PROPOFOL KABI 20 mg/mL, émulsion injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROPOFOL KABI 20 mg/mL, émulsion injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 mL d’émulsion contient 20 mg de propofol.

Chaque flacon de 20 mL contient 400 mg de propofol.

Chaque flacon de 50 mL contient 1000 mg de propofol.

Chaque flacon de 100 mL contient 2000 mg de propofol.

Excipient(s) à effet notoire : huile de soja raffinée (50 mg/mL), sodium(0,06 mg/mL).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Emulsion injectable ou pour perfusion.

Emulsion huile-dans-eau, blanche.

pH de l’émulsion : 7,5 – 8,5

Osmolalité de l’émulsion : 270 – 300 mosmol/Kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Le propofol est un agent anesthésique intraveineux, d'action rapide,utilisable pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie générale.

· Le propofol peut être administré chez l'adulte et chez l'enfant de plusde 3 ans.

Le propofol peut être utilisé :

· pour la sédation lors de gestes chirurgicaux ou de procédurediag­nostique, seul ou associé à une anesthésie locale ou régionale, chezl'adulte et l'enfant de plus de 3 ans ;

· pour la sédation des patients de plus de 16 ans ventilés en unité deréanimation chirurgicale ou médicale.

4.2. Posologie et mode d'administration

PROPOFOL KABI ne doit être administré que par des médecins spécialisésen anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avecl'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de toutle matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.

Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent êtrerespectées, notamment en cas d'utilisation en situation extra-hospitalière(si­tuation d'urgence ou transport médicalisé).

Agiter le flacon avant utilisation. Si l’on observe deux couches aprèsagitation, ne pas utiliser le produit. Utiliser uniquement des préparationsho­mogènes et des récipients non endommagés.

Pour la perfusion de propofol sous forme non diluée, il est recommandé detoujours utiliser des dispositifs tels que compte-gouttes, pousse-seringueélectrique (intégrant le mode AIVOC) ou pompe volumétrique pour contrôler ledébit de perfusion. Compte tenu des différents algorithmes disponibles sur lemarché pour les recommandations de posologie, se référer aux instructionsd’u­tilisation de la notice du fabricant du système.

La dose d’émulsion PROPOFOL KABI sera ajustée au cas par cas, en fonctionde la réponse du patient et des prémédications utilisées.

a) Chez l'adulte et le sujet âgé (de plus de 65 ans)

Chez les patients, prémédiqués ou non, il est recommandé d'administrer leproduit à une vitesse initiale de 1 ou 2 mL toutes les 10 secondes jusqu'àl'obtention de la narcose.

La plupart des patients de moins de 55 ans nécessiteront de 1,5 à2,5 mg/kg de propofol. La dose totale nécessaire peut être réduite par undébit d'administration plus faible (20 à 50 mg/min, soit 1200 à3000 mg/h).

Chez le sujet âgé, la dose requise pour l'induction de l'anesthésie doitêtre réduite. Cette dose doit être administrée lentement et titrée enfonction de la réponse.

Il est recommandé de ne pas dépasser 1,5 mg/kg après 75 ans.

b) Chez l'enfant de plus de 3 ans

Pour l'induction de l'anesthésie, la dose de PROPOFOL KABI doit êtretitrée jusqu'à l'obtention des signes cliniques de narcose.

La posologie doit être ajustée en fonction du poids et de l’âge del’enfant.

La plupart des patients âgés de plus de 8 ans nécessiteront environ2,5 mg/kg de PROPOFOL KABI 10 mg/mL pour l’induction de l’anesthésie.Pour les enfants de plus de 3 ans, la dose nécessaire pourra être plusélevée (2,5 à 4 mg/kg).

c) Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade IIIou IV)

Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade III ou IV),des vitesses d'administration moindres seront utilisées : approximativement1 mL (20 mg) toutes les 10 secondes.

Chez les patients classés ASA IV, la dose d'induction doit être inférieureà 1,5 mg/kg (voir rubrique 4.4). Une réduction plus importante de la dose etde la vitesse d'administration devra intervenir chez les patients âgésclassés ASA grade III ou IV.

Il s'effectuera par l'administration de propofol à la demande, en fonctionde la profondeur d'anesthésie désirée.

a) Chez l'adulte et le sujet âgé (de plus de 65 ans)

Chez l'adulte, la posologie moyenne varie d'un patient à l'autre mais estgénéralement de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg/min (6 à 12 mg/kg/h).

Chez le sujet de plus de 55 ans la posologie sera généralement moindre.Chez le sujet âgé la vitesse de perfusion ou la concentration cible devrontégalement être réduites.

L'administration en bolus rapide (simple ou répété) ne devra pas êtreutilisée chez le sujet âgé, celle-ci pouvant conduire à une dépressioncardio-respiratoire.

b) Chez l'enfant de plus de 3 ans

L’anesthésie peut être maintenue par l’administration de PROPOFOL KABI10 mg/mL en perfusion continue ou par injections répétées en bolus de façonà ajuster la profondeur désirée de l’anesthésie.

La posologie moyenne d’administration varie considérablement selon lesujet mais elle est comprise généralement entre 9 et 15 mg/kg/h.

Chez les enfants plus jeunes, la dose nécessaire pourra être plusélevée.

c) Chez les malades dont l'état général est altéré (ASA grade IIIou IV)

Chez le sujet ASA grade III ou IV, la posologie sera généralementmo­indre.

Une réduction plus importante de la dose et de la vitesse d'administrati­ondevra intervenir chez les patients âgés classés ASA grade III ou IV.

L'utilisation de propofol pour la sédation en Unité de Soins Intensifs desenfants de moins de 16 ans est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Lors de l'utilisation en sédation chez les patients nécessitant des soinsintensifs, il est recommandé d'administrer le propofol en perfusioncontinue.

La posologie doit être adaptée en fonction de la profondeur requise desédation. Pour la plupart des patients une sédation suffisante est obtenueavec des doses allant de 1 mg/kg/h à 4 mg/kg/h (voir rubrique 4.4).

Chez le sujet âgé, la dose, la vitesse de perfusion ou la concentrationcible devront être réduites.

Si le patient reçoit de façon concomitante d'autres lipides intraveineux,une réduction des quantités administrées doit être réalisée afin deprendre en compte les quantités de lipides apportées par PROPOFOL KABI. 1 mLde PROPOFOL KABI 20 mg/mL (20 mg de propofol) contient 0,1 g de lipides.

Chez l’adulte

Lors de l'utilisation en sédation anesthésique pour acte diagnostique et/outhérapeutique, ou en complément d'anesthésie loco-régionale, il estrecommandé d'administrer le propofol en injection lente ou en perfusion pourl'initiation et en perfusion continue pour l'entretien.

Chez les sujets jeunes et en bon état général, la dose initiale sera de0,5 à 1 mg/kg en injection lente ou en perfusion sur une période de 1 à5 minutes. L'entretien se fera par une perfusion à la dose de 1 à4,5 mg/kg/h avec ajustement en fonction de l'effet clinique recherché.

Chez les patients âgés et/ou grade ASA III et ASA IV, la posologie initialene devra pas dépasser 0,5 mg/kg en injection lente ou en perfusion sur unepériode de 1 à 5 minutes suivi de la perfusion de 1,5 mg/kg/h à ajuster enfonction de l'effet clinique recherché.

Chez l’enfant de plus de 3 ans

Les doses et la vitesse d’administration doivent être ajustées enfonction de la profondeur de sédation requise et de la réponse clinique. Chezla plupart des patients pédiatriques, la dose nécessaire pour le début de lasédation se situe entre 1 et 2 mg/kg de propofol.

L’entretien de la sédation peut être obtenu par une perfusion titrée dePROPOFOL KABI selon le niveau de sédation désiré. La plupart des sujetsnécessitent une dose de 1,5 à 9 mg/kg/h de propofol.

Chez les patients ASA grades III et IV des doses plus faibles peuvent êtrenécessaires.

Induction

Le propofol peut être administré dans la partie terminale de la tubulured'une perfusion de glucosé isotonique 5%, de sérum physiologique 0,9 % oud'un mélange glucosé 4% et salé 0,18% (voir rubrique 6.2).

Administration prolongée (entretien de l'anesthésie générale et/ousédation)

Des analgésiques sont généralement nécessaires en association avec cemédicament.

Ce produit a été utilisé en association avec des anesthésies spinales etépidurales de même qu'avec la plupart des produits utilisés en anesthésie :prémédications, myorelaxants, anesthésiques par inhalation et analgésiques.Aucune incompatibilité pharmacologique n'a été rencontrée. Dans cesconditions, des posologies plus faibles de propofol sont nécessaires.

Si PROPOFOL KABI est administré pur, un pousse seringue électrique ou unepompe volumétrique à débit contrôlé doit être utilisé.

PROPOFOL KABI 20 mg/mL ne doit pas être dilué.

PROPOFOL KABI contient du sodium et de l’huile de soja :

· Ce médicament contenant moins d’1 mmol (23 mg) de sodium pour 100 mL,il est donc essentiellement « sans sodium ».

· Ce médicament contient de l'huile de soja et peut provoquer desréactions d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

PROPOFOL KABI contient de l’huile de soja et ne doit pas être administréaux patients hypersensibles à l’arachide ou au soja.

Le propofol ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de16 ans pour la sédation en soins intensifs (voir rubrique 4.4).

L’utilisation de propofol chez la femme qui allaite n’est pasrecommandée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le propofol doit être administré par des personnes formées dans le domainede l’anesthésie (ou, le cas échéant, par des médecins formés aux soinsintensifs).

Lors de la sédation au cours des interventions chirurgicales ou deprocédures diagnostiques, PROPOFOL KABI ne doit pas être administré par lapersonne qui effectue l’acte chirurgical ou diagnostique.

L’utilisation du propofol en émulsion injectable pour la sédation enUnités de Soins intensifs a été associée à un ensemble de troublesmétabo­liques et de défaillances organiques pouvant entraîner la mort. Chezcertains patients, les événements suivants, dont l’association estcaractéristique du syndrome de perfusion du propofol, ont été rapportés :acidose métabolique, rhabdomyolyse, hyperkaliémie, hépatomégalie,in­suffisance rénale, hyperlipidémie, arythmie cardiaque, syndrome de Brugada(ECG de type sus-décalage du segment ST avec aspect en dôme), insuffisancecar­diaque d’évolution rapide ne répondant généralement pas à untraitement par un agent inotrope Ces effets ont été le plus souvent observéschez des patients présentant de graves lésions à la tête et chez des enfantsatteints d’infections des voies respiratoires ayant reçu des dosessupérieures à celles conseillées chez les adultes, pour la sédation enUnité de Soins Intensifs.

Les facteurs de risques qui paraissent les plus importants dans la survenuede ces événements sont les suivants : diminution de l’apport tissulaire enoxygène, lésion neurologique grave et/ou sepsis, fortes doses d’un ou deplusieurs des agents pharmacologiques suivants – vasoconstricte­urs,stéroïdes, inotropes et/ou propofol (généralement à des doses supérieuresà 4 mg/kg/h durant plus de 48 h).

Dans la mesure du possible, il est rappelé aux prescripteurs de ne pasdépasser la dose de 4 mg/kg/h. Les prescripteurs doivent être attentifs àces évènements indésirables chez les patients ayant les facteurs de risquedécrits ci-dessus et doivent arrêter immédiatement l’utilisation dupropofol dès l’apparition des signes décrits précédemment.

Tous les sédatifs et agents thérapeutiques utilisés en Unité de SoinsIntensifs doivent être titrés pour assurer une délivrance optimale del’oxygène et le maintien des paramètres hémodynamiques. Les patientsprésentant une pression intracrânienne élevée devront recevoir un traitementapproprié pour assurer le maintien de la pression de perfusion cérébrale lorsdes modifications du traitement.

Des cas d’abus et de pharmacodépendance au propofol ont été rapportésnotamment chez les professionnels de santé. Comme pour d’autresanesthé­siques généraux, l’administration de propofol sans contrôle desvoies aériennes peut entraîner des complications respiratoires fatales.

On observe lors de l'induction une chute de la pression artérielle qui peutêtre plus marquée qu'avec les anesthésiques usuels notamment chez les sujetsde plus de 60 ans. Cette chute de la pression artérielle est d'autant plusmarquée dans le cas d'une association avec des morphiniques intraveineux.

On observe fréquemment une apnée transitoire.

Comme avec d'autres anesthésiques intraveineux, il y aura lieu d'êtreprudent chez les patients présentant une défaillance cardiaque, respiratoire,rénale ou hépatique, ainsi qu'en cas d'hypovolémie ou d'altération sévèrede l'état général.

La clairance du propofol est dépendante du débit sanguin ; en conséquence,l'ad­ministration concomitante de médicaments ralentissant le débit cardiaquediminuera également la clairance du propofol.

L'utilisation du propofol est déconseillée chez les patients classés ASAIV compte tenu des effets dépresseurs cardio-vasculaires.

Epilepsie : s'assurer qu'avant l'anesthésie, tout patient épileptique abien reçu son traitement anti comitial habituel. L'administration de propofolà des patients épileptiques connus peut augmenter le risque de survenue decrises convulsives.

Très rarement, l'utilisation de PROPOFOL KABI peut s'accompagner enpost-opératoire d'un retard de réveil ou d'une phase de ré-endormissemen­tpouvant elle-même s'accompagner d'une élévation du tonus musculaire. Bien quela récupération soit spontanée, une surveillance et une prise en chargeadéquates de ces patients devront être mises en œuvre pour permettre unerécupération complète après l’utilisation de propofol.

Les effets du propofol disparaissent généralement au bout de12 heures.

Il est nécessaire de prendre en compte la nature du geste réalisé, lestraitements concomitants, l’âge et l’état du patient dans le cadre derecommandations concernant :

· La nécessité de se faire accompagner lors du départ du lieu oùl’administration du propofol a été réalisée ;

· le délai nécessaire avant la reprise d’activités spécialisées ou àrisque telle que la conduite de véhicule ;

· L’utilisation d’autres agents pouvant entraîner une sédation (ex.benzodiazé­pines, opiacés, alcool).

L'utilisation du propofol n'est pas recommandée chez les nouveau-nés eninduction ou en entretien de l'anesthésie car cette catégorie de populationn'a pas été complètement étudiée. Les données pharmacocinéti­quesindiquent que la clairance est considérablement réduite chez les nouveau-nésavec une variabilité inter-individuelle très élevée. Un surdosage relatifpourrait survenir lors de l'administration des doses recommandées pour lesenfants plus âgés et provoquer une dépression cardiovasculaire sévère.

L’utilisation de PROPOFOL KABI 20 mg/mL n’est pas recommandée chez lesenfants âgés de moins de 3 ans.

PROPOFOL KABI ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de16 ans pour la sédation en soins intensifs, étant donné que la sécurité etl’efficacité, pour la sédation dans ce groupe d’âge, n’ont pas étédémontrées (voir rubrique 4.3).

Etant donné la nature lipidique de l'émulsion de ce produit, il seranécessaire d'en tenir compte chez les patients hyperlipidémiques et chez ceuxpour lesquels ces émulsions doivent être administrées avec précaution.

Il est recommandé de surveiller le taux sanguin de lipides lorsque PROPOFOLKABI est administré à des patients considérés comme étant à risque desurcharge lipidique.

Si le suivi indique que les lipides sont insuffisamment éliminés del’organisme, l’administration de PROPOFOL KABI devra être ajustée defaçon appropriée.

Si le patient reçoit de façon concomitante d'autres lipides intraveineux,une réduction des quantités administrées doit être réalisée afin deprendre en compte les quantités de lipides apportées par PROPOFOL KABI 1 mLde PROPOFOL KABI 10 mg/mL (10 mg de propofol) contient 0,1 g de lipides.

Quelques cas de bradycardies, parfois sévères, et d'asystolies ont étérapportés. L'administration d'atropine doit être envisagée avant l'inductionou pendant l'entretien de l'anesthésie, notamment dans les situations où letonus vagal est prédominant ou lorsque le propofol est associé à desmédicaments susceptibles d'induire une bradycardie.

Des précautions particulières doivent être prises lors du traitement depatients atteints de maladies mitochondriales. Ces patients peuvent être sujetsà des exacerbations de leur maladie lors de l’anesthésie, de la chirurgie oudes soins en unités de soins intensifs. Le maintien d’une normothermie,l’ap­port de glucides et une bonne hydratation sont recommandés pour cespatients. L’apparition rapide d’exacerbation de la maladie mitochondriale etdu « syndrome de perfusion de propofol » peuvent être similaire.

PROPOFOL KABI ne possède pas de conservateur antimicrobien et est véhiculédans une émulsion lipidique susceptible de favoriser la croissance microbienneen cas de non-respect strict des règles d'asepsie. PROPOFOL KABI doit êtreutilisé immédiatement après ouverture du récipient.

Les règles d'asepsie s'appliquent pendant toute la durée d'utilisation,aussi bien au PROPOFOL KABI (mode de prélèvement et d'administration), qu'aumatériel de perfusion (seringue et ligne de perfusion stériles).

PROPOFOL KABI et tout soluté administré sur la ligne de perfusion doitêtre injecté le plus près possible de la veine.

PROPOFOL KABI ne doit pas être administré au travers d'un filtreantimicro­bien.

PROPOFOL KABI et tout matériel de perfusion ou contenant le médicament sontà usage unique et réservés à un seul patient.

En accord avec les règles établies d'utilisation des émulsions lipidiques,une même perfusion de PROPOFOL KABI ne devra pas excéder 12 heures. A la finde toute perfusion ou au plus tard après 12 heures d'utilisation, leréservoir contenant PROPOFOL KABI et le matériel de perfusion doivent êtrejetés et remplacés chaque fois que nécessaire.

Pour atténuer la douleur au site d’injection pendant l'induction del'anesthésie par PROPOFOL KABI, on peut administrer une solution de lidocaïneavant l'émulsion de propofol (voir rubrique 6.6).

La lidocaïne par voie intraveineuse ne doit pas être utilisée chez lespatients atteints de porphyrie aiguë héréditaire.

PROPOFOL KABI contient du sodium et de l’huile de soja :

· Ce médicament contenant moins d’1 mmol (23 mg) de sodium pour 100 mL,il est donc essentiellement « sans sodium ».

· Ce médicament contient de l'huile de soja et peut provoquer desréactions d’hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'alfentanil potentialise très fortement l'effet hypnotique du propofol. Lesdoses d'induction et d'entretien doivent donc être diminuées enconséquence.

Des hypotensions profondes ont été rapportées suite à l’administrationde propofol lors de l’induction anesthésique chez des patients traités parrifampicine.

La nécessité d'administrer des doses de propofol plus faibles a étéconstatée chez des patients prenant du valproate. En cas d'administrati­onconcomitante, une réduction des doses de propofol peut être envisagée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisammentper­tinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique dupropofol lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser le propofol pendant la grossesse (sauf bien entendu en casd'interruption de grossesse) sauf en cas de nécessité absolue.

Le propofol traverse le placenta et peut provoquer une dépressionnéo­natale.

Les études chez la femme allaitant ont montré que le propofol est excrétéen faibles quantités dans le lait. Par conséquent, pendant les 24 heuressuivant l’administration de propofol, les mères doivent interromprel’a­llaitement. Le lait produit pendant cette période doit être jeté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

PROPOFOL KABI a une influence importante sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

La conduite automobile ou l'utilisation des machines est contre-indiquéedurant la journée de l'anesthésie au propofol. Les effets du propofoldispa­raissent généralement au bout de 12 heures.

Si d'autres médicaments ont été associés, la conduite peut êtredéconseillée durant une période plus longue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables imputables au propofol sont présentés ci-aprèspar classe organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies telles que : très rare (≤ 1/10 000), rare(≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000), fréquent (≥1/100, ≤ 1/10), très fréquent(≥ 1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

(1) La douleur peut être largement atténuée en utilisant les grossesveines de l'avant-bras et du pli du coude. Chez l'enfant, la douleur est encoreplus fréquente que chez l'adulte surtout lorsque l'injection est faite dans unepetite veine de la main ou du poignet, elle est moindre dans une veine du pli ducoude ou de l'avant-bras. Avec PROPOFOL KABI 20 mg/mL, la douleur locale peutêtre aussi minimisée par la co-administration de lidocaïne.

(2) (Voir rubrique 4.4).

(3) En administration réitérée, imputée au vecteur lipidique.

(4) Les complications veineuses locales à l'injection sont exceptionnelles.Les extravasations accidentelles observées, de même que les études animales,n'ont montré qu'une réaction tissulaire minime. L'injection intra-artériellechez l'animal n'a pas entraîné de complications tissulaires, localement eten aval.

(5) Quelques cas de bradycardies, parfois sévères et d'asystolie ont étérapportés.

(6) Lors de l'administration de propofol pour la sédation en unités desoins intensifs à des doses supérieures à 4 mg/kg/h.

(7) En raison de la présence d'huile de soja raffinée, risque de survenuede réaction d'hypersensibilité.

(8) Effets associés caractérisant le syndrome de perfusion du propofolpouvant survenir chez des patients gravement malades ayant des facteurs derisques multiples d’apparition de ces événements (voir rubrique 4.4).

(9) Abus de propofol notamment chez les professionnels de santé.

(10) Insuffisance cardiaque d’évolution rapide chez les adultes (danscertains cas avec issue fatale). Dans ces cas, l’insuffisance cardiaque nerépondait généralement pas au traitement par un agent inotrope.

(11) Syndrome de Brugada (ECG de type sus-décalage du segment ST avec aspecten dôme).

(12) Fréquence indéterminée car ne pouvant être estimée sur la base desdonnées disponibles.

(13) Des nécroses ont été rapportées lorsque la viabilité des tissusétait altérée

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage accidentel provoquerait vraisemblablement une dépressionres­piratoire et cardiovasculaire.

La dépression respiratoire sera traitée par assistance respiratoire etoxygène. La dépression cardiovasculaire par mise en position déclive et, sielle est accentuée, par remplissage vasculaire et analeptiquescar­diovasculaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : AUTRES ANESTHESIQUES GENERAUX, code ATC :N01AX10.

a) Le propofol (2, 6 diisopropyl­phénol) est un anesthésique générald'action rapide (délai d'environ 30 secondes), de courte durée et permettantun contrôle facile du niveau d'anesthésie et un réveil généralement rapide.Son mécanisme d'action est mal connu.

Toutefois, le propofol semble provoquer des effets sédatifs/anes­thésiquespar la modulation positive de la fonction inhibitrice du neurotransmetteur GABAactivé par la fixation du récepteur GABAA.

Une chute de la pression artérielle systolique et moyenne et de légèresvariations du rythme cardiaque sont généralement observées lors del'administration de propofol pour l'induction et l'entretien de l'anesthésie.Né­anmoins, la fréquence de variations hémodynamiques indésirables au coursde l'entretien est faible.

Le propofol réduit le débit sanguin cérébral, la pression intracrânienneet le métabolisme cérébral. Cette réduction de la pression intracrânienneest plus importante chez les patients ayant une pression intracrânienne­initialement élevée.

Le réveil suivant l'anesthésie est généralement rapide sans queued'anesthésie.

Aux concentrations habituellement rencontrées au plan clinique, le propofoln'inhibe pas la synthèse des hormones corticosurréna­liennes.

Des études limitées sur la durée d'anesthésie induite par le propofolchez l'enfant ont montré un maintien de la sécurité d'emploi et del'efficacité pendant une durée pouvant atteindre 4 heures. Les donnéesissues de la littérature sur son utilisation chez l'enfant décrivent uneutilisation de ce médicament lors d'interventions prolongées avec un maintiende la sécurité d'emploi et de l'efficacité.

b) Agent de sédation : le propofol possède un effet hypnotique et peutêtre administré en association avec divers analgésiques et myorelaxants.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La décroissance plasmatique du propofol se fait en 3 phases, ce quicorrespond en fait, à 3 demi-vies :

· chez l'adulte (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =3,0 mg/kg

· chez l'enfant (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =2,5 mg/kg

· chez le nourrisson (valeurs moyennes) avec une posologie de propofol =4,0 mg/kg

PRINCIPALES CARACTERISTIQUES PHARMACOCINETIQUES

Le propofol se distribue largement dans l'organisme et s'élimine rapidement(cla­irance totale : 1,5 à 2 litres/min). L'élimination s'effectue parmétabolisme essentiellement au niveau du foie où elle est dépendante dudébit sanguin hépatique. Le propofol est transformé en conjugués inactifs eten dérivés quinoliniques correspondants qui sont excrétés dans l'urine.

Après une dose unique intraveineuse de 3 mg/kg, la clairance du propofolpar kg de poids corporel augmente avec l'âge comme suit :

La clairance médiane a été considérablement diminuée chez le nouveau-néâgé de moins de 1 mois (n = 25) (20 mL/kg/min) comparativement à desenfants plus âgés (n = 36, fourchette d'âge entre 4 mois et 7 ans). Deplus, la variabilité interindividuelle est considérable chez les nouveau-nés(3,7–7,8 mL/kg/min). Les données limitées de cet essai clinique montrantune grande variabilité interindividuelle, aucune recommandation de dose ne peutêtre donnée dans cette catégorie d'âge.

La clairance médiane du propofol chez les enfants plus âgés après unedose unique de 3 mg/kg en bolus a été de :

· 37,5 mL/min/kg (4–24 mois) (n = 8),

· 38,7 mL/min/kg (11–43 mois) (n = 6),

· 48 mL/min/kg (1–3 ans) (n = 12),

· 28,2 mL/min/kg (4–7 ans) (n = 10),

comparativement à celle des adultes qui est de 23,6 mL/min/kg (n = 6).

Pour les interventions d'une durée supérieure à 1 heure, il peutapparaître un risque d'accumulation, avec prolongation des effets sédatif etanesthésique. Les taux sanguins de propofol peuvent être plus élevés enprésence de fentanyl.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis enévidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînantune anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissancecérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans lecerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitivespro­longées. La pertinence de ces observations non-cliniques pour uneutilisation chez l'homme n'est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Huile de soja raffinée, triglycérides à chaîne moyenne, phospholipidesd’œuf purifiés glycérol, acide oléique, hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

L'atracurium et le mivacurium ne doivent pas être administrés sur la mêmeligne de perfusion que PROPOFOL KABI sans nettoyage et rinçage de celle-ci aupréalable.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacon 20 mL et 100 ML :

2 ans

Flacon 50 mL :

3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement. Lessystèmes d’administration de PROPOFOL KABI doivent être remplacés aprèsdouze heures.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après premièreouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 mL en flacon (verre incolore de type II) avec un bouchon en caoutchouc(bro­mobutyle), boîte de 10.

50 mL en flacon (verre incolore de type II) avec un bouchon en caoutchouc(bro­mobutyle), boîte de 1, 10 ou 15.

100 mL en flacon (verre incolore de type II) avec un bouchon en caoutchouc(bro­mobutyle), boîte de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

L’administration concomitante de solutions injectables de glucose 50 mg/mL(5%), de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9%) ou de chlorure de sodium 1,8 mg/mL(0,18%) avec glucose 40 mg/mL (4%) avec PROPOFOL KABI doit être réaliséeproche du site d’injection en utilisant un site d’adjonction en Y.

PROPOFOL KABI 20 mg/mL ne doit pas être mélangé avec d’autres solutionsinjec­tables ou pour perfusion.

Avant emploi, nettoyer la membrane en caoutchouc du bouchon avec un sprayalcoolisé ou un tampon alcoolisé. Après usage, les récipients ouvertsdoivent être éliminés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS Kabi France

5 place du Marivel

92316 Sèvres Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 666 4 4 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 550 666 5 1 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 666 6 8 : 50 mL en flacon (verre). Boîte de 15.

· 34009 550 754 6 2 : 20 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 754 7 9 : 100 mL en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé enanesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où ilintervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structured’as­sistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121–96 du code de la santé publique).

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