QUETIAPINE EG LP 400 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE EG LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiapine (sous forme de fumarate dequétiapine)­.............­.............­.............­.............­............400 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : 113 mg de lactose par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé ovale, biconvexe, blanc à blanc cassé, de 20,7 mm de longueur,10,2 mm de largeur et 6,3 mm d’épaisseur et gravé « 400 » surune face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE EG LP est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie ;

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires ;

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipola­ires ;

o dans la prévention des récidives d’épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine ;

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant présenté une réponsesous-optimale à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de la quétiapine (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient doncde bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologieadaptée à son état.

Adultes

Traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés àsévères dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE EG LP doit être pris au moins une heure avant un repas. Laposologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu'à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l'intervalle de doses efficaces allant de 400 à800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour le traitementd'en­tretien de la schizophrénie.

Traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires

QUETIAPINE EG LP doit être pris au moment du coucher. La dose quotidiennetotale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg (jour 1),100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La dose recommandée estde 300 mg par jour.

Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n'a été observédans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traitéavec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirerbénéfice d'une dose de 600 mg. Les doses supérieures à 300 mg ne doiventêtre instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement destroubles bipolaires. Les études cliniques ont montré qu'une réduction de ladose à un minimum de 200 mg peut être envisagée au cas par cas en présencede problèmes de tolérance.

Prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àQUETIAPINE EG LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doiventcontinuer le traitement par QUETIAPINE EG LP à la même dose, administrée aumoment du coucher. La dose de QUETIAPINE EG LP peut être ajustée au cas parcas en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient dansl'intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est important d'utiliserla dose minimale efficace dans le traitement d’entretien.

Traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs dans le TDM

QUETIAPINE EG LP doit être administré avant le moment du coucher. Laposologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mgaux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitement adjuvant(avec l'amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l'es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d'essaisà court terme en monothérapie.

Le risque d'effets indésirables augmente avec la dose. Le prescripteur doitdonc s'assurer que la dose minimale efficace est utilisée pour le traitement,en commençant à la posologie de 50 mg/jour. La nécessité d'augmenter ladose de 150 à 300 mg/jour reposera sur une évaluation au cas par cas.

Relais de la quétiapine en comprimés à libération immédiate

Les patients actuellement traités par des prises séparées de quétiapineen comprimés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE EG LP, en prenant la même dose quotidienne totale en uneseule prise par jour. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires aucas par cas.

Populations particulières

Sujet âgé

Comme avec les autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE EG LPdoit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, en particulierlors de l'instauration du traitement. Il peut s’avérer nécessaired’au­gmenter la dose de QUETIAPINE EG LP plus progressivement et d’utiliserune dose thérapeutique quotidienne plus faible, que chez des patients plusjeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de laquétiapine est diminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patients plusjeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. Ladose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à l'obtention d'unedose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaquepatient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d'un TDM, la posologie initiale sera de 50 mg/jour pour les troispremiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour 4 et 150 mg/jour aujour 8.

La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec50 mg/jour. Si, à titre individuel, une augmentation de la dose à300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le22ème jour de traitement.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patientsâgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs associés auxtroubles bipolaires.

Population pédiatrique

QUETIAPINE EG LP n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents demoins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisationchez ce groupe de patients.

Les informations disponibles issues d'études cliniques contrôlées versusplacebo sont présentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE EG LP doitdès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique connue, en particulier lors de l’instauration dutraitement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la doseinitiale sera de 50 mg/jour. La posologie sera ensuite augmentée par paliersde 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une posologie efficace, en fonction de laréponse clinique et de la tolérance de chaque patient.

Voie orale.

QUETIAPINE EG LP doit être administré en une seule prise quotidienne, endehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pasêtre divisés, mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, telsque les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l'éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE EG LP est indiqué dans plusieurs indications, son profil desécurité devra être considéré en fonction du diagnostic de chaque patientet de la dose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas étéévaluées, cependant l’efficacité et la sécurité à long terme d’uneutilisation en monothérapie ont été évaluées chez des patients adultes(voir rubrique 5.1).

La quétiapine n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescentsde moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer sonutilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avec laquétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifiéchez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables seproduisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescentsque chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de laprolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou pouvaient avoirdifférentes implications chez les enfants et les adolescents (symptômesextra­pyramidaux et irritabilité) ; par ailleurs, un effet indésirable quin’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a étéidentifié. Il s’agit de l’augmentation de la pression sanguine. De plus,des modifications des tests de la fonction thyroïdienne ont également étéobservées chez les enfants et les adolescents.

Les implications sur la sécurité à long-terme du traitement par laquétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etdes adolescents, l’administration de quétiapine a été associée à uneaugmentation de la fréquence de survenue de symptômes extrapyramidaux parrapport au placebo chez des patients traités pour schizophrénie, maniebipolaire et dépression bipolaire (voir rubrique 4.8).

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d’auto-mutilation et de suicide (événements liés au suicide).Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.

L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semainesde traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquede suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentield’évé­nements liés au suicide après l’arrêt brutal du traitement par laquétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladietraitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risqued’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner­d’épisodes dépressifs majeurs.

Les mêmes mesures de précaution que celles observées lors du traitementdes patients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent égalementêtre appliquées lors du traitement des patients présentant d’autrestroubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl’instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement.

Une méta-analyse d’essais cliniques, contrôlés versus placebo, portantsur l’utilisation d’antidépresseurs chez des adultes présentant destroubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque decomportement suicidaire sous antidépresseurs, par rapport au placebo, chez lespatients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportementsu­icidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel ducomportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparitionde ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre de troublesbipolaires, une augmentation du risque d’événements liés au suicide a étéobservée chez les jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapinepar comparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivemen­t).Lors d’études cliniques chez des patients présentant un TDM, la fréquencedes événements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans)était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour leplacebo.

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un trouble dépressif majeur a montré un risque accrud’automu­tilation et de suicide chez les patients âgés de 25 à 64 ans sansantécédents d’automutilation lors de l’utilisation de la quétiapine avecd’autres antidépresseurs.

Etant donné l’observation d’un risque de dégradation du profilmétabolique y compris des variations de poids, de la glycémie (voirhyperglycémie) et des lipides au cours des études cliniques, le profilmétabolique du patient doit être étudié lors de l’initiation du traitementet ces paramètres doivent être régulièrement contrôlés pour détecter toutchangement pendant toute la durée du traitement. Toute dégradation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir rubrique 4.8).

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine a été associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux par rapport au placebo chez les patients traitéspour des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre de troubles bipolaires etde trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Il a été observé avec la quétiapine l’apparition d’une akathisie,carac­térisée par une agitation subjectivement désagréable ou inquiétante etla nécessité de bouger souvent liée à une incapacité à restertranqui­llement assis ou debout. Ce tableau survient principalement au cours despremières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peut s’avérernuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou mêmesurvenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine peut être à l’origine d’une somnolenceet de symptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8).

Lors d’études cliniques relatives au traitement de patients présentantune dépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes a été généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d’intensité faible à modérée.

Les patients présentant une somnolence d’intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt dutraitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et des sensations vertigineuses apparentées (voir rubrique 4.8)apparaissant, tout comme la somnolence, notamment au cours de la périoded’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue deblessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’êtreprudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possiblesdu médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaireou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. En cas d’hypotensionor­thostatique, il convient d’envisager une réduction de la dose ou uneaugmentation plus progressive particulièrement chez les patients présentantune affection cardiovasculaire sous-jacente.

Un syndrome d’apnée du sommeil a été rapporté chez des patientsutilisant la quétiapine. Chez les patients qui ont des antécédents ouprésentant un risque d’apnée du sommeil, et qui reçoivent de façonconcomitante des dépresseurs du système nerveux central, tels que les patientsen surpoids/obèses ou les patients de sexe masculin, la quétiapine doit êtreutilisée avec prudence.

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsycho­tiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) ont été rapportés. Dansla plupart des cas, la neutropénie sévère s’est manifestée dans les deuxmois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existaitpas de lien évident avec la dose. Au cours de l’expérience après lacommerciali­sation, plusieurs cas ont été mortels. Les possibles facteurs derisque de neutropénie comprennent une faible numération leucocytairepré-existante et des antécédents de neutropénie d’origine médicamenteuse­.Toutefois, des cas sont apparus chez des patients sans facteurs de risquepréexistants. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont lenombre de neutrophiles est < 1,0 × 109/L. Ces patients doivent êtresuivis de près afin de déceler tout signe ou symptôme d’infection et lenombre de neutrophiles doit être contrôlé (jusqu’à ce que le nombredépasse 1,5 × 109/L) (voir rubrique 5.1).

La neutropénie doit être considérée chez les patients présentant desinfections ou de la fièvre, particulièrement en l’absence de facteursprédis­posant évidents, et devra être prise en charge de manière cliniquementap­propriée.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de rapporterimmé­diatement l’apparition de tout signe ou symptôme suggérant uneagranulocytose ou une infection (par ex., fièvre, faiblesse, léthargie, oumaux de gorge) à tout moment au cours du traitement par quétiapine. Le nombrede leucocytes et le nombre absolu de neutrophiles (NAN) de ces patients doiventêtre rapidement analysés, notamment en l’absence de facteurs deprédisposition.

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, possède uneaffinité modérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteursmus­cariniques. Cela contribue aux effets indésirables qui reflètent des effetsanticho­linergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées,lor­squ’elle est utilisée en association avec d’autres médicaments ayantdes effets anticholinergiques, et dans le cadre d’un surdosage. La quétiapinedoit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicamentsayant des effets anticholinergiques (muscariniques). La quétiapine doit êtreutilisée avec prudence chez les patients souffrant ou ayant eu desantécédents de rétention urinaire, une hypertrophie de la prostateclini­quement significative, une occlusion intestinale ou des affectionsappa­rentées, une augmentation de la pression intraoculaire ou un glaucome àangle fermé. (voir rubriques 4.5, 4.8, 5.1 et 4.9).

Voir rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapinel’em­portent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur des enzymeshépatiques. Il est important que tout changement du traitement inducteur soitgraduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (par ex. le valproate de sodium).

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associée à une acidocétose ou à un coma ont été rarementrapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas,une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peutêtre un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée estpréconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation desantipsycho­tiques.

Les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,doivent faire l’objet d’un suivi pour détecter tout signe ou symptômed’hyper­glycémie (tel que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) etles patients présentant un diabète ou des facteurs de risque de diabètedoivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Toute variationdes paramètres lipidiques devra être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’a pas entraîné un allongement persistant de l’intervalle QTen valeur absolue. Après la commercialisation, un allongement de l'intervalleQT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux doses thérapeutiques(voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9). Comme c'est lecas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque laquétiapine est prescrite à des patients présentant une maladiecardio­vasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement del’intervalle QT. La prudence est également recommandée lorsque laquétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allongerl'inter­valle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnesâgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, et chez ceuxatteints d’insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque,d'hy­pokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Des cas de cardiomyopathie et de myocardite ont été rapportés au cours desétudes cliniques et après la commercialisation (voir rubrique 4.8). Chez lespatients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite, l'arrêt de de laquétiapine doit être envisagé.

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité.

Un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines estsouhaitable (voir rubrique 4.8).

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo chez despatients atteints de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclueavec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebod’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine àla même population de patients (n = 710, âge moyen : 83 ans, extrêmes :56–99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par laquétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patientsinclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaientattendues dans cette population.

Patients âgés atteints de la maladie de Parkinson (parkinsonisme)

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement despatients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendantl’utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des casde constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8), y compris des cas fatals chez des patientsprésentant des risques plus élevés d’obstruction intestinale, parmilesquels les patients recevant plusieurs traitements en même temps réduisantla motilité intestinale et/ou pouvant masquer les symptômes de constipation.Les patients souffrant d’obstruction intestinale ou d’iléus doivent êtrepris en charge en urgence et bénéficier d’un suivi rapproché.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque potentiels de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au coursdu traitement par quétiapine, et des mesures préventives doivent êtreprises.

Des cas de pancréatite ont été rapportés lors des études cliniques etaprès la commercialisation. Parmi les cas rapportés après lacommerciali­sation, bien que des facteurs de risque déterminants n’aient pasété retrouvés dans tous les cas, de nombreux patients présentaient desfacteurs connus pour être associés à des pancréatites, tels qu‘un taux detriglycérides élevé (voir rubrique 4.4), des calculs biliaires et laconsommation d’alcool.

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactose ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription de quétiapine à des patientsayant des antécédents d’alcoolisme ou d’abus de substances.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

La prudence est de mise lorsque l’on traite des patients recevantd’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques)(vo­ir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur des enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairanceréduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’airesous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’expositionco­rrespondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chezcertains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peutaboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecterl’effi­cacité du traitement par quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autreinducteur enzymatique microsomal) a provoqué une forte augmentation de laclairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités parun inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement parquétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéficesde la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt del’inducteur enzymatique. Il est important que les changements apportés autraitement inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé si nécessairepar un médicament non inducteur (p. ex. le valproate de sodium) (voirrubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques que sont la rispéridoneet l’halopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétiquede la quétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et dethioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aigüe, des effets extrapyramidaux (en particuliertrem­blements), une somnolence et une prise de poids ont été observés avec uneplus grande fréquence dans le groupe lithium que dans le groupe placebo (voirrubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate de sodium et de la quétiapinene subissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de causer un déséquilibreé­lectrolytique ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosagesimmuno-enzymatiques de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chezles patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandé de confirmer lesrésultats des dosages immuno-enzymatiques ambigus par une techniquechro­matographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

La quantité modérée de données publiées sur les grossesses exposées(entre 300 et 1000 résultats de grossesse connus), y compris les rapportsindividuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas un risqueaccru de malformations dues au traitement. Cependant, sur la base de toutes lesdonnées disponibles, une conclusion définitive ne peut être tirée. Lesétudes chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Par conséquent, la quétiapine ne doit être utilisée pendantla grossesse que si les bénéfices justifient les risques potentiels.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, ettroubles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

Sur la base des données très limitées issues des rapports publiésconcernant l’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel humain, ledegré d’excrétion à des doses thérapeutiques semble variable. En raison dumanque de données fiables, une décision doit être prise soit d'interromprel'a­llaitement soit d'arrêter le traitement par la quétiapine en tenant comptedu bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pourla femme.

Les effets de la quétiapine sur la fertilité humaine n’ont pas étéévalués. Des effets liés à des niveaux élevés de prolactine ont étéobservés chez les rats, néanmoins ceux-ci ne sont pas directement pertinentspour les humains (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de lavigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle àce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés avec laquétiapine (≥ 10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, bouchesèche, céphalées, symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement),au­gmentation du taux de triglycérides sériques, augmentation du cholestéroltotal (principalement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL,prise de poids, diminution des symptômes extrapyramidaux et du tauxd’hémoglobine.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées ci-dessous sous forme de tableau (Tableau 1),selon le format recommandé par le « Conseil des Organisations Internationalesdes Sciences Médicales » (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 – Effets indésirables associés à un traitement parquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée surla base des données disponibles).

1 Voir rubrique 4.4.

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3 x LSN(limite supérieure de la normale) à un moment quelconque) des taux detransaminases sériques (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observées chezquelques patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaienthabitu­ellement réversibles avec la poursuite du traitement par laquétiapine.

4 Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante,la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique­associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certainspatients, des syncopes, surtout pendant la période d’adaptation posologiqueinitiale (voir rubrique 4.4).

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur laseule base des données post-commercialisation concernant la quétiapine encomprimé à libération immédiate.

6 Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou glycémie non àjeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes à l’arrêt detraitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements,sen­sations vertigineuses, et irritabilité. L’incidence de ces réactionsavait significativement diminué une semaine après l’arrêt dutraitement.

10 Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moinsune fois.

11 Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans)ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a ététrès fréquemment observée. La variation moyenne chez les patients qui ontprésenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

12 Voir texte ci-dessous

13 Plaquettes ≤ 100 × 109/L au moins une fois.

14 D’après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : >20 microgrammes/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; >30 microgrammes/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un momentquelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté une variation de l’intervalleQTc de < 450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lorsd’études contrôlées versus placebo avec la quétiapine, la variationmoyenne et l’incidence des modifications cliniquement significatives del’intervalle QT sont similaires pour la quétiapine et le placebo.

19 Variation de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moins une fois.

20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt dutraitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21 Voir rubrique 5.1.

22 Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez lesfemmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités parquétiapine dans tous les essais cliniques y compris les extensions en ouvert.Chez ces patients, la diminution maximale moyenne du taux d’hémoglobine à unmoment quelconque était de –1,50 g/dL.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, sensationsver­tigineuses, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoiresous-jacente.

24 D’après des variations (observées à un moment quelconque dans tousles essais cliniques) de la valeur initiale à une valeur potentiellemen­tcliniquement significative. Les variations des taux de T4 et T3 totales oulibres sont définies comme < 0,8 x LIN (limite inférieure de la normale)(pmol/L) et celles du taux de TSH comme > 5 mUI/L à un momentquelconque.

25 D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26 Variation du nombre de neutrophiles de ≥ 1,5 x109/L en valeur de baseà < 0,5 × 109/L à un moment quelconque durant le traitement et sur labase des patients présentant une neutropénie sévère (< 0,5 × 109/L) etune infection pendant les essais cliniques avec la quétiapine (voirrubrique 4.4).

27 D’après des variations de la valeur initiale à une valeurpotenti­ellement cliniquement significative, à un moment quelconque dans tousles essais cliniques. Les variations des taux d’éosinophiles sont définiescomme > 1 × 109 cellules/L à un moment quelconque.

28 D’après des variations de la valeur initiale à une valeurpotenti­ellement cliniquement significative, à un moment quelconque dans tousles essais cliniques. Les variations des taux de globules blancs sont définiescomme ≤ 3 × 109 cellules/L à un moment quelconque.

29 D’après des rapports d’événements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des paramètresméta­boliques que sont le poids, le taux de glucose sanguin et le taux delipides a été observée dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

31 Voir rubrique 4.6.

32 Peut survenir au début ou peu après le début du traitement et êtreassociée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquence basée sur lesrapports d'événements indésirables de bradycardie et les événementsappa­rentés dans l'ensemble des essais cliniques avec la quétiapine.

33 D’après une étude épidémiologique rétrospective nonrandomisée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmie ventriculaire, demort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ontété rapportés au cours de l’utilisation de neuroleptiques, et ces effetssont considérés comme des effets de classe.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome deStevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, et un rash médicamenteuxavec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont étérapportés lors d’un traitement par quétiapine.

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant plusfréquemment chez les enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) que dans lapopulation adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas été identifiésdans la population adulte.

Tableau 2 -Effets indésirables chez les enfants et les adolescents associésau traitement par la quétiapine se produisant à une fréquence plus élevéeque chez les adultes, ou non identifiés chez les adultes

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et trèsrare (< 1/10 000).

1 Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : >20 microgrammes/L (> 869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; >26 microgrammes/L (> 1130,428 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, àun moment quelconque. Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de laconcentration de prolactine à une valeur > 100 microgrammes/L.

2 D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health [NIH]) ou desaugmentations > 20 mmHg pour la pression artérielle systolique ou >10 mmHg pour la pression artérielle diastolique, à un moment quelconque aucours de 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versusplacebo chez des enfants et des adolescents.

3 Note : la fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

4 Voir rubrique 5.1.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et deseffets anticholinergiques.

Un surdosage peut entraîner les effets suivants : allongement del’intervalle QT, convulsions, état de mal épileptique, rhabdomyolyse,dé­pression respiratoire, rétention urinaire, confusion mentale, délire et/ouagitation, coma et décès.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistantepeuvent présenter un risque accru de survenue des effets associés à unsurdosage (voir rubrique 4.4 : « Hypotension orthostatique »).

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi qu’une surveillance et desmesures de soutien du système cardiovasculaire.

D’après la littérature publiée, les patients présentant un délire, uneagitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent être traités avec1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Ce traitementn’est pas recommandé en tant que traitement de référence, en raison del’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conduction cardiaque. Laphysostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies de l’ECG. Laphysostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, de bloccardiaque de tout degré, ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées tels que remplissage vasculaireet/ou agents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

Une surveillance médicale étroite et un suivi devront être assurésjusqu’à la guérison du patient.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unesédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage en quétiapine à libérationimmé­diate.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, uneformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge dupatient.

L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avecsuccès dans certains cas.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antipsychotiques ; Diazépines,oxa­zépines, thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) parcomparaison aux antipsychotiques typiques.

L’affinité de la quétiapine et la norquétiapine pour les récepteurs dela benzodiazépine est négligeable. La quétiapine et la norquétiapine ont uneaffinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, mais uneaffinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha1adrénergiques et une affinité modérée pour les récepteurs alpha2adréner­giques. La quétiapine a peu ou pas d’affinité pour les récepteursmus­cariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modérée àimportante pour plusieurs récepteurs muscariniques, ce qui peut expliquer leseffets anticholinergiques (muscariniques).

L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l’action agonistepartielle sur les sites de liaison 5HT1A par la norquétiapine pourraitcontribuer à l’efficacité thérapeutique de la quétiapine à libérationprolongée comme antidépresseur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »).Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques que laquétiapine inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques etaugmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètreneurochi­mique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2.

La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité àl’égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisationdes neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiques mais nonnigrostriataux. Après administration aiguë et chronique, la quétiapineentraîne un risque minime de survenue de dystonie chez les singes Cebussensibilisés à l’halopéridol ou naïfs de traitement pharmacologique (voirrubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine dans le traitement de la schizophrénie aété démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo,d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères deschizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadred’une étude versus produit actif du relais de la quétiapine à libérationimmédiate par la quétiapine à libération prolongée chez des patientsschizop­hrènes cliniquement stables, dans un contexte ambulatoire.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la variation du score PANSS total entre l’évaluation initialeet l’évaluation finale. L’administration de quétiapine à libérationprolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jourin­duisait une amélioration statistiquement significative des symptômespsycho­tiques, par rapport au placebo. La taille de l’effet aux doses à600 mg et à 800 mg était plus importante qu’à la dose à 400 mg.

Dans l’étude de relais contre comparateur actif d’une durée de6 semaines, le critère d’évaluation principal était la proportion depatients rapportant un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient letraitement en raison d’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS totalaugmentait d’au moins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez lespatients stables sous 400 mg à 800 mg de quétiapine à libérationimmé­diate, l’efficacité se maintenait lorsque les patients passaient à unedose quotidienne équivalente de quétiapine à libération prolongée en1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablessuivant un traitement d’entretien par quétiapine à libération prolongéependant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plusefficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations durisque de rechute après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans legroupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % dansle groupe sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problèmede tolérance lié au traitement par quétiapine à libération prolongée n’aété observé pendant jusqu’à 9 mois (durée médiane : 7 mois). Enparticulier, le nombre de rapports d’événements indésirables associés àdes symptômes extrapyramidaux et à une prise de poids n’a pas augmenté encas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant unepériode plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réductiondes symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais enmonothérapie.

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée a de plus étédémontrée de façon significative par rapport au placebo dans une étudeadditionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libération prolongée a étédosée dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne étaitd’approxi­mativement 600 mg par jour. Les données relatives à l’usage dela quétiapine en association avec le divalproate ou le lithium dans lesépisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sontlimitées ; cette association a cependant été bien tolérée. Les données ontmontré un effet additif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n’a pasmontré d’effet additif à la 6ème semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans le cadre de troubles bipolaires de type I ou II, laquétiapine à libération prolongée à raison de 300 mg par jour a montréune efficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du scoretotal MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires de type I ouII, la quétiapine à libération immédiate à la dose de 300 mg et 600 mgétait significativement supérieure au placebo sur les critèresd’éva­luation pertinents : amélioration moyenne du score MADRS et taux deréponse défini par une amélioration d’au moins 50 % du score total MADRSpar rapport au score initial.

Aucune différence n’a été observée dans l’amplitude de l’effetentre les patients recevant 300 mg de quétiapine à libération immédiate etceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase d’extension de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine à libération immédiate avait une efficacitésupé­rieure à celle du placebo sur les symptômes dépressifs, mais pas sur lessymptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention des récidives et évaluant laquétiapine en association avec des thymorégulateurs chez des patientsprésentant des épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes, l’association avecla quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie pourl’augmentation du délai de récidive des épisodes thymiques (maniaques,mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour àraison d’une dose totale de 400 à 800 mg par jour en association avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association avec de la quétiapine à libération prolongée chez despatients adultes atteints de manie aigüe, la différence d’amélioration­moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (définicomme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial)était de 11 % (79 % dans le groupe lithium versus 68 % dans le groupeplacebo).

Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention des récidives chez des patients présentant des épisodesmaniaques, dépressifs ou mixtes, la quétiapine était supérieure au placebopour l’augmentation du délai de récidive des épisodes thymiques (maniaques,mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire detype I. Le nombre de patients ayant présenté un épisode thymiqueétaitres­pectivement de 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %)dans le groupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe lithium. Si l’on compareun traitement continu avec la quétiapine à un relais par le lithium chez lespatients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unrelais par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délai derécidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine à libération prolongée aux doses de 150 mg et 300 mg/jour,ad­ministrée en traitement adjuvant d’un traitement antidépresseur en cours(amitrip­tyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine,pa­roxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieureà l’antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs,d’après la mesure de l’amélioration du score total MADRS (variation de lamoyenne des moindres carrés [MC] de 2 à 3,3 points comparativement auplacebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libérationprolongée en monothérapie, toutefois la quétiapine à libération prolongéeest indiquée uniquement en traitement adjuvant :

· Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines) conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j,150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo dans laréduction des symptômes dépressifs, d’après l’amélioration du scoretotal sur l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)(variation de la moyenne des MC de 2 à 4 points comparativement auplacebo).

· Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée enmonothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont étérandomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongéeune fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à52 semaines. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendantla phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes étaitde 14,2 % chez les patients traités par quétiapine à libération prolongéeet de 34,4 % chez les patients sous placebo.

· Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés(66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de quétiapine à libération prolongée,dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement lessymptômes dépressifs que le placebo, selon l’amélioration du score totalMADRS (variation de la moyenne des MC de –7,54 comparati­vement auplacebo). Dans cette étude, les patients randomisés sous quétiapine àlibération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dosepouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse cliniqueet de la tolérance du patient. La dose moyenne de quétiapine à libérationprolongée était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômesextra­pyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous),la tolérance de la quétiapine à libération prolongée en prise quotidienneunique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez lesadultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés deplus 75 ans était de 19 %.

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour leplacebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine àlibération prolongée comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d’étudescliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portantsur le trouble dépressif majeur chez des patients âgés, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine àlibération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépressionbipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (parex., akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblements, dyskinésie, dystonie,agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotriceet rigidité musculaire) n’excédait pas 4 % dans chacun des groupestraités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise de poids plus faible pour la dose de 800 mg par jour),comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patientstraités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg parjour (avec une prise de poids plus faible aux doses de 600 et 800 mg parjour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aigüe, a montré que l’association de laquétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d’effetsindési­rables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libérationprolongée est associée à un placebo). Les résultats de tolérance ontmontré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux, rapportéschez 16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupeplacebo, la majorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 %des patients dans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo.L’incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où laquétiapine à libération prolongée était associée à du lithium (12,7 %)que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associéeau placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans legroupe lithium (8 %) avait eu une prise de poids ≥ 7 % à la fin dutraitement en comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés dans le groupequétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de2,56 kg, et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poidsmoyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phaseouverte. Pour les patients randomisés dans le groupe placebo, la prise de poidsmoyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg, et à la semaine 48 de lapériode randomisée, la prise poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaisonà la valeur initiale de la phase ouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre initial deneutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins un événement avecvariation du nombre de neutrophiles à une valeur < 1,5 × 109/L était de1,9 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 1,5 % chezles patients sous placebo. L’incidence des variations jusqu’à des valeurs> 0,5 – < 1,0 × 109/L était la même (0,2 %) chez les patientstraités par quétiapine et chez les patients sous placebo. Dans toutes lesétudes cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif),chez les patients ayant un nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L,l’incidence d’au moins un événement de variation du nombre de neutrophilesà une valeur < 1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traitéspar la quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 %pour le placebo. L’incidence des variations réciproques potentiellemen­tcliniquement significatives des taux de T3 ou T4 et TSH dans ces essais étaitrare, et les variations des taux d’hormones thyroïdiennes observées nes’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Cataracte / opacification du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel cataractogène de laquétiapine (200 – 800 mg/jour) comparé à celui de la rispéridone (2 –8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troublesschizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degréd’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %)que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine ont été étudiées dansune étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines dans letraitement de la manie (n = 284 patients originaires des Etats-Unis, âgés de10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait undiagnostic additionnel de TDAH (trouble de déficit de l’attention avechyperactivité). De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une duréede 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients âgésde 13 à 17 ans) a été réalisée.

Dans ces 2 études, les patients connus pour être non répondeurs à laquétiapine ont été exclus. Le traitement par la quétiapine a été initiéà 50 mg le premier jour et augmenté au 2ème jour à une dose de 100 mg/jour; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie 400–600mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliers de100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence en termes de variation dela moyenne des MC pour le score total sur l’échelle YMRS par rapport à lavaleur initiale (produit actif moins placebo) était de –5,21 pour laquétiapine 400 mg/jour et –6,56 pour la quétiapine 600 mg/jour. Le tauxde patients répondeurs (amélioration YMRS ≥ 50 %) était de 64 % pour laquétiapine 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine 600 mg/jour et 37 % pourle bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence en termes devariation de la moyenne des MC pour le score total sur l’échelle PANSS parrapport à la valeur initiale (produit actif moins placebo) étaitde –8,16 pour la quétiapine 400 mg/jour et –9,29 pour la quétiapine800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients obtenant une réponse au traitement,définie comme une réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale duscore total PANSS, la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieurepar rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à haute dose(800 mg/jour).

Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en destaux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée de la quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifversus placebo étaient respectivement de 12,9 % versus 5,3 % dans l’étudesur la schizophrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l’étude sur la maniebipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude sur la dépressionbipo­laire. Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dansle bras actif versus placebo étaient de 17 % versus 2,5 % dans les étudessur la schizophrénie et la manie bipolaire, et de 13,7 % versus 6,8 % dansl’étude sur la dépression bipolaire. Les taux d’évènements liés ausuicide dans le bras actif versus placebo étaient de 1,4 % versus 1,3 % dansl’étude sur la schizophrénie, de 1 % versus 0 % dans l’étude sur lamanie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude sur la dépressionbipo­laire. Lors d’une phase d’extension de suivi post-traitement del’étude sur la dépression bipolaire, deux évènements supplémentairesliés au suicide ont été rapportés chez deux patients, l’un de ces patientsétant traité par la quétiapine au moment de l’évènement.

Sécurité au long terme

L’extension en ouvert sur 26 semaines des études en phases aiguës (n =380 patients), avec des doses variables de quétiapine de 400–800 mg/jour, afourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de lapression artérielle ont été rapportées chez les enfants et les adolescents ;de plus, une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et desaugmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquenceplus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes(voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de l’écart-type par rapport àla valeur initiale de l’indice de masse corporelle (IMC) a été utiliséecomme critère de variation cliniquement significative ; 18,3 % des patientstraités par la quétiapine pendant une durée d’au moins 26 semaines ontatteint ce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administrati­on(Tmax).

Les concentrations molaires maximales à l'état d’équilibre de sonmétabolite actif, la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observéespour la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistrée en 1 prise par jour, à une même dose quotidienne totale defumarate de quétiapine à libération immédiate (quétiapine à libérationimmé­diate), administrée en 2 prises par jour, l'aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais laconcentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l'étatd'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée àla quétiapine à libération immédiate, l'ASC du métabolite norquétiapineest inférieure de 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 %de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de la quétiapine à libérationpro­longée. Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graissessur la formulation ne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la Cmax ousur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapineà libération prolongée en une prise par jour, en dehors des repas.

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Lanorquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro.

L'inhibition in vitro du CYP n'a été observée qu'à des concentration­senviron 5 à 50 fois supérieures à celles observées chez l'homme aux dosescomprises dans l'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de cesrésultats in vitro, il est peu probable que l'administration concomitante de laquétiapine avec d'autres médicaments se traduise par une inhibitioncli­niquement significative du métabolisme de l'autre médicament médié par lecytochrome P450. Il ressort des études chez l’animal que la quétiapine peutstimuler les enzymes du cytochrome P450. Toutefois, une étude spécifiqued'in­teraction chez des patients psychotiques n'a pas montré d'augmentation del'activité du cytochrome P450 après administration de quétiapine.

Les demi-vies d'élimination de la quétiapine et de la norquétiapine sontrespectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 % d'un médicamentradi­omarqué est excrété dans les urines et 21 % dans les fèces, dont moinsde 5 % de la radioactivité totale provient du médicament sous formeinchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapine libre et dumétabolite plasmatique actif chez l'homme, la norquétiapine, excrétée dansles urines est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Sujet âgé

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultesde 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m2), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chezces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l'état d’équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour.A l'équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose ducomposé d’origine, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de10 à 17 ans) étaient en général similaires à ceux chez les adultes, bienque la Cmax chez les enfants se situait dans la partie supérieure del'intervalle observé chez les adultes. L'ASC et la Cmax pour le métaboliteactif, la norquétiapine, étaient plus grands, respectivemen­td'approximati­vement 62 % et 49 % chez les enfants (10–12 ans) etrespectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13–17 ans), parcomparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongéechez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucunegénotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveaucliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont àce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées :chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, unehypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeursplasmatiques de T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsique du nombre de globules rouges et blancs ; et chez le chien, une opacité ducristallin ainsi qu’une cataracte (pour cataracte et opacité du cristallin,voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin l'incidence descourbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Cet effet est apparuen présence de signes maternels évidents tels qu’une réduction de la prisede poids corporel. Ces effets étaient visibles à des niveaux d'expositionma­ternelle similaires ou légèrement supérieurs à ceux des humains à la dosethérapeutique maximale. La pertinence de cette observation pour l'homme estinconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles, des pseudo-gestations, des périodes prolongées dedioestrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Copolymère d'acide méthacrylique et d’acrylate d'éthyle (1:1) type A,lactose, stéarate de magnésium, maltose cristallin, talc.

Pelliculage

Copolymère d'acide méthacrylique et d’acrylate d'éthyle (1:1) type A,citrate de triéthyle.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 60 et 100 comprimés sous plaquette blanche opaque(PVC/PCTFE-aluminium) dans une boîte en carton contenant une notice.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EGLABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9– 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 285 2 0 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium)

· 34009 300 285 3 7 : 60 comprimés sous plaquette(PVC/PCTFE-aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page