie de tests in vitro et in vivo.

Des études de carcinogénicité de deux ans ont été menées avec laprégabaline chez le rat et la souris.

Aucune tumeur n'a été observée chez le rat lors d'expositions atteignantjusqu'à 24 fois l'exposition moyenne chez l'homme correspondant à la doseclinique maximale recommandée de 600 mg/jour.

Chez la souris, aucune augmentation de l'incidence de tumeurs n'a étéobservée à des expositions similaires à l'exposition moyenne chez l'homme,mais une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes a été observée àdes expositions supérieures. Le mécanisme non génotoxique de la formation detumeurs induite par la prégabaline chez la souris implique des modificationspla­quettaires et une prolifération associée de cellules endothéliales. Cesmodifications plaquettaires n’ont pas été retrouvées chez le rat ou chezl'homme, sur la base des résultats cliniques à court ou à long terme. Il n'ya aucune preuve suggérant qu'il existe un tel risque chez l'homme.

Chez le rat jeune, les données de toxicité n’étaient pas qualitativemen­tdifférentes de celles observées chez le rat adulte. Les rats jeunes sontcependant plus sensibles. Aux doses thérapeutiques, des signes cliniquesévidents d’hyperactivité du SNC et de bruxisme ainsi que des modificationsde la croissance (suppression transitoire de la prise de poids) ont étéobservés. Des effets sur le cycle œstral ont été observés à des dosescorrespondant à 5 fois l’exposition thérapeutique chez l’homme. Unediminution de la réponse acoustique a été observée chez les rats jeunes1 à 2 semaines après exposition à des doses 2 fois supérieures à la dosethérapeutique humaine. Neuf semaines après exposition, cet effet n’étaitplus observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs et talc.

Gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, oxyde de ferrouge (E172).

Gomme laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde depotassium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

56, 84 ou 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

30 ou 500 gélules en flacon (PEHD) blanc opaque avec fermeture enpolypropylène opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 478 0 1 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 301 478 1 8 : 84 gélules sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 301 478 2 5 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/aluminium).

· 34009 301 478 3 2 : 30 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 550 552 7 3 : 500 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription limitée à 6 mois sur ordonnance sécurisée.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) DE LA (DES) SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ETFABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

A.1. Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substances(s)ac­tive(s) d'origine biologique

Sans objet.

A.2. Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libérationdes lots

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lotconcerné doivent figurer sur la notice du médicament.

APL SWIFT SERVICES (MALTA) LIMITED

HF26, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE, HAL FAR

BIRZEBBUGIA, BBG 3000

MALTE

OU

MILPHARM LIMITED

ARES BLOCK, ODYSSEY BUSINESS PARK

WEST END ROAD RUISLIP HA4 6QD

ROYAUME-UNI

OU

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

OU

GENERIS FARMACEUTICA, S.A.

RUA JOÃO DE DEUS, NO 19, VENDA NOVA,

2700–487 AMADORA, PORTUGAL.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Liste I.

Prescription limitée à 6 mois sur ordonnance sécurisée.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SURLE MARCHE

· Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiquesac­tualisés de sécurité pour ce médicament sont définies dans la liste desdates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisation­spubliées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET EFFICACE DUMEDICAMENT

Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise lesactivités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGRadopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur lemarché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

· à la demande des autorités compétentes ;

· dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notammenten cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changementsig­nificatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante(phar­macovigilance ou réduction du risque) est franchie.

E. OBLIGATION SPECIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION CONCERNANTL’A­UTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE « SOUS CIRCONSTANCESEX­CEPTIONNELLES »

Sans objet.

F. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE EN EXCIPIENTS

Amidon demaïs.......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.56,18 mg

Talc.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......1,32 mg

Gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium, oxyde de ferrouge (E172).

Gomme laque, propylène glycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde depotassium.

Pour une gélule.

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