QUETIAPINE BIOGARAN LP 50 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE BIOGARAN LP 50 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiapine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....50 mg

Sous forme de fumarate de quétiapine.

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : 14,210 mg de lactose (anhydre) parcomprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rond, biconvexe (de 7,1 mm de diamètre et 3,2 mm d'épaisseur),blanc à blanc cassé, et gravé d'un « 50 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE BIOGARAN LP est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie ;

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires ;

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipola­ires ;

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine ;

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de QUETIAPINE BIOGARAN LP (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient doncde bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologieadaptée à son état.

Adultes

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérésà sévères dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE BIOGARAN LP doit être pris au moins une heure avant un repas. Laposologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu'à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l'intervalle de doses efficaces allant de 400 à800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour le traitementd'en­tretien de la schizophrénie.

Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires

QUETIAPINE BIOGARAN LP doit être pris au moment du coucher. La dosequotidienne totale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg(jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La doserecommandée est de 300 mg par jour. Dans les essais cliniques, aucunbénéfice additionnel n'a été observé dans le groupe de patients traitésavec 600 mg par rapport au groupe traité avec 300 mg par jour (voir rubrique5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d'une dose de 600 mg. Desdoses supérieures à 300 mg ne doivent être instaurées que par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement des troubles bipolaires. Les études cliniquesont montré qu'une réduction de la dose à un minimum de 200 mg peut êtreenvisagée en cas de problème de tolérance individuelle.

Pour la prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àQUETIAPINE BIOGARAN LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doiventcontinuer le traitement par QUETIAPINE BIOGARAN LP à la même dose administréeau moment du coucher. QUETIAPINE BIOGARAN LP peut être ajusté en fonction dela réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient dansl'intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est important d'utiliserla dose minimale efficace pour le traitement de maintien.

Pour l'utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifsmajeurs du Trouble Dépressif Majeur (TDM)

QUETIAPINE BIOGARAN LP doit être administré avant le moment du coucher. Laposologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mgaux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitement adjuvant(avec l'amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l'es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d'essaisà court terme en monothérapie. Le risque d'effets indésirables augmente avecla dose. Le prescripteur doit donc s'assurer que la dose minimale efficace estutilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. Lanécessité d'augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur uneévaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine comprimés à libération immédiate à QUETIAPINEBIO­GARAN LP

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,com­primés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE BIOGARAN LP, en prenant une dose quotidienne totaleidentique en une prise par jour. Des ajustements posologiques individuelspeuvent être nécessaires.

Personnes âgées

Comme il est de règle avec d'autres antipsychotiques et anti-dépresseurs,QU­ETIAPINE BIOGARAN LP doit être utilisé avec précaution chez les patientsâgés, en particulier lors de l'instauration du traitement. La vitessed'ajustement de la dose de QUETIAPINE BIOGARAN LP peut être plus lente et ladose thérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez despatients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyennede la quétiapine est diminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patientsplus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour.La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à l'obtentiond'une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la toléranceindi­viduelle du patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d'un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8.

La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de la dose à 300 mg/jourest cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22ème jour detraitement.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientsâgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans la cadre detroubles bipolaires.

Population pédiatrique

QUETIAPINE BIOGARAN LP n'est pas recommandé pour l'utilisation chez lesenfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de donnéespour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informationsdis­ponibles à partir d'études cliniques contrôlées versus placebo sontprésentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE BIOGARANLP doit dès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentantune insuffisance hépatique connue, en particulier pendant la périoded'instau­ration du traitement. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie sera ensuiteaugmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une posologieefficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient.

QUETIAPINE BIOGARAN LP doit être administré en une seule prise quotidienne,en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doiventpas être divisés, mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE BIOGARAN LP a plusieurs indications, le profil de sécuritédevra être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de ladose reçue.

L'efficacité et la sécurité à long terme d'une utilisation en traitementadjuvant chez des patients présentant un TDM n'ont pas été évaluées,cependant l'efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées chezdes patients adultes en monothérapie (voir rubrique 5.1).

La quétiapine n'est pas recommandée pour l'utilisation chez les enfants etles adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avecla quétiapine ont montré qu'en plus du profil de sécurité connu identifiéchez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables seproduisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescentsque chez les adultes (augmentation de l'appétit, augmentation de la prolactinesérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir des implicationscli­niques différentes chez les enfants et les adolescents (symptômesextra­pyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable qui n'avait pasété vu antérieurement dans les études chez l'adulte a été identifié(augmen­tation de la pression sanguine). Des modifications des tests desfonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants et lesadolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long-terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n'ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d'études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants et desadolescents, la quétiapine était associée à une augmentation de fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez des patientstraités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire (voirrubrique 4.8).

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d'auto-mutilation et de suicide (événements de type suicidaire).Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative­.L'améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'àobtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque desuicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentiel d'événementsde type suicidaire après l'arrêt brutal du traitement par la quétiapine, enraison des facteurs de risque connus pour la maladie traitée.

D'autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risque d'événementsliés au suicide.

De plus, ces troubles peuvent s'accompagner d'épisodes dépressifs majeurs.Les mêmes mesures de précaution que celles observées lors du traitement despatients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent également êtreappliquées lors du traitement des patients présentant d'autres troublespsychi­atriques.

Les patients qui présentent des antécédents d'événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl'instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques,contrôlés versus placebo, portant sur l'utilisation d'antidépresseurs chezdes adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence uneaugmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, parrapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d'une aggravation clinique, d'un comportement suicidaire,ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel du comportement, etde consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de cessymptômes.

Lors d'études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d'événements liés au suicide a été observé chez lesjeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine par comparaisonavec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lors d'étudescliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence des événements liés ausuicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) était de 2,1 % (3/144)pour la quétiapine et 1,3% (1/75) pour le placebo. Une étude de populationrétros­pective de quétiapine pour le traitement des patients avec un troubledépressif majeur a montré un risque accru d’automutilation et de suicidechez les patients âgés de 25 à 64 ans sans antécédents d’automutilati­onlors de l’utilisation de la quétiapine avec d’autres antidépresseurs.

Etant donné le risque d'aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l'initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Lors d'études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L'utilisation de la quétiapine a été associée à l'apparition d'uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts'avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l'arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s'aggraver ou mêmesurvenir après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à dessymptômes apparentés, tels qu'une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd'études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l'apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d'intensité faible à modérée. Lespatients qui présentent une somnolence d'intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu'à amélioration des symptômes ; l'arrêt dutraitement peut parfois s'avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded'adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue de blessuresacci­dentelles (chute), particulièrement dans la population âgée. Dès lors,les patients doivent être avertis de la nécessité d'être prudents jusqu'àce qu'ils soient familiarisés avec les effets possibles du médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l'hypotension. Il convient d'envisagerune réduction de la dose ou une augmentation plus progressive si unehypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patientsprésentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Le syndrome d'apnées du sommeil a été rapporté chez des patients recevantde la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitante desdépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ou sont àrisque de survenue d'apnées du sommeil, tels que les personnes ensurpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avecprécaution.

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n'a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n'est disponible sur l'incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsychotiques y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) ont été rapportés. Dansla plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux moisaprès l'instauration du traitement par la quétiapine. Il n'existait pas delien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours del'expérience postcommercia­lisation. Les possibles facteurs de risque deneutropénie comprennent la préexistence d'un nombre peu élevé de globulesblancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par desmédicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patientsn'ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit êtrearrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 × 109/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler toutsigne et symptôme d'infection et le nombre de neutrophiles doit êtrecontrôlé (jusqu'à ce que le nombre dépasse 1,5 × 109/L) (voirrubrique 5.1).

La survenue d'une neutropénie doit être surveillée chez les patientsprésentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l'absence defacteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés de rapporter immédiatement l'apparitionde signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou une infection (p.ex. fièvre, faiblesse, léthargie, ou gorge douloureuse) à tout moment dutraitement par QUETIAPINE BIOGARAN LP. Une numération leucocytaire et unenumération absolue des neutrophiles (NAN) devront être réalisées chez cespatients, particulièrement en l'absence de facteurs prédisposants.

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinitémodérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Cecicontribue à la survenue d'effets indésirables reflétant les effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­sque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d'autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques ou en cas de surdosage. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant desmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques).

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire,d'hy­pertrophie de la prostate cliniquement significative, d'obstructionin­testinale ou des troubles associés, d'augmentation de la pressionintra­oculaire ou de glaucome à angle fermé (voir rubriques 4.5, 4.8,5.1 et 4.9).

Voir aussi rubrique 4.5.

L'utilisation concomitante de quétiapine et d'un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l'efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s'il estime que les bénéfices de la quétiapine l'emportentsur les risques liés à l'arrêt de l'inducteur d'enzymes hépatiques. Il estimportant que tout changement du traitement par inducteur soit graduel et qu'ilsoit remplacé si nécessaire par un médicament non inducteur (p. ex. levalproate sodique).

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl'utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l'apparition ou l'exacerbation d'un diabète parfoisassociée à une cétoacidose ou un coma ont été rarement rapportées, dontquelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentationan­térieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteurprédis­posant. Une surveillance clinique appropriée est préconiséecon­formément aux recommandations sur l'utilisation des antipsychotiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d'hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd'études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques devront être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Lors des essais cliniques et en cas d'utilisation conforme au RCP, laquétiapine n'était pas associée à un allongement persistant de l'intervalleQT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement de l'intervalleQT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux doses thérapeutiques(voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9). Comme c'est lecas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque laquétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d'allongement du QT. La prudenceest également recommandée lorsque la quétiapine est prescrite soit avec desmédicaments connus pour allonger l'intervalle QT, soit avec des neuroleptiques,en particulier chez les personnes âgées, chez les patients avec un syndrome duQT long congénital, en cas de décompensation cardiaque congestive,d'hy­pertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voirrubrique 4.5).

Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées dans les essaiscliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation (voir rubrique4.8). Chez les patients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite,l’arrêt de la quétiapine doit être envisagé.

Des effets indésirables cutanés graves (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la pustuloseexan­thématique aiguë généralisée (PEAG), l'érythème polymorphe (EP) et lesyndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (DRESS) qui peuvent être mortels ou potentiellement mortels ontété très rarement rapportés avec le traitement par la quétiapine.

Les SCAR présentent généralement un ou plusieurs des symptômes suivants :éruption cutanée étendue pouvant être prurigineuse ou associée à despustules, dermatite exfoliative, fièvre, lymphadénopathie et possibleéosinop­hilie ou neutrophilie. La plupart de ces réactions sont survenues dansles 4 à 6 semaines suivant le début du traitement par la quétiapine. Si dessignes et symptômes évoquant ces réactions cutanées graves apparaissent, laquétiapine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doitêtre envisagé.

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu'insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité. Un sevrage progressifsur une période d'au moins une à deux semaines est souhaitable (voirrubrique 4.8).

La quétiapine n'est pas approuvée dans le traitement des patients atteintsde psychose liée à une démence.

Lors d'essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d'effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n'est pasconnu. Une augmentation du risque d'effets indésirables ne peut être exclueavec d'autres antipsychotiques ou dans d'autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebo d'unedurée de 10 semaines portant sur l'administration de quétiapine à la mêmepopulation de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes : 56–99 ans),l'incidence de décès chez les patients traités par la quétiapine a été de5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patients inclus dans cesétudes sont décédés pour des raisons diverses qui étaient prévisibles danscette population.

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendantl’utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d'inhalation.

La constipation est un facteur de risque d'obstruction intestinale. Des casde constipation et d'obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8). Parmi eux, des cas fatals ont été rapportéschez les patients à plus haut risque d'obstruction intestinale, incluant ceuxprenant de façon concomitante plusieurs médicaments diminuant la motilitéintestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômes de la constipation. Lespatients présentant une obstruction intestinale/un iléus devront bénéficierd'une surveillance étroite et être pris en charge en urgence.

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n'aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites tels qu'un taux de triglycérides élevés (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d'alcool.

Les données sur l'association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Une prudence estnécessaire lors de la prescription de quétiapine chez des patients ayant desantécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd'autres médicaments à action centrale ainsi qu'avec l'alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d'autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded'interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de I'ASC de la quétiapine. Parconséquent, l'administration concomitante de quétiapine et d'inhibiteurs duCYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer du jusde pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d'une étude à doses multiples chez des patients, afin d'évaluer lapharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d'enzymes hépatiques connu), laprise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de la quétiapinede façon significative. Cette augmentation de la clairance réduisaitl'ex­position systémique à la quétiapine (mesurée par l'aire sous la courbe(ASC)) jusqu'à en moyenne 13 % de l'exposition correspondant à uneadministration de quétiapine seule ; néanmoins, chez certains patients uneffet plus fort a été observé. Cette interaction peut aboutir à desconcentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecter l'efficacité dutraitement par quétiapine.

L'administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autreinducteur enzymatique microsomial) provoque une forte augmentation de laclairance de la quétiapine d'environ 450 %. Chez les patients traités par uninducteur des enzymes hépatiques, l'instauration d'un traitement parquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l'emportent sur les risques liés à l'arrêt de l'inducteurdes enzymes hépatiques. Il est important que les changements apportés autraitement par inducteur soient graduels et qu'il soit remplacé si nécessairepar un médicament non inducteur (p. ex. le valproate sodique) (voirrubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été significative­mentmodifiée par l'administration concomitante des antidépresseurs que sontl'imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L'administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n'a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L'utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n'a pas été modifiée parl'administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n'a pas été modifiée par l'administrati­onconcomitante de la quétiapine.

Lors d'une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aiguë, des effets extrapyramidaux (enparticulier tremblements), une somnolence et une prise de poids ont étéobservés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithium que dans legroupe placebo (voir rubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en cas d'administrati­onconcomitante. Une étude rétrospective chez des enfants et des adolescentstraités par du valproate, de la quétiapine ou les deux associés, a montréune incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le grouperecevant l'association par rapport à ceux traités par monothérapie.

Aucune étude formelle d'interaction avec les médicaments cardiovascula­irescouramment prescrits n'a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d'allonger l'intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l'exposition durant la grossesse(c'est-à-dire entre 300 et 1000 grossesses), incluant des rapportsindividuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas uneaugmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d'aprèstoutes les données disponibles, aucune conclusion ne peut être établie. Desétudes chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Dès lors, l'administration de quétiapine durant la grossesse nedevra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur lesrisques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d'effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

D'après des données très limitées issues de rapports publiés surl'excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l'excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison dumanque de données robustes, la décision d'arrêter l'allaitement ou letraitement par quétiapine doit être prise en tenant compte du bénéfice del'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Chez l'Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n'ont pas étéétablis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ont étéobservés chez le rat, bien qu'ils ne soient pas directement transposables àl'Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de lavigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine(≥ 10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, bouche sèche,céphalées, symptômes de sevrage (à l'arrêt du traitement), augmentation desconcentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestérol total(principa­lement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise depoids, diminution du taux d'hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées sous forme de tableau (Tableau 1), selon le formatrecommandé par le « Conseil pour les Organisations Internationales desSciences Médicales » (groupe de travail CIOMS Ill, 1995).

Tableau 1 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (<1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Voir rubrique 4.4.

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3 x ULNà un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou desgamma-GT ont été observées chez quelques patients traités par laquétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles avec lapoursuite du traitement par la quétiapine.

4 Comme avec d'autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante,la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique­associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certainspatients, des syncopes, surtout pendant la période d'adaptation posologiqueinitiale (voir rubrique 4.4).

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur laseule base des données postcommercia­lisation de la forme comprimé àlibération immédiate de quétiapine.

6 Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémiesnon à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon'a été observée que lors d'études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d'études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d'arrêt detraitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements,sen­sations vertigineuses, et irritabilité. L'incidence de ces réactions avaitsignifica­tivement diminué une semaine après l'arrêt du traitement.

10 Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moinsune fois.

11 Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol LDL ≥ de 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) aété très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients quiont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12 Voir texte ci-dessous.

13 Plaquettes ≤ 100 × 109/L au moins une fois.

14 D'après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : >20 microgrammes/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; >30 microgrammes/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un momentquelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de <450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d'étudescontrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl'incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à unevaleur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et leplacebo.

19 Modification de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moinsune fois.

20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l'arrêt dutraitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21 Voir rubrique 5.1.

22 Une diminution du taux d'hémoglobine jusqu'à des valeurs ≤ 13 g/dL(8,07 m­mol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez les femmes estsurvenue au moins une fois chez 11 % des patients traités par quétiapine danstous les essais cliniques y compris ceux avec une extension en ouvert. Chez cespatients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à un moment quelconqueétait de –1,50 g/dL.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges,hypo­tension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoiresous-jacente.

24 D'après des modifications (observées à un moment quelconque dans tousles essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impact cliniquepoten­tiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales ou libres sontdéfinies comme < 0,8 x la limite inférieure de la normale (pmol/L) etcelles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

25 D'après une augmentation du taux de vomissement chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26 D'après des modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥1,5 x109/L en valeur de base à < 0,5 x109/L à un moment quelconque durantle traitement et d'après le nombre de patients ayant présenté uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) et uneinfection lors de l'ensemble des essais cliniques avec la quétiapine (voirrubrique 4.4).

27 D'après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications enéosinophiles sont définies comme > 1×109 cellules/L à un momentquelconque.

28 D'après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globulesblancs sont définies comme ≤ 3×109 cellules/L à un moment quelconque.

29 D'après des rapports d'événements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d'un des facteursmétabo­liques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dansles essais cliniques (voir rubrique 4.4).

31 Voir rubrique 4.6.

32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l'initiation dutraitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquencecalculée d'après les évènements indésirables de bradycardie et lesévènements reliés issus de l'ensemble des essais avec la quétiapine.

33 D’après une étude épidémiologique rétrospective nonrandomisée.

Des cas d'allongement du QT, d'arythmie ventriculaire, de mort subiteinexpliquée, d'arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportésaprès l'utilisation de neuroleptiques, et ces effets sont considérés commedes effets de classe.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), incluant le Syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réactionmédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont étérapportées en association avec le traitement par la quétiapine.

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant le plusfréquemment chez les patients enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) quedans la population adulte, ou les effets indésirables qui n'ont pas étéidentifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants etadolescents que dans la population adulte ou qui n'ont pas été identifiésdans la population adulte.

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rare (<1/10 000).

1 Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : >20 microgrammes/L (> 869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; >26 microgrammes/L (> 1130,428 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, àun moment quelconque. Moins de 1% des patients ont eu une augmentation de laconcentration de prolactine > 100 microgrammes/L.

2 D'après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d'après les critères du National lnstitute of Health – NIH-) oudes augmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou >10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au coursde 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebochez des enfants et des adolescents.

3 Note : La fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

4 Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés était ceux résultantd'une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état demal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, uncoma et un décès. Les patients présentant une maladie cardiovascula­iresévère préexistante peuvent présenter un risque accru d'effets d'unsurdosage (voir rubrique 4.4 : « Hypotension orthostatique »).

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d'une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D'après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n'est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l'effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l'absence d'anomalies deI'ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré, ou d'élargissement du complexe QRS.

Bien qu'une prévention de l'absorption lors d'un surdosage n'ait pas étéévaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosage importantet doit si possible être pratiqué dans l'heure qui suit la prise.L'adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l'hypotension réfractaire doit êtretraitée par des mesures appropriées tels que fluides intraveineux et/ou agentssympatho­mimétiques. L'adrénaline et la dopamine devront être évitées carune stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par un blocage desrécepteurs alpha par la quétiapine.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu'au rétablissementdu patient.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unpic de sédation et une impulsion de crête retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage avec la quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, laformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour guider d’avantage la prise en charge dupatient.

Le lavage gastrique de routine peut ne pas être efficace pour éliminer lebézoard en raison de la consistance collante de la masse.

La résection endoscopique de pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antipsychotiques, diazépines, oxazépineset thiazépines, code ATC : N05AH04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l'Homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c'est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) parcomparaison aux antipsychotiques typiques. La quétiapine et la norquétiapineont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, maisune affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1adréner­giques, une affinité modérée pour les récepteurs alpha2adréner­giques. Et la quétiapine a également une affinité faible à nullepour les récepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinitémodérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, qui peutexpliquer les effets anticholinergiques (muscariniques). L'inhibition dutransporteur de noradrénaline (NAT) et l'action agoniste partielle de lanorquétiapine sur les sites 5HT1A pourraient contribuer à l'efficacitét­hérapeutique de la quétiapine comme antidépresseur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l'activitéantip­sychotique, tels l'évitement conditionné (« conditionedavo­idance »).

Il ressort des mesures comportementales ou électrophysio­logiques que laquétiapine inhibe également l'action des agonistes dopaminergiques et augmenteles concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique dublocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n'induit pasd'hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen'en­gendre qu'une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique unesélectivité à l'égard du système limbique en induisant un blocage de ladépolarisation des neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiquesmais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, laquétiapine a un risque minimum d'incidence de dystonie chez les singes Cébussensibilisés ou non à l'halopéridol (voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L'efficacité de la quétiapine dans le traitement de la schizophrénie aété démontrée dans le cadre d'une étude contrôlée versus placebo, d'unedurée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de laschizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadred'une étude versus produit actif, du passage de la quétiapine, comprimé àlibération immédiate à la quétiapine à libération prolongée chez despatients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier.Le critère d'évaluation principal dans l'étude contrôlée versus placeboétait la modification du score PANSS total entre l'évaluation initiale etl'évaluation finale. L'administration de quétiapine à libération prolongéeà raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait uneamélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, parrapport au placebo. L'effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plusimportant que celui de la dose à 400 mg.

Dans l'étude de passage, avec contrôle actif, d'une durée de 6 semaines,le principal critère d'évaluation était le nombre de patients avec un manqued'efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d'un manqued'efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d'au moins 20% entre larandomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mgde quétiapine, comprimé à libération immédiate, l'efficacité se maintenaitlorsque les patients passaient sous une dose quotidienne équivalente dequétiapine à libération prolongée en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, laquétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que leplacebo l'apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutes après6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapine àlibération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenneétait de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement parquétiapine à libération prolongée n'a été observé pendant 9 mois (duréemédiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d'effets indésirablesex­trapyramidaux et de prises de poids n'avait pas augmenté en cas d'utilisationde quétiapine à libération prolongée pendant une période plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine, comprimé à libération immédiate, a montré une efficacitésupé­rieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L'efficacité de la quétiapine à libération prolongée a été démontréeulté­rieurement de façon significative par rapport au placebo dans une étudeadditionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libération prolongée a étédosée dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne étaitd'approxi­mativement 600 mg par jour. Les données relatives à l'usage de laquétiapine, comprimé à libération immédiate en association avec ledivalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés àsévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant acependant été bien toléré. Les données ont montré un effet additif à la3ème semaine. Une deuxième étude n'a pas montré d'effet additif à la 6èmesemaine.

Lors d'une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou Il, la quétiapine à libérationprolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapportau placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d'une durée de 8 semaines avecla quétiapine dans le traitement de patients atteints d'épisodes dépressifsmodérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou Il, la prise de laquétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mg étaitsignifica­tivement supérieure au placebo chez les patients traités sur lescritères principaux d'efficacité : amélioration moyenne du score MADRS ettaux de réponse défini d'au moins 50% d'amélioration du score total MADRS parrapport à la ligne de base. Aucune différence n'a été observée dansl'amplitude de l'effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine,comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation, de 2 de ces études, il a été démontréqu'un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, était efficacecomparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas surles symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l'association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec lelithium ou le valproate.

Lors d'une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aiguë, la différence d'amélioration­moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (définicomme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial)était de 11 % (79% dans le groupe lithium versus 68% dans le groupeplacebo).

Lors d'une étude à long-terme (jusqu'à 2 ans de traitement) évaluant laprévention de la récurrence chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl'augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I.

Le nombre de patients avec un épisode thymique était de, respectivement, 91(22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans le groupe placebo et 95(26,1%) dans le groupe traité par du lithium. Si l'on compare un traitementcontinu avec la quétiapine à un passage au lithium chez les patients quirépondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu'un passage à untraitement par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délaide survenue d'une récidive d'épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine à libération prolongée aux doses de 150 mg et 300 mg/jour,ad­ministrée en traitement adjuvant d'un traitement antidépresseur en cours(amitrip­tyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine,pa­roxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieureà l'antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs,d'après la mesure de l'amélioration du score total MADRS (variation moyenne de2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L'efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentant unTDM n'ont pas été évaluées dans l'utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l'ont été dans l'utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libérationprolongée en monothérapie, toutefois la quétiapine à libération prolongéeest indiquée uniquement en traitement adjuvant :

· dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu'à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur unipolaire, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure auplacebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d'après l'améliorationdu score total sur l'échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo) ;

· dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée enmonothérapie administré en ouvert pendant au moins 12 semaines ont étérandomisés de façon à recevoir soit de la quétiapine à libérationprolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu'à52 semaines.

La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendant la phaserandomisée était de 177 mg/jour. L'incidence des rechutes était de 14,2 %chez les patients traités par quétiapine à libération prolongée et de34,4 % chez les patients sous placebo ;

· dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés(66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l'admi­nistration à dose variable de quétiapine à libération prolongée, dansune fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement lessymptômes dépressifs que le placebo, ce qui s'est traduit par uneamélioration du score total MADRS (variation moyennede –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cette étude, les patientsrandomisés sous quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jourles jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4,à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu'à un maximum de 300 mg/jour, en fonctionde la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne dequétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à partl'incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et «Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine àlibération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgésétait comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Lepourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de19 %.

Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d'études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d'études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour leplacebo. Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine àlibération prolongée comparée à 3,2 % pour le placebo.

Lors d'études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versusplacebo portant sur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, lafréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0% pour laquétiapine à libération prolongée et de 2,3% pour le placebo. Dans ladépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirablesin­dividuels (tels que akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement,dys­kinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles,hyperac­tivité psychomotrice et rigidité musculaire) n'excédait pas 4% danschacun des groupes traités.

Lors d'études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour),con­trôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poidsmoyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour ladose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec uneprise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chezles patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par laquétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de 5,3% pour la dosede 50 mg par jour à 15,5% pour la dose de 400 mg par jour (avec une priseplus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7% pour lespatients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aiguë, a montré que l'association dequétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d'effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libérationprolongée est associée à un placebo). Les résultats de tolérance ontmontré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux rapportéschez 16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupeplacebo, la majorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 %des patients dans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo.

L'incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où laquétiapine à libération prolongée était associée à du lithium (12,7 %)que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associéeau placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans legroupe lithium (8 %) avait une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitementen comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo.

Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyennependant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à la semaine 48 de la périoderandomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à lavaleur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec leplacebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg,et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenneétait de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phaseouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l'incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n'était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l'incidence d'au moins un événementdans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur <1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine,par rapport à 1,5% chez les patients sous placebo. L'incidence de modificationsjus­qu'à des valeurs > 0,5 – < 1,0 x109/L était la même (0,2 %)chez les patients traités par quétiapine comme chez les patients sous placebo.Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes,compa­rateur actif), chez les patients ayant un nombre de neutrophiles de base≥ 1,5 × 109/L, l'incidence d'au moins un événement dans lequel lamodification du nombre de neutrophiles descendait à une valeur <1,5 × 109/L était de 2,9% chez les patients traités par la quétiapine.Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d'hormones thyroïdiennes liées à la dose. L'incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 %pour le placebo. L'incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSHavec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essaisétait rare, et les modifications des taux d'hormones thyroïdiennes observéesne s'accompagnaient pas de symptômes cliniques d'hypothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé.

Dans environ deux tiers de la totalité des cas, l'arrêt du traitement parla quétiapine a permis le retour à la normale de la T4 totale et libre,indépen­damment de la durée du traitement.

Cataractes/opacités du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine, compriméà libération immédiate (200– 800 mg/jour) à entraîner des cataractescomparé à celui de la rispéridone (2–8 mg/jour) chez des patientsschizop­hrènes ou présentant des troubles schizoaffectifs, le pourcentage depatients avec une augmentation du degré de l'opacité du cristallin n'étaitpas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone (10 %) chezles patients traités pendant au moins 21 mois.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libérationimmé­diate, ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebod'une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n= 284 patientso­riginaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45% dela population de patients avait un diagnostic additionnel de ADHD(Attention – Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôléeversus placebo d'une durée de 6 semaines dans le traitement de laschizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée.Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à laquétiapine, comprimé à libération immédiate, ont été exclus. Letraitement par la quétiapine, comprimé à libération immédiate a étéinitié à 50 mg le premier jour et au 2ème jour, augmenté à une dose de100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400– 600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d'une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl'échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de –5,21 pour la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate 400 mg/jour et –6,56 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour.

Les taux de patients répondeurs (amélioration YMRS ≥ 50 %) étaient de64 % pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 400 mg/jour,58 % pour la quétiapine, comprimé à libération immédiate 600 mg/jour et37% pour le bras placebo.

Lors d'une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de score surl'échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de – 8,16 pour la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate 400 mg/jour et – 9,29 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie commeune réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS,la quétiapine n'a pas montré d'efficacité supérieure par rapport au placeboni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour). Dans lamanie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux deréponse numériquement plus faibles.

Lors d'une troisième étude contrôlée avec de la quétiapine àlibération prolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez desenfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépressionbipo­laire, l'efficacité n'a pas été démontrée.

Aucune donnée n'est disponible sur le maintien de l'effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d'études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifversus placebo étaient respectivement de 12,9% versus 5,3% dans l'étudeschizop­hrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l'étude manie bipolaire, et de 1,1 %versus 0 % dans l'étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 % par rapport au poids initial dans le bras actif versus placebo étaient de17 % versus 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de13,7% versus 6,8% dans l'étude dépression bipolaire. Les taux d'évènementsde type suicidaire dans le bras actif versus placebo étaient de 1,4 % versus1,3 % dans l'étude schizophrénie, de 1 % versus 0 % dans l'étude maniebipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l'étude dépression bipolaire. Lorsd'une phase de suivi post-traitement de l'étude dépression bipolaire, deuxévènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deuxpatients, l'un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment del'évènement.

Sécurité à long terme

L'extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine,comprimé à libération immédiate de 400–800 mg/jour, a fourni des donnéesde sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ontété rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation del'appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactinesérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfantset les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d'au moins 0,5 de la déviation standard parrapport à la ligne de base de l'indice de masse corporelle (BMI) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3% despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administration (Tmax).Les concentrations molaires maximums à l'équilibre de son métabolite actif,la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour laquétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistrée 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate dequétiapine à libération immédiate (la quétiapine, comprimé à libérationimmé­diate), administré 2 fois par jour, l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais laconcentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l'étatd'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée àla quétiapine, comprimé à libération immédiate, I'ASC du métabolitenor­quétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude portant sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50% dela Cmax et d'environ 20 % de I'ASC de la quétiapine à libération prolongée.Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur laformulation ne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la Cmax ousur I'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapineà libération prolongée une fois par jour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro duCYP n'a été observée qu'à des concentrations d'environ 5 à 50 foissupérieures à celles observées chez l'Homme aux doses comprises dansl'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro,il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avecd'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significativedu métabolisme de l'autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Ilressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes ducytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez despatients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité ducytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolitenor­quétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 %d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans lesfèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicamentsous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapinelibre et du métabolite plasmatique actif chez l'Homme, la norquétiapine,ex­crétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 mL/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. A l'équilibre,les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent,la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfantsétait au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez lesadultes. L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaientplus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants(10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17ans), par comparaison avec les adultes. Aucune donnée n'est disponible pour laquétiapine à libération prolongée chez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n'ont démontré aucunegénotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d'une exposition à un niveaucliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n'ont à cejour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées : chezle rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, unehypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeursplasmatiques T3, une diminution de la concentration d'hémoglobine ainsi que dunombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenneainsi qu'une cataracte (pour cataractes et opacité du cristallin, voirrubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofoetale menée chez le lapin, l'incidencedes courbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Cet effet estsurvenu en présence de signes maternels évidents tels qu'une diminution de laprise de poids. Ces effets ont été observés à des taux d'expositionma­ternelle similaires ou légèrement supérieurs aux taux d'exposition chezl'Homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinence de ces données chezl'Homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles et des pseudogestations, des périodes prolongées dediœstrus, un allongement de l'intervalle pré-coïtal et une diminution du tauxde grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l'augmentation destaux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l'Homme en raisondes différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) type A,lactose anhydre, stéarate de magnésium, maltose cristallin, talc.

Enrobage

Copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1:1) type A,citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30, 50, 60 et 100 comprimés sous plaquette blanche opaque(PVC/PCTFE-aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 454 0 4 : 10 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium).

· 34009 300 454 1 1 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium).

· 34009 300 454 2 8 : 50 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium).

· 34009 300 454 3 5 : 60 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium).

· 34009 300 454 4 2 : 100 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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