PRILIGY 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PRILIGY 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de dapoxétine,équ­ivalent à 30 mg de dapoxétine.

Excipient à effet notoire : Lactose. Chaque comprimé de 30 mg contient45.88 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés gris clair, ronds, convexes, d’environ 6.5 mm dediamètre avec sur une face la mention « 30 » marquée dans un triangle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PRILIGY est indiqué dans le traitement de l'éjaculation précoce (EP) chezles hommes adultes âgés de 18 à 64 ans.

PRILIGY doit uniquement être prescrit aux patients regroupant tous lescritères suivants :

· Temps de latence d'éjaculation intravaginale (IELT) inférieur à deuxminutes ; et

· Ejaculation qui, de façon permanente ou récurrente, survient avec unestimulation sexuelle minimale, avant, pendant ou peu de temps après lapénétration et avant que le patient ne le souhaite ; et

· Souffrance personnelle importante ou difficultés interpersonnelles commeconséquence de l'EP ; et

· Mauvais contrôle de l’éjaculation ; et

· Des antécédents d'éjaculation précoce dans la majorité des rapportssexuels au cours des 6 derniers mois.

PRILIGY doit être administré uniquement comme traitement à la demandeavant une activité sexuelle prévue.

PRILIGY ne doit pas être prescrit pour retarder l'éjaculation chez leshommes qui n'ont pas été diagnostiqués avec une EP.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hommes adultes (âgés de 18 à 64 ans)

La dose initiale recommandée pour tous les patients est de 30 mg, prisesuivant les besoins environ 1 à 3 heures avant l’activité sexuelle. Letraitement par PRILIGY ne doit pas être initié à la dose de 60 mg.

PRILIGY n'est pas destiné à une utilisation quotidienne en continu. PRILIGYdoit être pris seulement lorsqu'une activité sexuelle est prévue. PRILIGY nedoit pas être pris plus d’une fois par 24 heures.

Si la réponse individuelle à 30 mg est insuffisante et si le patient n'apas subi d’effets indésirables modérés ou graves ou de symptômesprécur­seurs potentiels évocateurs d'une syncope, la dose pourrait êtreaugmentée à une dose maximale recommandée de 60 mg, prise selon les besoinsenviron 1 à 3 heures avant l'activité sexuelle. L'incidence et lasévérité des évènements indésirables sont plus élevées avec la dose de60 mg.

Si le patient a présenté des réactions orthostatiques à la dose initiale,aucune augmentation de dose à 60 mg ne doit être réalisée (voirrubrique 4.4).

Une évaluation minutieuse du bénéfice risque individuel de PRILIGY doitêtre effectuée par le médecin après les quatre premières semaines detraitement (ou au moins après 6 doses de traitement) pour déterminer si lapoursuite du traitement par PRILIGY est appropriée.

Les données relatives à l'efficacité et à la sécurité de PRILIGYau-delà de 24 semaines sont limitées. Le besoin clinique de poursuivre etl'équilibre du bénéfice-risque du traitement par PRILIGY doivent êtreréévalués au moins tous les six mois.

Sujets âgés (65 ans et plus)

L’efficacité et la sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies chezles patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de PRILIGY dans la populationpédi­atrique dans l’indication de l’éjaculation précoce.

Patients insuffisants rénaux

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisancerénale légère ou modérée. L’utilisation de PRILIGY n'est pas recommandéechez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Patients insuffisants hépatiques

PRILIGY est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée et sévère (Child Pugh – Classe B et C) (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 ou patients traités par desinhibiteurs puissants du CYP2D6

La prudence est recommandée si la dose est augmentée à 60 mg chez lespatients connus comme ayant un génotype de métaboliseur lent du CYP2D6 ou chezles patients traités en concomitance par des inhibiteurs puissants du CYP2D6(voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Patients traités par des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 estcontre-indiquée. Chez les patients traités en concomitance par des inhibiteursmodérés du CYP3A4, la dose doit être limitée à 30 mg et la prudence estrecommandée (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers pour éviter leurgoût amer. II est recommandé de prendre les comprimés avec au moins un grandverre d'eau. PRILIGY peut être pris avec ou sans nourriture (voirrubrique 5.2).

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Avant d’instaurer le traitement, voir rubrique 4.4 concernan­tl’hypotension orthostatique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Affections cardiaques pathologiques significatives telles que :

o Insuffisance cardiaque (NYHA classe II-IV),

o Anomalies de la conduction telles que bloc auriculo-ventriculaire oudysfonctionnement sinusal,

o Cardiopathie ischémique significative,

o Valvulopathie significative,

o Un antécédent de syncope.

· Antécédent de manie ou de dépression sévère.

· Traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO),ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même,aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l’arrêt dutraitement par PRILIGY (voir rubrique 4.5).

· Traitement concomitant par la thioridazine, ou dans les 14 jours suivantl'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, la thioridazine ne doitpas être administrée dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement parPRILIGY (voir rubrique 4.5).

· Traitement concomitant par des inhibiteurs de la recapture de lasérotonine [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN),antidé­presseurs tricycliques (ATC)] ou par d'autres médicaments/pro­duits àbase de plantes ayant des effets sérotoninergiques [par exemple, L-tryptophane,trip­tans, tramadol, linézolide, lithium, millepertuis (Hypericum perforatum)]ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par cesmédicaments/pro­duits à base de plantes. De même, cesmédicaments/pro­duits à base de plantes ne doivent pas être administrésdans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par PRILIGY (voirrubrique 4.5).

· Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que lekétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, le saquinavir, latélithromycine, la néfazodone, le nelfinavir, l'atazanavir, etc. (voirrubrique 4.5).

· Insuffisance hépatique modérée et sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PRILIGY est indiqué uniquement chez les hommes souffrant d'Ejaculation­Précoce qui regroupent tous les critères listés en rubriques 4.1 et5.1. PRILIGY ne doit pas être prescrit chez les hommes chez qui il n’a pasété diagnostiqué d’Ejaculation Précoce. La sécurité n'a pas étéétablie et il n’existe pas de données sur l’effet du délai éjaculatoirechez les hommes ne souffrant pas d’Ejaculation Précoce.

Avant le traitement, les sujets qui ont d'autres formes de dysfonctionne­mentsexuel, y compris la dysfonction érectile, doivent être soigneusemente­xaminés par les médecins. PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les hommesavec une dysfonction érectile (DE) qui utilisent des inhibiteurs de la PDE5(voir rubrique 4.5).

Avant l'instauration du traitement, un examen médical approfondi, incluantles antécédents d’événements orthostatiques, doit être effectué par lemédecin. Un test orthostatique doit être réalisé avant d’instaurer letraitement (tension artérielle et pouls, allongé et debout). En casd’antécédents documentés ou suspectés de réaction orthostatique, letraitement par PRILIGY doit être évité.

L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques.Le médecin doit informer à l'avance le patient qu’en cas de symptômesprécur­seurs potentiels, tels que des étourdissements peu de temps aprèspassage à la position debout, il doit immédiatement s’allonger de tellesorte que sa tête soit plus basse que le reste de son corps, ou s’asseoiravec la tête entre les genoux jusqu'à ce que les symptômes disparaissent. Lemédecin doit également informer le patient de ne pas se lever rapidementaprès avoir été longuement couché ou assis.

Dans les études à court terme menées chez des enfants et des adolescentssou­ffrant d’un trouble dépressif majeur (TDM) et d’autres troublespsychi­atriques, les antidépresseurs, y compris les ISRS, ont augmenté lerisque d’idées et de tendances suicidaires comparé au groupe placebo. Lesétudes à court terme n’ont pas montré de risque accru de tendancesuicidaire chez des adultes de plus de 24 ans qui prenaient desantidépresseurs comparé au groupe placebo. Dans les essais cliniques surPRILIGY utilisé comme traitement de l’éjaculation précoce, aucune preuvemanifeste de tendances suicidaires n’a été associée au traitement dansl'évaluation des événements indésirables liés aux tentatives de suicideévalué par le Columbia Classification Algorhythm of Suicide Assessment(C-CASA), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, ou le Beck DepressionInventory-II.

Les patients doivent être avertis d’éviter des situations pouvant lesexposer à une blessure, y compris la conduite ou l'utilisation de machinesdange­reuses, en cas de syncope ou de symptômes précurseurs tels que sensationsver­tigineuses ou étourdissements (voir rubrique 4.8).

Les symptômes précurseurs potentiels tels que nausées, sensationsver­tigineuses/étou­rdissements, et diaphorèse ont été rapportés plusfréquemment chez les patients traités par PRILIGY en comparaison au groupeplacebo.

Dans les essais cliniques, les cas de syncope, caractérisés comme une pertede conscience, avec bradycardie ou arrêt sinusal observés chez les patientsportant des moniteurs Holter, ont été considérés comme d’étiologievaso-vagale et la majorité des cas est survenue durant les 3 premières heuressuivant la prise du médicament, après la première dose ou suite auxprocédures liées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins,manœuvres orthostatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômesprécur­seurs potentiels tels que nausées, sensations vertigineuses,é­tourdissements, palpitations, asthénie, confusion et diaphorèse sontgénéralement survenus durant les 3 premières heures suivant la prise dumédicament, et ont souvent précédé la syncope. Les patients doivent êtreinformés qu'ils peuvent à tout moment avoir une syncope avec ou sanssymptômes précurseurs, pendant leur traitement par PRILIGY. Les prescripteursdo­ivent informer les patients de l'importance de maintenir une hydratationsuf­fisante. Ils doivent aussi les informer sur la façon de reconnaître lessignes et les symptômes précurseurs afin de diminuer la probabilité deblessure grave associée à une chute consécutive à une perte deconscience.

Si le patient présente des symptômes précurseurs potentiels, il doitimmédiatement s’allonger de telle sorte que sa tête soit plus basse que lereste de son corps ou s'asseoir avec la tête entre les genoux jusqu'à ce queles symptômes disparaissent. Le patient doit être averti de la nécessitéd’éviter des situations pouvant l’exposer à une blessure en cas de syncopeou d'autres effets sur le SNC, y compris la conduite ou l'utilisation demachines dangereuses (voir rubrique 4.7).

Les sujets ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente ont été exclusdes essais cliniques de Phase 3. Le risque d’incidences indésirablescar­diovasculaires d’une syncope (syncope cardiaque et syncope d'étiologiedif­férente) est augmenté chez les patients présentant une maladiecardio­vasculaire structurelle sous-jacente (par exemple, obstruction de la voied’éjection documentée, cardiopathie valvulaire, sténose carotidienne etmaladie coronarienne). Il n’y a pas suffisamment de données pour déterminersi ce risque accru s'étend à la syncope vaso-vagale chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Les patients doivent être informés de ne pas utiliser PRILIGY enassociation avec des drogues récréatives.

Les drogues récréatives ayant une activité sérotoninergique, comme lakétamine, la méthylène-dioxy-méthylamphétamine (MDMA) et l’acidelysergique diéthylamide (LSD) peuvent conduire à des réactionspoten­tiellement graves si elles sont associées à PRILIGY. Ces réactionsincluent, entre autres, arythmie, hyperthermie, et syndrome sérotoninergi­que.L'utilisa­tion de PRILIGY avec des drogues récréatives ayant des propriétésséda­tives, comme les stupéfiants et les benzodiazépines, peut augmenterd’autant plus la somnolence et les sensations vertigineuses.

Les patients doivent être informés de ne pas utiliser PRILIGY enassociation avec de l’alcool.

L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effetsneurocog­nitifs liés à l'alcool et peut également augmenter les évènementsindé­sirables neurocardiogé­niques, tels qu’une syncope, augmentant ainsi lerisque de blessure accidentelle ; par conséquent, les patients doivent êtreinformés de la nécessité d'éviter l'alcool pendant leur traitement parPRILIGY (voir rubriques 4.5 et 4.7).

PRILIGY doit être prescrit avec précaution chez les patients prenant desmédicaments aux propriétés vasodilatatrices (tels que les antagonistes desrécepteurs alpha-adrénergiques et les nitrates) en raison de l’éventuelledi­minution de la tolérance orthostatique (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée chez les patients prenant des inhibiteursmodérés du CYP3A4 et la dose est limitée à 30 mg (voir rubriques4.2 et 4­.5).

La prudence est recommandée en cas d’augmentation de la dose à 60 mgchez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou chez lespatients connus pour être de génotype métaboliseur lent du CYP2D6, car celapeut augmenter les niveaux d'exposition, pouvant entraîner une incidence et unegravité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubriques4.2, 4.5 et 5.2).

PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédentsde manie/hypomanie ou de troubles bipolaires, et doit être interrompu chez toutpatient qui développe les symptômes de ces troubles.

En raison du risque lié aux ISRS d’abaisser le seuil épileptogène,PRI­LIGY doit être interrompu chez tout patient qui développe des crisesd’épilepsie et évité chez les patients présentant une épilepsie instable.Les patients dont l’épilepsie est contrôlée doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite.

PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les personnes de moins de18 ans.

Les hommes présentant des signes et des symptômes sous-jacents dedépression doivent être évalués avant qu’un traitement par PRILIGY ne leursoit prescrit, afin d’exclure des troubles dépressifs non diagnostiqués. Letraitement concomitant par PRILIGY et des antidépresseurs, incluant des ISRS etdes IRSN, est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandéd’in­terrompre le traitement en cours contre la dépression ou l'anxiété pourdébuter PRILIGY dans le traitement d’une EP. PRILIGY n'est pas indiqué dansles troubles psychiatriques et ne doit pas être utilisé chez les hommesprésentant ces troubles, tels que schizophrénie, ou chez ceux souffrantd’une dépression concomitante, car une aggravation des symptômes liés à ladépression ne peut être exclue. Cela pourrait résulter de troublespsychi­atriques sous-jacents ou d’un traitement médicamenteux.

Les médecins doivent encourager les patients à signaler à tout momenttoute pensée ou sentiment de souffrance, et si les signes et les symptômesd’une dépression se développent durant le traitement, PRILIGY doit êtreinterrompu.

Des cas de troubles hémorragiques ont été rapportés avec les ISRS. Laprudence est recommandée chez les patients prenant PRILIGY, notamment en casd’utilisation concomitante de médicaments connus pour affecter la fonctionplaqu­ettaire (par exemple, antipsychotiques atypiques et phénothiazines, acideacétylsa­licylique, anti inflammatoires non stéroïdiens [AINS] et agentsantipla­quettaires) ou avec des anticoagulants (par exemple, warfarine), de mêmeque chez les patients ayant des antécédents d’hémorragie ou de troubles dela coagulation (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de PRILIGY n'est pas recommandée chez les patients souffrantd’une insuffisance rénale sévère, et la prudence est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voirrubriques 4.2 et 5.2).

L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement destroubles dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômessuivants : dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses,trou­bles sensoriels (par exemple, paresthésies telles que des sensations dechoc électrique), anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilitéémoti­onnelle, insomnie et hypomanie.

Une étude clinique en double aveugle menée chez des sujets souffrant d’EPet conçue pour évaluer les effets du sevrage après administration d’unedose de PRILIGY de 60 mg quotidienne ou suivant les besoins, pendant 62 jours,a révélé de légers symptômes de sevrage, avec une incidence légèrementsupé­rieure des insomnies et des sensations vertigineuses chez les sujetspassant d’une administration quotidienne au placebo (voir rubrique 5.1).

L'utilisation de PRILIGY a été associée à des effets oculaires tels quemydriase et douleur oculaire. PRILIGY doit être utilisé avec prudence chez lespatients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque deglaucome à angle fermé.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement “sans sodium”.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interaction potentielle avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase

Des cas de réactions sévères, parfois mortelles, ont été rapportés chezdes patients prenant un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamineoxydase (IMAO). Ces réactions incluaient hyperthermie, rigidité, myoclonie,insta­bilité autonomique avec possibles fluctuations rapides des signes vitaux,et changements de l'état mental, incluant une agitation extrême pouvantévoluer en délire et en coma. Ces réactions ont également été rapportéeschez les patients ayant commencé à prendre un IMAO peu de temps après avoirarrêté de prendre un ISRS. Certains cas présentaient des caractéristiqu­essemblables à celles d’un syndrome neuroleptique malin. Les donnéesd’expé­rimentations animales relatives aux effets de l'association d'un ISRSet d’un IMAO indiquent que ces médicaments peuvent agir de façon synergiqueaugmen­tant la tension artérielle et provoquant un comportement très agité.Par conséquent, PRILIGY ne doit pas être utilisé en association avec un IMAOou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par un IMAO. De même,aucun IMAO ne doit être administré dans les 7 jours suivant l'arrêt dutraitement par PRILIGY (voir rubrique 4.3).

Interaction potentielle avec la thioridazine

L’administration seule de thioridazine provoque la prolongation del'intervalle QTc, qui est associé à des arythmies ventriculaires graves. Lesmédicaments tels que PRILIGY, qui inhibent l'isoenzyme CYP2D6, semblent inhiberle métabolisme de la thioridazine. Il est attendu que les taux élevés dethioridazine résultants augmentent la prolongation de l'intervalle QTc. PRILIGYne doit pas être utilisé en association avec la thioridazine ou dans les14 jours suivant l'arrêt du traitement par la thioridazine. De même, lathioridazine ne doit pas être administrée dans les 7 jours suivant l'arrêtdu traitement par PRILIGY (voir rubrique 4.3).

Médicaments/pro­duits à base de plantes ayant des effetssérotoni­nergiques

Comme avec d'autres ISRS, la co-administration de médicaments/pro­duits àbase de plantes sérotoninergiques (y compris IMAO, L-tryptophane, triptans,tramadol, linézolide, ISRS, IRSN, lithium et préparations à base demillepertuis (Hypericum perforatum)) peut donner lieu à des effets liés à lasérotonine. PRILIGY ne doit pas être utilisé en association avec d'autresISRS, IMAO ou autres médicaments/pro­duits à base de plantesséroto­ninergiques ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par cesmédicaments/pro­duits à base de plantes. De même, cesmédicaments/pro­duits à base de plantes ne doivent pas être administrésdans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par PRILIGY (voirrubrique 4.3).

Médicaments actifs sur le SNC

L'utilisation de PRILIGY en association avec médicaments actifs sur le SNC(par exemple, antiépileptiques, antidépresseurs, antipsychotiqu­es,anxiolytiqu­es, hypnotiques sédatifs) n'a pas été évaluée de façonsystématique chez les patients souffrant d'éjaculation précoce. Parconséquent, la prudence est recommandée si l'administration concomitante dePRILIGY et de ces médicaments est nécessaire.

Effets de médicaments coadministrés sur la pharmacocinétique de ladapoxétine

Des études in vitro menées sur des microsomes humains hépatiques, rénaux,et intestinaux indiquent que la dapoxétine est principalement métabolisée parle CYP2D6, CYP3A4 et la flavine monooxygénase (FMO1). Par conséquent, lesinhibiteurs de ces enzymes peuvent réduire la clairance de la dapoxétine.

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4.

L'administration de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant7 jours) a augmenté la Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en doseunique) de 35% et 99%, respectivement. Considérant la contribution de ladapoxétine non liée et de la desméthyldapo­xétine, la Cmax de la fractionactive peut être augmentée d'environ 25% et l'ASC de la fraction active peutêtre doublée si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont administréscon­comitamment.

L’élévation de la Cmax et de l'ASC de la fraction active peut êtrefortement augmentée dans le groupe de population présentant une absence duCYP2D6 fonctionnel, par exemple, les métaboliseurs lents du CYP2D6, ou en casd’association à des inhibiteurs puissants du CYP2D6.

Par conséquent, l'utilisation concomitante de PRILIGY et d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir,le saquinavir, la télithromycine, la néfazodone, le nelfinavir etl'atazanavir, est contre-indiquée. Le jus de pamplemousse est également unpuissant inhibiteur du CYP3A4 et doit être évité durant les 24 heures quiprécèdent la prise de Priligy (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs modérés du CYP3A4.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exempleérythro­mycine, clarithromycine, fluconazole, amprénavir, fosamprénavir,a­prépitant, vérapamil, diltiazem) peut également donner lieu à uneaugmentation significative de l’exposition à la dapoxétine et à ladesméthylda­poxétine, notamment chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Sila dapoxétine est associée à l’un de ces médicaments, la dose maximale dedapoxétine devra être de 30 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et ci-dessous).

Ces deux mesures s'appliquent à tous les patients, à moins d’avoirvérifié par l’analyse génotypique ou phénotypique que le patient soit untrès bon métaboliseur du CYP2D6. Chez les patients dont on a vérifiéqu’ils étaient de très bons métaboliseurs du CYP2D6, une dose maximale de30 mg est recommandée si la dapoxétine est associée à un puissantinhibiteur du CYP3A4, et la prudence est recommandée si la dapoxétine en dosesde 60 mg est prise concomitamment avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La Cmax et l'ASCinf de la dapoxétine (60 mg en dose unique) ont augmentéde 50% et 88%, respectivement, en présence de fluoxétine (60 mg/jour pendant7 jours). Considérant la contribution de la dapoxétine non liée et de ladesméthylda­poxétine, la Cmax de la fraction active peut être augmentéed'environ 50% et l'ASC de la fraction active peut être doublée si desinhibiteurs puissants du CYP2D6 sont administrés concomitamment. Cesaugmentations de la Cmax et de l'ASC de la fraction active sont semblables àcelles attendues chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et peuvent entraînerune augmentation de l’incidence et de la sévérité des effets indésirablesdose-dépendants (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la PDE5

PRILIGY ne doit pas être utilisé chez les patients utilisant desinhibiteurs de la PDE5 en raison de l’éventuelle diminution de la toléranceorthos­tatique (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la dapoxétine (60 mg) en association avec letadalafil (20 mg) et le sildénafil (100 mg) ont été évalués dans uneétude croisée à dose unique. Le tadalafil n’affecte pas lapharmacocinétique de la dapoxétine. Le sildénafil provoque de légèresvariations de la pharmacocinétique de la dapoxétine (augmentation de 22% del’ASCinf et augmentation de 4% de la Cmax), qui ne sont pas attendues pourêtre cliniquement significatives.

L'utilisation concomitante de PRILIGY avec des inhibiteurs de la PDE5 peutentraîner une hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4). L'efficacité etla sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies chez les patients souffrantà la fois d'éjaculation précoce et de dysfonction érectile, traitéssimulta­nément par PRILIGY et par des inhibiteurs de la PDE5.

Tamsulosine

L'administration concomitante de doses uniques ou multiples de 30 mg ou60 mg de dapoxétine chez des patients recevant des doses quotidiennes detamsulosine n'a pas entraîné de modifications de la pharmacocinétique de latamsulosine. L’ajout de la dapoxétine à la tamsulosine n'a pas modifié leprofil orthostatique et aucune différence des effets orthostatiques n’a étéobservée entre la tamsulosine associée à des doses de dapoxétine de 30 ou60 mg et la tamsulosine administrée seule ; toutefois, PRILIGY doit êtreprescrit avec précaution chez les patients qui prennent des antagonistes desrécepteurs adrénergiques alpha, en raison de l’éventuelle diminution de latolérance orthostatique (voir rubrique 4.4).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6

Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) suivies parune dose unique de 50 mg de désipramine ont augmenté la Cmax moyenne etl’ASCinf de la désipramine d'environ 11% et 19%, respectivement, par rapportà la désipramine administrée seule. La dapoxétine peut donner lieu à uneaugmentation similaire des concentrations plasmatiques d'autres médicamentsmé­tabolisés par le CYP2D6. La signification clinique est probablementfaible.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) ontdiminué l’ASCinf du midazolam (8 mg en dose unique) d'environ 20%(intervalle de – 60 à + 18%). La signification clinique de l'effet sur lemidazolam est probablement faible pour la majorité des patients.L’au­gmentation de l’activité du CYP3A peut être cliniquement significativechez certains individus traités concomitamment par un médicament métaboliséprin­cipalement par le CYP3A avec une fenêtre thérapeutique étroite.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pasinhibé le métabolisme d'une dose unique de 40 mg d'oméprazole. Il n’estpas probable que la dapoxétine affecte la pharmacocinétique des autressubstrats du CYP2C19.

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Des doses multiples de dapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'ont pasaffecté la pharmacocinétique ni la pharmacodynamie d'une dose unique de 5 mgde glibenclamide. Il n’est pas probable que la dapoxétine affecte lapharmacocinétique d’autres substrats du CYP2C9.

Warfarine et médicaments connus pour modifier la coagulation et/ou lafonction plaquettaire

Il n'existe pas de données évaluant l'effet de l'utilisation chronique dewarfarine avec la dapoxétine ; par conséquent, la prudence est recommandéelorsque la dapoxétine est utilisée chez les patients prenant de la warfarinede façon chronique (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, ladapoxétine (60 mg/jour pendant 6 jours) n'a pas affecté lapharmacocinétique ni la pharmacodynamie (TP ou INR) de la warfarine après unedose unique de 25 mg.

Des saignements anormaux avec les ISRS ont été rapportés (voirrubrique 4.4).

Ethanol

La co-administration d'une dose unique d'éthanol, 0,5 g/kg (soit environ2 verres de boisson alcoolisée), n'a pas affecté la pharmacocinétique de ladapoxétine (60 mg en dose unique) ; toutefois, la dapoxétine associée à del’éthanol a augmenté la somnolence et a diminué de façon significativeleur propre vigilance. Les mesures pharmacodynamiques de déficience cognitive(Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) ont également montréun effet additif lorsque la dapoxétine était co-administré avec l'éthanol.L'u­tilisation concomitante d'alcool et de dapoxétine augmente le risque ou lagravité des effets indésirables tels que sensations vertigineuses, somnolence,réflexes lents ou altération du jugement. L’association d’alcool et dedapoxétine peut augmenter ces effets liés à l'alcool et peut égalementexacerber les effets indésirables neurocardiogéniques tels que syncope,augmentant ainsi le risque de blessure accidentelle ; par conséquent, lespatients doivent être informés d’éviter l'alcool lorsqu’ils prennentPRILIGY (voir rubriques 4.4 et 4.7).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de PRILIGY n’est pas indiquée chez les femmes.

Les études animales n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirectssur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire ou fœtal(voir rubrique 5.3).

On ne sait pas si la dapoxétine ou ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PRILIGY a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses, destroubles de l’attention, une syncope, une vision trouble et une somnolence ontété rapportés chez des sujets ayant reçu de la dapoxétine dans les étudescliniques. Les patients doivent donc être avertis d’éviter les situationspouvant les exposer à des blessures, y compris la conduite ou l’utilisationde machines dangereuses.

L’association de l’alcool et de la dapoxétine peut augmenter les effetsneurocog­nitifs liés à l’alcool et peut également augmenter les effetsindésirables neurocardiogé­niques, tels que la syncope, augmentant ainsi lerisque de blessure accidentelle ; par conséquent les patients doivent êtreinformés d’éviter l'alcool pendant leur traitement par PRILIGY (voirrubriques 4.4 et 4.5).

4.8. Effets indésirables

Syncope et hypotension orthostatique ont été rapportées dans les essaiscliniques (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés le plus fréquemmentdans les études cliniques de Phase 3 et ont été liés à la dose : nausées(11,0% et 22,2% pour des doses de 30 mg et 60 mg administrées à la demande,respec­tivement), sensations vertigineuses (5,8% et 10,9%), céphalées (5,6% et8,8%), diarrhées (3,5% et 6,9%), insomnies (2,1% et 3,9%) et fatigue (2,0% et4,1%). Les évènements indésirables les plus fréquents ayant entrainé unarrêt du traitement ont été les nausées (2,2% des sujets traités parPRILIGY) et les sensations vertigineuses (1,2% des sujets traités parPRILIGY).

La tolérance de PRILIGY a été évaluée chez 4 224 sujets souffrantd’éja­culation précoce ayant participé à cinq études cliniques en doubleaveugle contrôlées versus placebo. Sur ces 4 224 sujets, 1 616 ont reçuune dose de PRILIGY 30 mg selon les besoins et 2 608 ont reçu une dose dePRILIGY 60 mg selon les besoins ou une fois par jour.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés.

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables (MedDRA)

Les effets indésirables rapportés au cours de l’étude d’extension àlong terme de 9 mois en ouvert étaient cohérents avec ceux rapportés dansles études en double aveugle, et aucun autre effet indésirable n’a étérapporté.

La syncope, caractérisée comme une perte de conscience, avec bradycardie ouarrêt sinusal observés chez les patients portant des moniteurs Holter, ontété rapportés dans les essais cliniques et est considérée comme étantliée au médicament. La majorité des cas est survenue durant les 3 premièresheures suivant la prise, après la première dose ou suite aux procéduresliées à l’étude clinique (telles que prélèvements sanguins, manœuvresorthos­tatiques et mesures de la tension artérielle). Les symptômesprécur­seurs ont souvent précédé la syncope (voir rubrique 4.4).

La survenue d'une syncope et de symptômes précurseurs potentiels sembleêtre dose-dépendante comme l’a démontré une incidence plus élevée chezles patients traités avec des doses plus élevées que celles recommandéesdans les essais cliniques de Phase 3.

L’hypotension orthostatique a été rapportée dans les essais cliniques(voir rubrique 4.4). La fréquence des syncopes, caractérisées comme une pertede conscience dans le programme de développement clinique de PRILIGY, variaiten fonction de la population étudiée et oscillait entre 0,06% (30 mg) et0,23% (60 mg) chez les sujets recrutés dans les essais cliniques de Phase3 contrôlés versus placebo, et 0,64% (toutes doses confondues) dans lesétudes de Phase 1 menées chez des volontaires sains sans EP.

La prudence est recommandée lors d’une augmentation de dose à 60 mg chezdes patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP2D6 ou lors d’uneaugmentation de dose à 60 mg chez des patients avec un génotype CYP2D6métaboliseur lent (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

L'arrêt brutal d’ISRS administrés à long terme dans le traitement destroubles dépressifs chroniques, a montré qu’il provoquait les symptômessuivants : dysphorie, irritabilité, agitation, sensations vertigineuses,trou­bles sensoriels (par exemple, paresthésies telles que des sensations dechoc électrique), anxiété, confusion, céphalée, léthargie, labilitéémoti­onnelle, insomnie et hypomanie.

Les résultats d’une étude de sécurité ont révélé une incidencelégèrement supérieure des symptômes de sevrage, tels que des insomnieslégères ou modérées et de sensations vertigineuses chez les sujets passantd’une administration quotidienne pendant 62 jours au placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

Dans une étude clinique pharmacologique, aucun évènement indésirableinat­tendu n'est survenu avec des doses quotidiennes de PRILIGY allant jusqu'à240 mg (deux doses de 120 mg administrées à 3 heures d'intervalle). Engénéral, les symptômes d’un surdosage avec les ISRS incluent les effetsindésirables liés à la sérotonine, tels que somnolence, troublesgastro-intestinaux comme des nausées et des vomissements, tachycardie,trem­blement, agitation et sensation vertigineuse.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique­doivent être mises en œuvre selon les besoins. En raison de la forte liaisonaux protéines et du grand volume de distribution du chlorhydrate dedapoxétine, une diurèse forcée, une dialyse, une hémoperfusion et d'uneexsanguino-transfusion ne sont probablement pas bénéfiques. Aucun antidotespécifique à PRILIGY n'est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments du système urologique,code ATC : G04BX14.

La dapoxétine est un puissant inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (ISRS), avec une CI50 de 1,12 nM, tandis que ses principauxméta­bolites humains, la desméthyldapoxétine (CI50 < 1,0 nM) et ladidesméthyl­dapoxétine (CI50 = 2,0 nM) sont équivalentes ou moinspuissantes (dapoxétine-N-oxyde (CI50 = 282 nM)).

L’éjaculation humaine est principalement médiée par le système nerveuxsympathique. Le processus éjaculatoire provient d'un réflexe spinal central,médié par le tronc cérébral, initialement influencé par un certain nombrede noyaux du cerveau (noyau préoptique médian et noyau paraventriculaire).

Le mécanisme d’action de la dapoxétine dans l’éjaculation précoce estprésumé lié à l’inhibition de la recapture neuronale de la sérotonine età la potentialisation subséquente de l’action du neurotransmetteur au niveaudes récepteurs pré- et post-synaptiques.

Chez le rat, la dapoxétine inhibe le réflexe d'expulsion éjaculatoire enagissant au niveau supraspinal dans le noyau paragigantoce­llulaire latéral(LPGi). Les fibres sympathiques post-ganglionnaires qui innervent les vésiculesséminales, le canal déférent, la prostate, les muscles bulbo-urétraux et lecol vésical provoquent la contraction de ces organes de façon coordonnée afind’obtenir une éjaculation. La dapoxétine module ce réflexe éjaculatoirechez le rat.

L’efficacité de PRILIGY dans le traitement de l’éjaculation précoce aété établie dans cinq essais cliniques en double aveugle, contrôlés versusplacebo, dans lesquels un total de 6 081 sujets ont été randomisés. Lespatients étaient âgés de 18 ans ou plus et avaient eu des antécédents d'EPdans la majorité de leurs rapports sexuels au cours des 6 mois précédant lerecrutement. L'éjaculation précoce a été définie selon les critères dediagnostic du DSM-IV : temps éjaculatoire court (temps de latenced’éjacu­lation intravaginale [IELT- délai entre la pénétration vaginale etl’éjaculation intravaginale] ≤ 2 minutes mesuré à l'aide d'unchronomètre dans les quatre études), un mauvais contrôle de l'éjaculation,une souffrance importante ou des difficultés interpersonnelles conséquentes àl’état de santé.

Les sujets présentant d’autres formes de dysfonctionnement sexuel, ycompris une dysfonction érectile, ou ceux utilisant d’autres formes depharmacothérapie pour le traitement de l’EP, ont été exclus de toutes lesétudes.

Les résultats de toutes les études randomisées ont été cohérents.L'ef­ficacité a été démontrée après 12 semaines de traitement. Une étudea recruté des patients en dehors et au sein de l'UE et a eu une durée detraitement de 24 semaines. Dans l’étude, 1 162 sujets ont étérandomisés, 385 dans un groupe placebo, 388 dans un groupe recevant PRILIGY30 mg selon les besoins et 389 dans un groupe recevant PRILIGY 60 mg selonles besoins. La valeur moyenne et médiane de l’IELT Moyen à la fin del'étude est présentée dans le Tableau 2 ci-dessous et la distributioncu­mulative des sujets qui ont obtenu au moins un niveau spécifique dansl’IELT Moyen à la fin de l'étude sont présentés dans le Tableau3 ci-dessous. D'autres études et analyses groupées des données à la Semaine12 ont donné des résultats cohérents.

Le degré d’allongement de l’IELT était lié à l’IELT initial etvariait pour chaque sujet. La pertinence clinique des effets du traitement parPRILIGY est encore démontrée en termes de différentes mesures des résultatsrapportés par des patients et une analyse des réponses.

Un répondeur est défini comme un sujet ayant eu une augmentation d’aumoins de 2 catégories dans le contrôle de l’éjaculation et une réductiond’au moins une catégorie dans la souffrance liée à l’éjaculation. Unpourcentage significativement plus élevé de sujets ont répondu dans chacundes groupes PRILIGY comparé au groupe placebo à la fin de l’étude à laSemaine 12 ou 24. Il y eu un pourcentage plus élevé de patients répondeursdans le groupe recevant de la dapoxétine à 30 mg (11,1% – IC 95% [7,24 ;14,87]) et 60 mg (16,4% – IC 95% [13,01 ; 19,75]) par rapport au groupeplacebo à la Semaine 12 (analyse groupée).

La pertinence clinique des effets du traitement par PRILIGY est représentéepar groupe de traitement, selon l’échelle d’impression clinique globale dechangement (Clinical Global Impression of Change – CGIC), selon laquelle lessujets ont comparé leur propre éjaculation précoce depuis le début del'étude, les options de réponse allant de « Bien mieux » à « Bien pire ».À la fin de l'étude (Semaine 24), 28,4% (groupe recevant la dose de 30 mg) et35,5% (groupe recevant la dose de 60 mg) des sujets ont signalé comme allant« mieux » ou « beaucoup mieux », comparé à 14% dans le groupe placebo,tandis que 53,4% et 65,6% des sujets traités avec les doses de dapoxétine à30 mg et 60 mg, respectivement, ont déclaré comme allant au moins « un peumieux », comparé à 28,8% dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La dapoxétine est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiquesma­ximales (Cmax) atteintes 1 à 2 heures environ après la prise du comprimé.La biodisponibilité absolue est de 42% (intervalle de 15 à 76%) et desaugmentations de l'exposition proportionnelles à la dose (ASC et Cmax) sontobservées entre les dosages à 30 et 60 mg. Après des doses multiples, lesvaleurs de l’ASC pour la dapoxétine et le métabolite actifdesméthyl­dapoxétine (DED) augmentent d'environ 50% par rapport aux valeurs del’ASC d’une dose unique.

La consommation d’un repas riche en graisses a légèrement réduit la Cmaxde la dapoxétine (de 10%), a légèrement augmenté son ASC (de 12%) et alégèrement retardé le temps nécessaire à la dapoxétine pour atteindre lesconcentrations maximales. Ces variations ne sont pas cliniquementsig­nificatives. PRILIGY peut être pris avec ou sans nourriture.

Plus de 99% de la dapoxétine se lie in vitro aux protéines sériqueshumaines. Le métabolite actif, la desméthyldapoxétine (DED) se lie auxprotéines à 98,5%. La dapoxétine a un volume de distribution moyen àl’état d’équilibre de 162 L.

Les études in vitro suggèrent que la dapoxétine est éliminée par demultiples systèmes enzymatiques dans le foie et les reins, principalement parle CYP2D6, le CYP3A4 et la flavine mono-oxygénase (FMO1). Après administrationorale de dapoxétine marquée au 14C, la dapoxétine a été largementméta­bolisée en de multiples métabolites, principalement par les voies demétabolisme suivantes : N-oxydation, N-déméthylation, hydroxylation­naphthyle, glucuronidation et sulfatation. Après administration orale, dessignes de métabolisme de premier passage présystémique ont étéobservés.

La dapoxétine inchangée et la dapoxétine-N-oxyde étaient les principalesfrac­tions circulantes dans le plasma. Des études in vitro de liaison ettransportation montrent que la dapoxétine-N-oxyde est inactive. Les autresmétabolites, incluant la desméthyldapoxétine et la didesméthylda­poxétine,repré­sentent moins de 3% du total des dérivés circulants du médicament dansle plasma. Les études in vitro de liaison indiquent que la DED est équipotenteà la dapoxétine et que la didesméthylda­poxétine présenteappro­ximativement 50% de la puissance de la dapoxétine (voir rubrique 5.1). Lesexpositions (ASC et Cmax) de la DED non liée sont approximativement de 50% et23%, respectivement, de l’exposition de la dapoxétine non liée.

Les métabolites de la dapoxétine sont principalement éliminés dansl’urine sous forme conjuguée. La substance active inchangée n'a pas étédétectée dans l’urine. Après administration orale, la dapoxétine a unedemi-vie initiale (disposition) d'environ 1,5 heures, avec des niveaux deplasma de moins de 5% des concentrations maximales de 24 heures post-dose, etune demi-vie terminale d'environ 19 heures. La demi-vie terminale de la DED estd'environ 19 heures.

Le métabolite DED contribue à l’effet pharmacologique de PRILIGY,notamment lorsque l’exposition à la DED est augmentée. L’augmentation desparamètres de la fraction active dans certaines populations particulières estprésentée ci-dessous. II s'agit de la somme des expositions de dapoxétine etde DED non liées. La DED est équipotente à la dapoxétine. L'estimationsuppose une distribution égale de DED dans le SNC, mais il n’est pas connu sic’est le cas.

Les analyses d’études cliniques pharmacologiques de dose unique de 60 mgde dapoxétine n'ont pas montré de différences statistiquement significativesentre les populations caucasiennes, noires, hispaniques et asiatiques. Uneétude clinique destinée à comparer la pharmacocinétique de la dapoxétinechez des sujets japonais et caucasiens a montré des taux plasmatiques dedapoxétine 10% à 20% supérieurs (ASC et pic de concentration) chez les sujetsjaponais, en raison d'un poids corporel moins élevé. Une expositionlégère­ment supérieure ne devrait pas avoir d’effet cliniquementsig­nificatif.

Les analyses d’une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mgde dapoxétine n’ont pas montré de différences significatives desparamètres pharmacocinétiques (Cmax, ASCinf, Tmax) entre les hommes sainsâgés et les jeunes hommes adultes sains. L’efficacité et la sécurité dePRILIGY n'ont pas été établies dans cette population (voirrubrique 4.2).

Une étude clinique de pharmacologie à dose unique utilisant une dose de60 mg de dapoxétine a été menée chez des sujets avec une insuffisancerénale légère (CrCL de 50 à 80 mL/min), modérée (CrCL de 30 à <50mL/min) ou sévère (CrCL <30 mL/min) et chez des sujets à fonction rénalenormale (CrCL > 80 mL/min). Aucune tendance claire d’une augmentation del’ASC de la dapoxétine avec diminution de la fonction rénale n’a étéobservée. L’ASC chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère étaitenviron 2 fois celle des sujets à fonction rénale normale, bien que lesdonnées soient limitées chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère. La pharmacocinétique de la dapoxétine n'a pas été évaluée chezles patients nécessitant une dialyse rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la Cmaxde la dapoxétine non liée est diminuée de 28% et l’ASC de la dapoxétinenon liée est inchangée. Les Cmax et ASC de la fraction active non liée (sommede l'exposition de la dapoxétine et la desmethyldapoxétine non liées) ontdiminué de 30% et 5%, respectivement. Chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée, la Cmax de la dapoxétine non liée estessentiellement inchangée (baisse de 3%) et l’ASC de la dapoxétine non liéeest augmentée de 66%. La Cmax et l'ASC de la fraction active non liée ontété essentiellement inchangée et doublée, respectivement.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmaxde la dapoxétine non liée a été diminuée de 42%, mais l'ASC de ladapoxétine non liée a été augmentée d’environ 223%. La Cmax et l'ASC dela fraction active ont subi des changements similaires (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Dans une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg dedapoxétine, les concentrations plasmatiques des métaboliseurs lents du CYP2D6étaient supérieures à celles des très bons métaboliseurs du CYP2D6 (environ31% supérieure pour la Cmax et environ 36% supérieure pour l'ASCinf de ladapoxétine, et 98% supérieure pour la Cmax et environ 161% supérieure pourl'ASCinf de la desméthyldapo­xétine). La fraction active de PRILIGY peutêtre augmentée d’environ 46% pour la Cmax et d'environ 90% pour l’ASC.Cette augmentation peut entrainer une incidence et une sévérité plusélevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubrique 4.2). Lasécurité de PRILIGY chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 estparticulièrement préoccupante en cas d’administration concomitanted’au­tres médicaments pouvant inhiber le métabolisme de la dapoxétine, telsque les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 (voir rubriques4.2 et 4­.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Une analyse complète de pharmacologie de sécurité, toxicologie enadministration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, le risque dedépendance/sym­ptômes de sevrage, de la phototoxicité et de toxicologie desfonctions de reproduction et de développement de la dapoxétine a été menéechez des espèces animales (souris, rat, lapin, chien et singe) jusqu'à la dosemaximale tolérée pour chaque espèce. Dans certaines études, en raisond’une bioconversion plus rapide chez les espèces animales que chez l’homme,les indices d’exposition pharmacocinétique (Cmax et ASC0–24h) aux dosesmaximales tolérées étaient proches de celles observées chez l'homme.Toutefois, les doses multiples normalisées en fonction du poids corporelétaient plus de 100 fois supérieures. Dans toutes ces études, aucune donnéen’a montré de risques de tolérance cliniquement significatifs.

Dans les études menées par administration orale, la dapoxétine n'a pasmontré d’effet carcinogène chez le rat lorsqu’elle a été administréequ­otidiennement pendant environ deux ans à des doses pouvant atteindre225 mg/kg/jour, produisant une exposition (ASC) presque deux fois supérieureà celle observée chez les hommes pour qui la dose humaine maximalerecommandée (DHMR) de 60 mg était administrée. La dapoxétine n'a pasprovoqué de tumeur chez la souris transgénique de type rasH2, lorsqu’elle aété administrée aux doses maximales possibles de 100 mg/kg pendant 6 moiset de 200 mg/kg pendant 4 mois. A l’état d’équilibre, les expositionsde la dapoxétine chez la souris, après administration orale pendant 6 mois dedoses de 100 mg/kg/jour était inférieure aux expositions cliniquementob­servées après des doses uniques de 60 mg.

Aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou la morphologiede l’appareil reproducteur n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, etaucun signe indésirable d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n'a étéobservé chez le rat ou le lapin. Les études sur la toxicité reproductiven'ont pas inclus d’études pour évaluer le risque d'effets indésirablesaprès une exposition pendant la période péri et post-natale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,croscarmello­se sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171),triacétine, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes avec sécurité-enfant (PVC-PE-PVDC/Aluminium) en boîtes de 1, 2,3 et 6 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Ce médicament ne doit pas être jeté au tout-à-l’égout ou avec lesordures ménagères. Tout médicament non utilisé ou déchet doit êtreéliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MENARINI FRANCE

1/7 RUE DU JURA

94633 RUNGIS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 222 689 5 8 : 1 comprimé sous plaquette avec sécurité-enfant(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

· 34009 222 690 3 0 : 2 comprimés sous plaquette avec sécurité-enfant(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

· 34009 222 692 6 9 : 3 comprimés sous plaquette avec sécurité-enfant(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

· 34009 222 693 2 0 : 6 comprimés sous plaquette avec sécurité-enfant(PVC-PE-PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:

Date de dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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