PROTHIADEN 75 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PROTHIADEN 75 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate dedosulépine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...75,00 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipient à effet notoire : saccharose, jaune orangé S (E110)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg par jour mais elle peutêtre adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées.Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines detraitement effectif à doses efficaces.

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent uneseule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci.

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordrede 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisodedépressif.

Traitements psychotropes associés :

L'adjonction d'un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile endébut de traitement, afin de couvrir la survenue ou l'aggravation demanifestations d'angoisse. Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pasforcément de la levée de l'inhibition.

Population à risque

Sujet âgé :

Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique àla moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2).L'augmen­tation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant unesurveillance clinique : les effets indésirables des imipraminiques peuvent eneffet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes,confusion).

Insuffisant hépatique et rénal : il convient de diminuer la posologie (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE prescrit dans les cas suivants :

· Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle.

· Risque de rétention urinaire lié à des troublesurétro-prostatiques.

· Infarctus du myocarde récent.

· Association aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et sultopride(cf Interactions avec d’autres médicaments).

Ce médicament NE DOIT GÉNÉRALEMENT PAS ÊTRE prescrit dans les cassuivants :

· Association avec les IMAO-A (moclobémide, toloxatone), l’alcool, laclonidine et apparentés, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline,no­radrénaline, dopamine pour action systémique par voie parentérale) : cfInteractions avec des autres médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout débout de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresse­urschez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré uneaugmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients demoins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant unplacebo. Une surveillance étroite des patients, en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/compor­tementssuicida­ires et tout changement anormal du comportement et de prendreimmédi­atement un avis médical si ces symptômes survenaient.

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées,anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement,il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller toutparticulière­ment le patient durant cette période.

Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomal­tase(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier unediminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par la dosulépine serainterrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, ilest prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison dela possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crisesconvulsives impose l'arrêt du traitement.

La dosulépine doit être utilisée avec prudence :

· chez le sujet âgé présentant :

o une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à lasédation

o une constipation chronique (risque d'iléus paralytique)

o une éventuelle hypertrophie prostatique;

· chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, enraison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classede produits ;

· dans les insuffisances hépatiques et rénales, en raison du risque desurdosage (cf 5.2 Propriétés pharmacocinéti­ques).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*. Respecter un délai dedeux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement parl'antidépresseur sérotoninergique et d'au moins une semaine entre l'arrêt del'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.

+ Syndrome sérotoninergique

Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu àun syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.Celui-ci se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale), simultanée ouséquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiterl'hos­pitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent êtred'ordre :

o psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellemen­t coma),

o végétatif (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,su­eurs),

o moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,hype­ractivité),

o digestif (diarrhées).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dansla prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes, par addition des effets électrophysio­logiques.

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules etl'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et demédicaments contenant de l'alcool.

+ Clonidine et apparentés

Décrit pour désipramine et imipramine : inhibition de l'effetantihy­pertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteursadré­nergiques).

+ IMAO sélectif A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique (cf supra).

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique très étroite.Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine),dans le cas d'une action systémique par voie parentérale

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibitionde l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibresympathique).

+ Anticonvulsivants

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuilépileptogène par l'antidépresseur). Surveillance clinique et adaptationéven­tuelle des posologies.

+ Acide valproïque, valpromide

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie del'antidépresseur.

+ Carbamazépine

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuilépileptogène par l'antidépresseur, d'une part), et diminution desconcentrations plasmatiques de l'antidépresseur (augmentation de sonmétabolisme hépatique par la carbamazépine, d'autre part). Surveillancecli­nique et adaptation éventuelle des posologies.

+ Antidépresseurs sérotoninergiques purs (citalopram, fluoxétine,flu­voxamine, paroxétine, sertraline) : augmentation des concentration­splasmatiques des deux antidépresseurs avec risque de convulsions etaugmentation des effets indésirables.

En cas d'association, surveillance clinique accrue et, si nécessaire,adap­tation posologique (en cas de relais d'un traitement à la fluoxétine parun antidépresseur imipraminique, la posologie initiale sera prudente avecaugmentation progressive en raison de la longue demi-vie de la fluoxétine et deson métabolite actif).

+ Sympathomimétiques alpha et bêta : adrénaline pour action hémostatiquelocale par injections sous-cutanée et gingivale : hypertension paroxystiqueavec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée del'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

Limiter l'apport, par exemple moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutesou 0,3 mg en une heure, chez l'adulte.

+ Antihypertenseurs (sauf clonidine et apparentés)

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effetsadditifs).

+ Atropine et autres substances atropiniques : antihistaminiques H1sédatifs, antiparkinsoniens Anticholinergiques, antispasmodiques atropiniques,di­sopyramide, neuroleptiques phénothiaziniques : addition des effetsindésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation,séche­resse de la bouche.

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements desubstitution) ; barbituriques ; benzodiazépines ; anxiolytiques autres quebenzodiazépines : carbamates, captodiame, étifoxine ; hypnotiques ;neuroleptiques ; antihistaminiques H1 sédatifs ; antihypertenseurs centraux ;baclofène ; thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L'altérationde la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules etl'utilisation de machines.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Guanéthidine (voie oculaire)

Décrit pour amitriptyline, désipramine, imipramine et maprotiline.

Diminution de l'effet antihypertenseur de la guanéthidine (inhibition de sonentrée dans la fibre sympathique, site d'action).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le maintien d’un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout aulong de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessairepour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à doseefficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, si les données sont très limitées pour la dosulépine, ellessemblent exclure un risque malformatif particulier des antidépresseur­simipraminiqu­es. Chez les nouveau-nés de mères traitées en fin de grossessepar un antidépresseur imipraminique, des signes d’imprégnation (notammentatro­piniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie,hy­perexcitabili­té, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

· troubles respiratoires (polypnée, accès de cyanose, voireexception­nellement détresse respiratoire) ;

· troubles digestifs (difficulté de mise en route de d’alimentation,re­tard à l’émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plussouvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, il est préférable d’éviter d’utiliser ladosulépine au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme. Toutefois untraitement ne doit pas être arrêté brutalement afin d’éviter un risque desevrage pour la mère. S’il s’avère indispensable d’instaurer ou demaintenir un traitement par dosulépine au cours de al grossesse, tenir compte,pour la surveillance du nouveau-né, des effets précédemment décrits.

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible ;néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant ladurée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiquesnéces­saires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que lamanipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques desantidépresseurs imipraminiques :

· Liés aux effets périphériques de la molécule : ils sont habituellemen­tbénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à uneréduction de la posologie.

o effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante):séche­resse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodati­on,tachycardi­e, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétentionurinaire ;

o effet adrénolytique : hypotension orthostatique, impuissance.

· Liés aux effets centraux :

o fréquemment observés : somnolence ou sédation (effet antihistamini­que),plus marquée en début de traitement ;

o beaucoup plus rares : tremblements, crises convulsives sur terrainprédisposé, états confusionnels transitoires, syndrome sérotoninergique (enassociation).

· Liés à la nature même de la maladie dépressive :

o levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

o inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques ;

o réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques ;

o manifestations paroxystiques d'angoisse.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par PROTHIADEN ou peu près son arrêt (voirrubrique 4.4).

· Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner :

o prise de poids ;

o troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées) ;

o troubles endocriniens : hypertrophie mammaire, galactorrhée ;

o bouffées de chaleur ;

o réactions cutanées allergiques ;

o dysarthrie ;

o hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles ;

o troubles hématologiques : hyperéosinophilie, leucopénie,agra­nulocytose, thrombopénie,

o syncope.

· Effet de classe :

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus pardes thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de laposologie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestation­scardiovascula­ires sévères (essentiellement troubles de la conductioncon­ditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi qu'un renforcement dessymptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma(parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliserim­médiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer leproduit ingéré.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et unesurveillance des fonctions vitales notamment cardiaques et respiratoires pendantau moins cinq jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR NON SELECTIF DELA RECAPTURE DE LA MONOAMINE code ATC : N06AA16

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effetthérape­utique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de lanoradrénaline et de la sérotonine dont la transmission synaptique estfacilitée.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de lamolécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central etpériphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotensionor­thostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardéepar rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissemen­tidéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compteavant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dansl'ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Métabolisme

Il se fait par N-déméthylation, S-oxydation et conjugaison avec l'acideglucuro­nique.

Élimination

La demi-vie d'élimination plasmatique de la dosulépine est de 30 heuresenviron. L'élimination est à la fois urinaire et fécale, avec cycleentérohé­patique.

Populations à risque :

· Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairancetotale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, de la fractionlibre et des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans unpremier temps.

· Insuffisant hépatique et rénal : il convient de diminuer la posologie dela dosulepine.

5.3. Données de sécurité préclinique

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Phosphate tricalcique, amidon de maïs, povidone, stéarate demagnésium.

Enrobage : gomme sandaraque, talc, saccharose, glucose liquide, dispersioncolorante orangée-rouge (coccine nouvelle et jaune orangé S), Opagloss 6000(cire blanche, cire de carnauba, gomme laque).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 comprimés enrobés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.L.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

Italie

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400932500970 : 20 comprimés enrobés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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