PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL BGR 250 microgrammes/25 microgrammes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR 250 microgram­mes/25microgram­mes/dose, suspension pour inhalation en flacon pressurisé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Salmétérol...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.25 microgram­mes

Sous forme de xinafoate de salmétérol

Propionate defluticasone­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......250 micro­grammes

Par dose émise par la valve doseuse.

ce qui correspond à une dose délivrée de 21 microgrammes de salmétérolet 220 microgrammes de propionate de fluticasone.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension pour inhalation en flacon pressurisé.

La cartouche contient une suspension blanche à blanchâtre.

Les cartouches sont placées dans un applicateur en plastique violetcomprenant un embout buccal et un capuchon de protection.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR est indiqué en traitement continude l’asthme, dans les situations où l’administration par voie inhaléed’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β2 agonistede longue durée d’action est justifiée :

– chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapi­einhalée et la prise d’un bronchodilatateur β2 agoniste de courte duréed’action par voie inhalée « à la demande ».

ou

– chez des patients contrôlés par l’administration d’unecorticot­hérapie inhalée associée à un traitement continu par β2 agoniste delongue durée d’action par voie inhalée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie inhalée.

Il conviendra d’informer le patient que pour observer un effet optimal dutraitement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR doit être administréquo­tidiennement même lorsque les symptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit dePROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR est bien adapté à l’étatclinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient detoujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsque les symptômes sontcontrôlés par la plus faible posologie recommandée en deux prises par jour,l’adminis­tration d’un corticoïde inhalé seul sera alors envisagée. Ilpourra être également envisagé de réduire la posologie de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR à une prise par jour, si le médecin estimenécessaire de maintenir un traitement par β2 mimétique de longue duréed’action pour le contrôle des symptômes. L’horaire de la prise dePROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR sera alors fonction de la fréquenced’ap­parition des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne,PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR sera administré le soir ; si elleest diurne, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR sera administréle matin.

Le dosage de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR qui sera prescrit aupatient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptée àla sévérité de son asthme. Il convient de souligner que le dosage propionatede fluticasone/sal­métérol 50 microgrammes/25 microgrammes/dose, n’est pasadapté au traitement de l’asthme sévère de l’adulte et de l’enfant. Siles dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas auxnécessités pour ajuster les posologies en fonction de l’état du patient,les β2 agonistes et/ou corticoïdes devront être prescritsindi­viduellement.

Posologie préconisée :

Adultes et adolescents de 12 ans et plus :

Deux inhalations de 50 microgrammes de propionate de fluticasone et25 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

Deux inhalations de 125 microgrammes de propionate de fluticasone et25 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

Deux inhalations de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et25 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR peut être envisagé en traitementd’i­nitiation pendant une courte période d’essai chez des adultes etadolescents ayant un asthme persistant modéré (défini par l’existenced’une symptomatologie diurne, l’utilisation quotidienne d’unbronchodi­latateur de courte durée d’action en traitement symptomatique desecours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui ilapparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapide de l’asthme. Dans ces cas,la dose initiale recommandée est de deux inhalations de 25 microgrammes desalmétérol et 50 microgrammes de propionate de fluticasone, deux fois parjour. Lorsque le contrôle de l’asthme est obtenu, le traitement doit êtreréévalué afin d’envisager la réduction du traitement à un corticoïdeinhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrementlors de la période de réduction du traitement.

Il n’a pas été établi de bénéfice évident de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR utilisé en traitement d’initiation par rapportà un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 à2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dansla majorité des cas, le traitement de première intention demeurel’admi­nistration de corticoïdes inhalés seuls. PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR n’est pas destiné au traitement de premièreintention de l’asthme léger. Le dosage 50 microgrammes/25 microgrammes depropionate de fluticasone/sal­métérol ne convient pas aux adultes et auxenfants atteints d’asthme sévère ; la dose appropriée de corticoïdesinhalés devra être ajustée individuellement avant d’instaurer un traitementpar une association fixe chez des patients atteints d’asthme sévère.

Population pédiatrique

Enfants de 4 ans et plus :

Deux inhalations de 50 microgrammes de propionate de fluticasone et25 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Chez l’enfant, la dose maximale de propionate de fluticasone par voieinhalée qui est préconisée est de 100 microgrammes, 2 fois par jour.

La sécurité et l’efficacité de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROLBGR chez l’enfant de moins de 4 ans n’ont pas été établies (voirrubrique 5.1).

Les enfants de moins de 12 ans peuvent avoir des difficultés à coordonnerle déclenchement du dispositif d’inhalation avec leur inspiration.L’u­tilisation d’une chambre d’inhalation avec PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR suspension pour inhalation en flacon pressuriséest recommandée chez les patients ayant ou susceptible d’avoir desdifficultés à coordonner leur inspiration avec le déclenchement du dispositifd’in­halation. Une étude clinique récente a montré que les patientspédia­triques ayant utilisé une chambre d’inhalation ont obtenu uneexposition similaire à celle d’adultes n’ayant pas utilisé de chambred’inhalation et à celle de patients pédiatriques ayant utilisé undispositif poudre pour inhalation, ce qui confirme que les chambresd’inha­lation compensent une mauvaise technique d’inhalation (voirrubrique 5.2).

Il est possible d’utiliser les chambres d’inhalation Volumatic ouAeroChamber Plus (selon les recommandations nationales). Des données limitéesont mis en évidence une exposition systémique plus importante lorsque leproduit est inhalé à l’aide de la chambre d’inhalation AeroChamber Pluscomparé à la chambre d’inhalation Volumatic (voir rubrique 4.4).

Les patients devront être informés des modalités d’utilisation etd’entretien de leur dispositif d’inhalation et de leur chambred’inha­lation. Il conviendra également de vérifier que le patient utiliseconvena­blement la chambre d’inhalation afin que le produit soit délivré defaçon optimale jusqu’au poumon. Dans la mesure du possible, les patientsdoivent continuer à utiliser le même type de chambre d’inhalation, lepassage d’une chambre d’inhalation à une autre pouvant faire varier la dosede produit inhalé (voir rubrique 4.4).

Lors de l’introduction ou du changement de chambre d’inhalation, ilconvient de toujours rechercher la dose minimale efficace.

Populations à risque :

Il n’y a pas lieu d’ajuster les doses chez les sujets âgés ou atteintsd’insuf­fisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernantl’u­tilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique.

Instructions pour l’utilisation :

Il convient d’informer les patients sur les modalités de fonctionnement del’aérosol doseur (voir notice).

Durant l’inhalation, le patient doit, de préférence, se tenir assis oudebout. L’aérosol a été conçu pour un usage en position verticale.

Vérification du fonctionnement du dispositif :

Avant la première utilisation, afin de vérifier le bon fonctionnement dudispositif, libérer des bouffées de produit dans l’air jusqu’à ce que lecompteur indique 120 doses. Pour cela, après avoir retiré le capuchon del’embout buccal en exerçant une pression de chaque côté, bien agiterl’inhalateur, tenir le dispositif entre les doigts en positionnant le pouce àla base du dispositif sous l’embout buccal, puis presser sur la cartouche.Bien agiter le dispositif juste avant de l’activer pour libérer chaquebouffée. Si le dispositif n’a pas été utilisé depuis une semaine ou plus,le patient doit bien agiter l’inhalateur après avoir retiré le capuchon del’embout buccal et doit libérer deux bouffées de produit dans l’air. Lecompteur de doses est décompté d’une unité à chaque fois que le dispositifest déclenché.

Utilisation de l’aérosol :

1. Le patient doit retirer le capuchon de l’embout buccal en exerçant unepression de chaque coté

2. Le patient devra vérifier qu’il n’existe pas de corps étranger àl’intérieur ou à l’extérieur du dispositif et notamment de l’emboutbuccal, pour s’assurer qu’il est propre.

3. Le patient doit bien agiter l’aérosol pour éliminer tout corpsétranger et assurer le mélange des composants de la suspension dans leflacon.

4. Le patient doit tenir l’aérosol bien droit entre les doigts et lepouce avec son pouce à la base, sous l’embout buccal.

5. Le patient doit expirer autant que possible puis placer l’embout buccaldans sa bouche entre les dents et fermer les lèvres autour. Signaler au patientqu’il ne doit pas mordre l’embout buccal.

6. Juste après avoir commencé à inspirer par la bouche à travers ledispositif, le patient doit fermement appuyer vers le bas sur le haut del’aérosol doseur pour libérer le produit, tout en inspirant régulièrementet profondément.

7. Pendant qu’il retient sa respiration, le patient retireral’inha­lateur de sa bouche. Le patient retiendra sa respiration autant que celalui est possible.

8. Si le patient doit prendre une seconde inhalation, il devra garderl’aérosol-doseur bien droit et attendre environ 30 secondes avant derépéter les étapes 3 à 7.

9. Le patient devra replacer le capuchon sur l’embout buccalimmédiatement après en appuyant fermement sur le capuchon en veillant à cequ’il soit placé dans la position correcte. Il n’y a pas besoin d’exercerune force importante pour replacer le capuchon sur l’embout buccal, un simple« clic » suffit à s’assurer de la fermeture de l’embout buccal par lecapuchon.

IMPORTANT

Les étapes 5, 6 et 7 ne devront pas être réalisées dans laprécipitation. Il est important que le patient débute une respiration aussilente que possible avant de déclencher son dispositif. Le patient devras’entraîner les premières fois devant un miroir. S’il voit un peu de «fumée » sortir du haut de l’aérosol doseur ou à la commissure des lèvres,il doit alors recommencer à partir de l’étape 3.

Les patients devront se rincer la bouche avec de l’eau en la recrachantet/ou se brosser les dents après chaque utilisation de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR afin de réduire les risques de candidose buccaleet pharyngée ainsi que l’apparition d’une raucité de la voix.

Les patients doivent penser au remplacement de l’aérosol doseur lorsque lecompteur de doses affiche le nombre 020. Lorsque toutes les doses disponiblesdans le dispositif auront été délivrées, le compteur affiche000. L’aérosol doseur devra être remplacé lorsque le compteuraffiche 000.

Les patients ne doivent jamais essayer de modifier les chiffres sur lecompteur ou de détacher celui-ci de la cartouche métallique. Le compteur nepeut pas être remis à zéro et reste en permanence attaché à lacartouche.

Nettoyage (également détaillé dans la notice d’information àl’utilisateur) :

Le dispositif doit être nettoyé au moins une fois par semaine.

1. Retirer le capuchon de l’embout buccal.

2. Ne pas retirer la cartouche de son adaptateur en plastique.

3. Essuyer l’intérieur et l’extérieur de l’embout buccal et del’adaptateur en plastique avec un tissu ou un mouchoir propre et sec.

4. Remettre le capuchon de l’embout buccal en veillant à ce qu’il soitplacé correctement dans le bon sens. Il n’y a pas besoin d’exercer uneforce importante pour replacer le capuchon sur l’embout buccal, un simple «clic » suffit à s’assurer de la fermeture de l’embout buccal par lecapuchon.

NE PAS METTRE LA CARTOUCHE EN METAL DANS L’EAU.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR n'est pas adapté au traitementdes crises d'asthme et des épisodes de dyspnée paroxystique. Dans cessituations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à actionrapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient serainformé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition un médicamentbron­chodilatateur à action rapide et de courte durée destiné à êtreutilisé en cas de crise d'asthme.

Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR ne doit pasêtre initié pendant une phase d’exacerbation, ni en cas d’aggravation­significative ou de détérioration aiguë de l’asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l’asthme et desexacerbations peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR. Il convient d’informer les patients que si lessymptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent au cours du traitement parPROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR, ils doivent continuer leurtraitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation de la consommation de médicaments bronchodilatateurs àaction rapide et de courte durée (dit « médicaments de secours ») ou unediminution de la réponse à ceux-ci est le signe d'une déstabilisation de lamaladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doitfaire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu lepronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicaleurgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de lacorticothérapie.

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminutionpro­gressive de la dose de propionate de fluticasone/sal­métérol doit êtreenvisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lorsde la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace depropionate de fluticasone/sal­métérol doit être utilisée (voirrubrique 4.2).

Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR ne devra pasêtre interrompu brusquement en raison du risque d'exacerbation. Le traitementne devra être diminué que sous la supervision d'un médecin.

Comme les autres corticoïdes destinés à être administrés par voieinhalée, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR doit être utilisé avecprécaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ouquiescente, d’infections fongiques et virales ou d'autres infections des voiesrespiratoires. Un traitement approprié doit être instauré rapidement sinécessaire,

Rarement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR peut entraîner destroubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventricu­laire,extrasys­toles et fibrillation auriculaire, ainsi qu’une baisse modérée ettransitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. PROPIONATEDE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR doit être utilisé avec prudence en cas depathologies cardiovasculaires sévères, de troubles du rythme cardiaque et chezles patients présentant un diabète, une hyperthyroïdie, une hypokaliémie noncorrigée ou à risque d’hypokaliémie.

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voirrubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à despatients diabétiques.

Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflementsur­venant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxaldoit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide etde courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de PROPIONATEDE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR, d'évaluer l'état du patient et au besoin,d’instaurer un traitement alternatif.

Les effets indésirables pharmacologiques des traitements β2 agonistes, telsque tremblements, palpitations et maux de tête ont été rapportés, mais cesmanifestations sont généralement transitoires passagères et s'atténuent aucours d'un traitement régulier.

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue deces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapi­eorale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde,une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densitéminérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chezl’enfant) (voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour plusd’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez lesenfants et les adolescents). En conséquence, le patient sera suivirégulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours êtrerecherchée.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voieinhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne et uneinsuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne et d’insuffisance surrénale aiguë ont également été trèsrarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre500 et 1000 microgrammes. Les crises d’insuffisance surrénalienne peuventêtre déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, uneinfection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique estgénéralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, pertede poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troublesde la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'uneinter­vention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentationpar voie générale peut être nécessaire.

Le propionate de fluticasone et le salmétérol sont essentiellemen­tabsorbés par voie pulmonaire. L’utilisation d’une chambre d’inhalationas­sociée à l’aérosol-doseur peut augmenter la dose de produit délivrée aupoumon pouvant ainsi augmenter le risque de survenue d’effets indésirablessys­témiques. Des données de cinétique en administration en dose unique ontmis en évidence une exposition systémique deux fois plus importante lorsquepropionate de fluticasone/sal­métérol est administré à l’aide de lachambre d’inhalation AeroChamber Plus par rapport à la chambre d’inhalationVo­lumatic.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise ladiminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle neprévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors dusevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Parconséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et leurfonction cortico-surrénalienne régulièrement surveillée. Ce risque existeégalement chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes enurgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennesdoit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/oususceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapi­esubstitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut êtrerequis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiquesde propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéficeattendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets systémiques dela corticothérapie, il convient d’éviter de les administrer de façonconcomitante. Le risque d’effets indésirables systémiques de lacorticothérapie est également augmenté en cas d’administration concomitantede propionate de fluticasone avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochromeP450 3A4 (voir rubrique 4.5).

Une augmentation des cas d’infections respiratoires basses (en particulierpne­umonie et bronchite) a été observée dans une étude menée sur 3 ans(étude TORCH) chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie ChroniqueObstruc­tive (BPCO) traités par l’association fixe salmétérol et propionatede fluticasone administrée via le dispositif poudre pour inhalation, parrapport à ceux recevant du placebo (voir rubrique 4.8). Dans cette étude, lerisque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement, était leplus élevé chez les patients âgés, les patients ayant un faible indice demasse corporelle (< 25 kg/m2) et ceux ayant une maladie très sévère (VEMS< 30% de la valeur théorique). Les médecins doivent rester vigilants sur lasurvenue possible d’une pneumonie ou d’autres infections respiratoiresbasses chez les patients atteints de BPCO car les manifestations cliniques de cetype d’infection et d’une simple exacerbation sont souvent confondues. Lasurvenue d’une pneumonie chez un sujet atteint de BPCO à un stade sévèredoit conduire à réévaluer le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR. La sécurité et l’efficacité de propionate defluticasone/sal­métérol en flacon pressurisé n’a pas été établie pourles patients atteints de BPCO, par conséquent PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR en flacon pressurisé n’est pas indiqué dans letraitement des patients atteints de BPCO.

L’administration concomitante de kétoconazole par voie systémiqueaugmente de manière significative l’exposition systémique au salmétérolpouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d’effetssystémiques (par exemple : prolongation de l’intervalle QTc et palpitations).Par conséquent, il convient d’éviter l’administration concomitante dekétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf siles bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenued’effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialitécontient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles antidopage.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voiesystémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autresymptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examenophtalmo­logique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'unglaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreusecentrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voiesystémique ou locale.

Population pédiatrique

Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes dosesde propionate de fluticasone (généralement ≥ 1000 microgrammes par jour)sont particulièrement à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, enparticulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Il peut êtreobservé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de lafonction surrénalienne, une insuffisance surrénalienne aiguë et un retard decroissance chez l'enfant et l'adolescent et, plus rarement, divers effetspsycholo­giques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice,trou­bles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité. Il convient alorsd’adresser l’enfant ou l’adolescent à un pédiatre spécialisé enpneumologie.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à longterme devra être régulièrement surveillée. La corticothérapie inhaléedevra être réduite à la plus faible dose assurant un contrôle efficace del’asthme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l’effet dusalmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chezles patients atteints d’asthme, sauf nécessité absolue. Une hypokaliémiepo­tentiellement grave peut survenir suite à un traitement par β2 agoniste. Uneattention particulière est recommandée en cas d’asthme aigu sévère enraison du risque d’aggravation de cette hypokaliémie par l’administrati­ond’un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, destéroïdes et de diurétiques.

L’administration concomitante d’autres b-adrénergiques peutpotentialiser les effets b2 mimétiques.

Dans les conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques depropionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sontfaibles du fait d’un effet de premier passage présystémique important(hépatique et intestinal) et d’une forte clairance plasmatique par uneimportante métabolisation médiée par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent,le risque d’interactions cliniquement significatives avec le propionate defluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d’interaction chez des volontaires sains recevant dupropionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (uninhibiteur très puissant du cytochrome CYP3A4) à la dose de 100 mg deux foispar jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentration­splasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquéedes concentrations en cortisol plasmatique. Il n’y a pas de donnéedocumentant l’interaction avec le propionate de fluticasone administré parvoie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiquesest attendue ; des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonctionsurré­nalienne ont été rapportés. Il convient donc d’éviterl’admi­nistration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, àmoins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effetssystémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré quele kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4augmentait de 150 % l’exposition systémique d’une dose de propionate defluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plusimportante que celle observée après l’administration de propionate defluticasone seul. Une augmentation de l’exposition systémique et du risqued’effets indésirables systémiques est attendue en cas d’administrati­onconcomitante d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex :itraconazole et médicaments contenant du cobicistat) et d’inhibiteursmo­dérés du CYP3A (ex : érythromycine). L'administration concomitante doitêtre évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque accrud'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, lespatients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effetssecondaires systémiques des corticostéroïdes.

Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale unefois par jour) et de salmétérol (50 µg par voie inhalée deux fois par jour)chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentationsig­nificative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration­maximale (Cmax) augmentée d’un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC)augmentée d’un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentationdu risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels queprolongation de l’intervalle QT et palpitations, par rapport àl’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voirrubrique 4.4).

Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur lapression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie.L’ad­ministration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné deprolongation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni son accumulationaprès administrations répétées.

Il convient d’éviter l’association de kétoconazole avec un traitementpar salmétérol sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risquepotentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol. Un risqued’interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissantsdu cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l’itraconazole, la télithromycine,le ritonavir).

Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie oraletrois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deuxfois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné unelégère augmentation, mais non statistiquement significative, desconcentrations plasmatiques du salmétérol (Cmax augmentée d’un facteur1,4 et ASC augmentée d’un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n’aété associé à l’administration concomitante avec l’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de donnée chez l’Homme. Cependant, les études menéeschez l’animal n’ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate defluticasone sur la fécondité.

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de1000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicitémalfor­mative ou fœto-néonale en relation avec propionate defluticasone/sal­métérol. Les études menées chez l’animal sur lesfonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des β2-mimétiqueset des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR au cours de lagrossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mèrel’emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimaleefficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant dessymptômes de l’asthme.

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate defluticasone et de leurs métabolites n’est pas connu.

Des études ont mis en évidence que le salmétérol et le propionate defluticasone, et leurs métabolites, sont excrétés dans le lait des ratesallaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons nourris au sein ne peut êtreexclu. La décision d’interruption de l’allaitement ou du traitement parPROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR sera établie en fonction dubénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui dutraitement pour la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR n’a aucun effet ou un effetnégligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR contient du salmétérol et dupropionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucuneffet indésirable nouveau n’est apparu lors de l’administration conjointedes deux principes actifs dans la même formulation.

Les effets secondaires associés au salmétérol et au propionate defluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe de systèmes d’organeset par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (³1/10),fréquent (³1/100 à <1/10), peu fréquent (³1/1 000 à <1/100), rare(³1/10 000 à <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont étédéfinies sur la base des essais cliniques. L’incidence correspondante dans lebras placebo n’a pas été prise en considération.

1. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

2. Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

3. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

4. Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques β2mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux detête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuentavec la poursuite du traitement.

Comme avec d’autres traitements inhalés, un bronchospasme paradoxal peutsurvenir, caractérisé par une augmentation des sifflements et un essoufflementsur­venant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxaldoit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide etde courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de PROPIONATEDE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR, d'évaluer l'état du patient et au besoin,d’instaurer un traitement alternatif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone comme uneraucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée, et rarementœsopha­gienne, peuvent survenir chez certains patients. Les candidoses buccaleset pharyngées peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l’eauet/ou le brossage de dents après utilisation de PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR. Les candidoses buccales et pharyngéessym­ptomatiques peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout encontinuant le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR.

Population pédiatrique

Les effets systémiques, tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde,in­hibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chezl’enfant et chez l’adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4).Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluanthyperac­tivité et irritabilité, peuvent également survenir chez lesenfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun surdosage n’a été décrit dans les essais cliniques menés avecpropionate de fluticasone/sal­métérol. Néanmoins, les signes de surdosagesont connus pour chacun des principes actifs.

Les symptômes d’un surdosage en salmétérol sont des vertiges, uneaugmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, descéphalées et une tachycardie. Si le traitement par PROPIONATE DEFLUTICASONE/SAL­METEROL BGR doit être interrompu en raison d’une expositionexcessive aux β2 mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. Si unehypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté depotassium et la kaliémie devra être surveillée.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des dosessupérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner uneinhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieud’adopter une mesure d’urgence car la fonction surrénalienne se rétabliten quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé : La fonctionsurré­nalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïdesys­témique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitementdoit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Sereporter à la rubrique 4.4 : Risque d’inhibition surrénalienne.

En cas de surdosage aigu ou chronique en propionate de fluticasone, letraitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR doit être poursuivien ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal dessymptômes de l’asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Adrénergiques en association avec descorticoïdes ou d’autres médicaments à l’exclusion des anticholinergi­ques,code ATC : R03AK06.

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SAL­METEROL BGR contient du salmétérol et dupropionate de fluticasone qui ont des modes d’action différents.

Les mécanismes d’action respectifs de ces 2 principes actifs sontprésentés ci-après.

Salmétérol :

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action(12 heures) des récepteurs β2 adrénergiques. Il possède une longue chaînelatérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avecles β2 mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologiesusuelles.

Propionate de fluticasone :

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux dosespréconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effetanti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence,les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effetssystémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdespar voie générale.

Efficacité clinique et sécurité

Etudes cliniques conduites avec propionate de fluticasone/sal­météroldans l’asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez3416 patients adultes et adolescents atteints d’asthme persistant, a comparéla tolérance et l’efficacité de propionate de fluticasone/sal­métérol àune corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afind’évaluer la possibilité d’atteindre les objectifs de la prise en chargede l’asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les12 semaines jusqu’à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que laposologie la plus forte de l’étude ait été atteinte. GOAL a montré qu’ily avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l’asthmelorsqu’ils étaient traités par propionate de fluticasone/sal­métérol quelors d’un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étantobtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un bon contrôle* de l’asthme a été obtenu plus rapidement chez lespatients traités par propionate de fluticasone/sal­métérol que chez lespatients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que50 % des sujets inclus dans l’étude atteignent leur première semaine de boncontrôle* a été de 16 jours pour les sujets traités par propionate defluticasone/sal­métérol et de 37 jours pour ceux traités parcorticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiquesnon traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps étaitrespectivement de 16 jours (propionate de fluticasone/sal­métérol) et de23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l’étude étaient les suivants :

1 CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

2 ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d’action

3 BDP : Dipropionate de béclométasone

4 FP : Propionate de fluticasone

* Bon contrôle de l’asthme : 2 jours par semaine maximum avec un scoredes symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme« présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée »),utilisation d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte duréed’action : 2 jours par semaine maximum et 4 fois maximum par semaine, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ à 80 % de la valeurthéorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirableen­traînant une modification de traitement.

** Contrôle total de l’asthme : pas de symptômes, pas d’utilisationd’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action, valeurdu débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ à 80 % de la valeurthéorique, sans réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirableen­traînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que propionate defluticasone/sal­métérol 100/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peutêtre envisagé en initiation d’un traitement de fond chez des patients ayantun asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d’obtenir uncontrôle rapide de l’asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduitechez 318 patients d’au moins 18 ans, atteints d’asthme persistant, aévalué la sécurité et la tolérance de l’administration de deuxinhalations deux fois par jour (double dose) de propionate defluticasone/sal­métérol pendant deux semaines. Cette étude a montré que ledoublement de la dose de propionate de fluticasone/sal­métérol (quel que soitle dosage), sur une durée allant jusqu’à 14 jours, entraîne par rapport àl’administration d’une inhalation deux fois par jour, une légèreaugmentation des effets indésirables liés à l’activité β-mimétique(trem­blements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [<1 %],crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [<1 %]) et une incidence similaire deseffets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation deseffets indésirables liés à l’activité β-mimétique doit être prise enconsidération, s’il est envisagé de doubler la dose prescrite de propionatede fluticasone/sal­métérol chez des patients adultes qui nécessiteraient uneaugmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période(jusqu’à 14 jours).

Asthme

L’étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était uneétude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes etadolescents afin d’évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placeboajouté au traitement habituel. Bien qu’aucune différence significativen’ait été observée pour le critère principal d’évaluation, critèrecombiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et lenombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l’étudea montré une augmentation significative du nombre de décès liés àl’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les13 179 patients recevant le placebo). L’étude n’était pas conçue pourévaluer l’impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle ;à l’inclusion, l’utilisation de CSI n’a été rapportée que chez 47 %des patients.

Sécurité et efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapiedans l’asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin decomparer la sécurité et l’efficacité de l’association propionate defluticasone/sal­métérol versus propionate de fluticasone en monothérapie :une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chezdes patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour lesdeux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré àsévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées àl’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’annéeprécédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistaità déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate defluticasone/sal­métérol) était non-inférieur au CSI administré seul entermes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme(hospi­talisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès).L’objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l’association­CSI/LABA (propionate de fluticasone/sal­métérol) était supérieure autraitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation­sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthmenécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendantau moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans unservice d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation decorticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisésafin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI etVESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, unenon-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableauci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l’asthme rapportés dans les étudesde 26 semaines AUSTRI et VESTRI

a L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risquerelatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

b L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95% du risquerelatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai desurvenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’associationPF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études,cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dansl’étude AUSTRI.

Population pédiatrique :

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ansprésentant un asthme symptomatique, l'association propionate defluticasone/sal­métérol était aussi efficace qu’une double dose depropionate de fluticasone, sur le contrôle des symptômes et sur la fonctionpulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l’étude de l'effet sur lesexacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à11 ans [n = 428], un traitement par propionate de fluticasone/sal­métérolpoudre pour inhalation en récipient unidose (100/50microgram­mes, uneinhalation deux fois par jour) a été comparé à un traitement par propionatede fluticasone/sal­métérol en flacon pressurisé avec valve doseuse (50/25microgrammes, 2 inhalations deux fois par jour). La moyenne ajustée du débitexpiratoire de pointe (DEP ou Peak Expiratory Flow) mesurée le matin àl’inclusion par rapport à sa valeur après 12 semaines de traitement étaitde 37,7L/min pour le groupe poudre pour inhalation en récipient unidose et de38,6 L/min pour le groupe en flacon pressurisé avec valve doseuse. Dans les2 groupes de traitement, des améliorations ont également été observées surles symptômes et sur la diminution de la consommation de traitement dit « desecours » aussi bien nocturne que diurne.

Une étude multicentrique de 8 semaines, en double aveugle, a étéréalisée afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité de l’association­propionate de fluticasone/sal­métérol (dose de 50/25 microgrammesad­ministrée par un aérosol doseur en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour)par rapport au propionate de fluticasone seul (dose de 50 microgramme­sadministrée en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) chez des enfantsjaponais (âgés de 6 mois à 4 ans) atteints d’asthme bronchitiquein­fantile. Quatre-vingt-dix-neuf pour cent (148/150) et quatre-vingt-quinze pourcent (142/150) des patients randomisés traités respectivement parl’association propionate de fluticasone/sal­métérol ou par propionate defluticasone seul, ont terminé la période de l’étude en double aveugle. Lasécurité d’un traitement au long cours par l’association propionate defluticasone/sal­métérol (dose de 50/25 microgrammes administrée par unaérosol doseur en 1 ou 2 inhalations deux fois par jour) a été évaluée aucours d’une étude d’extension de 16 semaines, en ouvert.Quatre-vingt-treize pour cent des patients (268/288) ont terminé la périoded’extension de l’étude.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité n’a pas étéatteint en ce qui concerne l’évolution moyenne du score total des symptômesde l’asthme par rapport aux valeurs à l’inclusion (période en doubleaveugle). Aucune supériorité statistiquement significative en faveur del’association propionate de fluticasone/sal­métérol par rapport aupropionate de fluticasone seul n’a été démontrée (IC 95% [-2,47 ; 0,54],p=0,206). Il n’y a pas de différences évidentes au niveau du profil desécurité entre l’association propionate de fluticasone/sal­métérol et lepropionate de fluticasone seul (période de 8 semaines en double aveugle) ; deplus, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié suite àl’administration de l’association propionate de fluticasone/sal­métérolau cours de la période d’extension en ouvert de 16 semaines. Cependant lesdonnées sur l’efficacité et la sécurité du salmétérol sont insuffisantespour établir une balance bénéfice/risque de l’association propionate defluticasone/sal­métérol chez l’enfant de moins de 4 ans.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasoneutilisés pendant la grossesse

Une étude de cohorte épidémiologique rétrospective observationnelle aété réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant duRoyaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitalesma­jeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul età l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement par CSI necontenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de lagrossesse. Aucun comparateur par placebo n’a été inclus danscette étude.

Au sein de la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI aucours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ;1612 (30%) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou àl’association propionate de fluticasone/sal­métérol, parmi lesquelles42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustéspour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 – 2,3)pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate defluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasoneet de 1,2 (IC 95 % ; 0,7– 2,0) pour les femmes présentant un asthmeimportant à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a étéidentifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone enmonothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport àl’association salmétérol/pro­pionate de fluticasone. Les risques absolus deMCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce quiest comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses nonexposées à un traitement de l’asthme d’après la « General PracticeResearch Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L’administration concomitante de salmétérol et de propionate defluticasone par voie inhalée ne modifie pas les paramètres pharmacocinéti­quesde chacun des principes actifs administrés séparément. La pharmacocinétiquede chaque constituant peut donc être considérée séparément.

Salmétérol :

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les tauxplasmatiques ne sont pas corrélés à l’effet thérapeutique. De plus, peu dedonnées sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol aprèsadministration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observéesaux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL),et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone :

La biodisponibilité absolue après administration d’une dose unique depropionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varieapproxima­tivement de 5 à 11% de la dose nominale selon le dispositifd’in­halation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate defluticasone a été observée chez les patients asthmatiques.

L’absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans unpremier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut êtredégluti mais ne contribue qu’en faible partie à l’exposition systémiquedu fait d’une faible solubilité aqueuse et d’un important métabolisme depremier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1%.L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation dela dose inhalée.

L’élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par uneforte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distributionà l’état d’équilibre (environ 300 L) et une demi-vie terminaled’environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulationsys­témique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acidecarboxylique inactif, par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autresmétabolites non identifiés sont également trouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de5% de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme demétabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous formede métabolites et sous forme inchangée.

Population pédiatrique

L’effet de 21 jours de traitement par propionate defluticasone/sal­métérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé50/25 microgrammes/dose (2 inhalations deux fois par jour avec ou sans chambred’inha­lation) ou par propionate de fluticasone/sal­métérol poudre pourinhalation en récipient unidose 100/50 microgrammes/dose (1 inhalation deuxfois par jour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayantun asthme léger. L’exposition systémique au propionate de fluticasone étaitsimilaire pour propionate de fluticasone/sal­métérol suspension pourinhalation en flacon pressurisé avec chambre d’inhalation (107 pg hr/ml [ICà 95% : 45,7 – 252,2]) et pour propionate de fluticasone/sal­métérolpoudre pour inhalation en récipient unidose (138 pg hr/ml [IC à 95% :69,3 – 273,2]), mais plus faible pour propionate defluticasone/sal­métérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé(24 pg hr/ml [IC à 95% : 9,6 – 60,2]). L’exposition systémique ausalmétérol était similaire pour propionate de fluticasone/sal­métérolsuspen­sion pour inhalation en flacon pressurisé, propionate defluticasone/sal­métérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé avecchambre d’inhalation et propionate de fluticasone/sal­métérol poudre pourinhalation en récipient unidose (126 pg hr/ml [IC à 95% : 70 – 225],103 pg hr/ml [IC à 95% : 54 – 200], et 110 pg hr/ml [IC à 95% : 55 –219], respectivement).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études de sécurité menées chez l’animal avec chacundes principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbationde l’activité pharmacodynamique de chacun des produits.

Au cours des études de reproduction menées chez l’animal, desmalformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes(fen­tes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultatsexpé­rimentaux observés chez l’animal, ne semblent pas prédictifs d’uneffet malformatif chez l’homme aux doses recommandées. Les études menéeschez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofoetale­seulement après exposition à de fortes doses. Après administration­concomitante des deux principes actifs, il a été observé chez des ratsrecevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, uneaugmentation de la fréquence d’apparition de transposition de l’artèreombilicale et d’ossifications incomplètes au niveau de l’occipital. Ni lexinafoate de salmétérol ni le propionate de fluticasone n’ont montréd’effet potentiel en termes de toxicité génétique.

L’expérimentation animale, menée en administration quotidienne pendantdeux ans, n’a pas mis en évidence d’effet toxique du gaz propulseur, lenorflurane, lorsqu’il était administré à des doses nettement supérieuresà celles qui peuvent être utilisées en thérapeutique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gaz propulseur : norflurane (HFA 134a).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

La cartouche contient un liquide pressurisé. Ne pas exposer à destempératures supérieures à 50°C, protéger des rayons du soleil.

La cartouche ne doit pas être percée, ni brûlée même si elleest vide.

Comme pour la plupart des produits en cartouche pressurisée, l’effetthérape­utique peut être diminué quand la cartouche est froide.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

La suspension est contenue dans une cartouche pressurisée de 8 mL enaluminium, vernie intérieurement et munie d’une valve doseuse. La cartoucheest insérée dans un applicateur en plastique violet muni d’un embout buccalfermé par un capuchon. Un compteur de doses indique le nombre de dosesrestantes. Ce nombre est visible au travers d’une fenêtre située àl’arrière du dispositif en plastique. Une cartouche pressurisée délivre120 doses.

Les dispositifs sont présentés dans des boîtes contenant :

1 flacon de 120 doses.

ou 3 flacons de 120 doses.

ou 10 flacons de 120 doses – destinés à l’usage hospitalieruni­quement.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

biogaran

15, BOULEVARD cHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 915 5 2 : 120 doses en flacon pressurisé (Aluminium) munid’un compteur de doses.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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