QUETIAPINE KRKA LP 300 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

QUETIAPINE KRKA LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quétiapine (sous forme de fumarate dequétiapine)­.............­.............­.............­.............­............300 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Excipients à effet notoire : lactose (75,15 mg par comprimé) et sodium(29,06 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé biconvexe, de couleur jaune pâle-marron, en forme degélule. Dimension du comprimé : longueur 19,1 mm ; épaisseur 5,9 à7,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

QUETIAPINE KRKA LP est indiqué pour :

· le traitement de la schizophrénie,

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans lestroubles bipolaires,

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires,

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifschez les patients présentant un trouble bipolaire et ayant déjà répondu autraitement par la quétiapine.

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patientsprésentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façoninsuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avantde débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil desécurité de QUETIAPINE KRKA LP (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Les schémas posologiques diffèrent suivant l’indication. Il convient doncde bien s’assurer que le patient reçoit une information claire sur laposologie adaptée à son état.

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérésà sévères dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE KRKA LP doit être pris au moins une heure avant un repas. Laposologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut êtreaugmentée jusqu’à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques. La dosesera adaptée dans l’intervalle de doses efficaces allant de 400 à800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance dupatient. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour le traitementd’en­tretien de la schizophrénie.

Pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troublesbipolaires

QUETIAPINE KRKA LP doit être pris au moment du coucher. La dose quotidiennetotale pendant les quatre premiers jours de traitement est de : 50 mg (jour 1),100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La dose recommandée estde 300 mg par jour. Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionneln’a été observé dans le groupe de patients traités avec 600 mg parrapport au groupe traité avec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1).

Certains patients peuvent tirer bénéfice d’une dose de 600 mg. Des dosessupérieures à 300 mg ne doivent être instaurées que par des médecinsexpéri­mentés dans le traitement des troubles bipolaires. Les études cliniquesont montré qu’une réduction de la dose à un minimum de 200 mg peut êtreenvisagée en cas de problème de tolérance individuelle.

Pour la prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes oudépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu àQUETIAPINE KRKA LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doiventcontinuer le traitement par QUETIAPINE KRKA LP à la même dose administrée aumoment du coucher. QUETIAPINE KRKA LP peut être ajusté en fonction de laréponse clinique et de la tolérance individuelle du patient dansl’intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est importantd’utiliser la dose minimale efficace pour le traitement de maintien.

Pour l’utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifsmajeurs du Trouble Dépressif Majeur (TDM)

QUETIAPINE KRKA LP doit être administré avant le moment du coucher. Laposologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mgaux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de150 et 300 mg/jour au cours d’essais à court terme en traitement adjuvant(avec l’amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine,l’es­citalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et lavenlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d’essaisà court terme en monothérapie. Le risque d’effets indésirables augmenteavec la dose. Le prescripteur doit donc s’assurer que la dose minimaleefficace est utilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de50 mg/jour. La nécessité d’augmenter la dose de 150 à 300 mg/jourreposera sur une évaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine, comprimés à libération immédiate, à laquétiapine, comprimés à libération prolongée

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine,com­primés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise,passer à QUETIAPINE KRKA LP, en prenant une dose quotidienne totale identiqueen une prise par jour. Des ajustements posologiques individuels peuvent êtrenécessaires.

Comme il est de règle avec d’autres antipsychotiques et antidépresseur­s,QUETIAPINE KRKA LP doit être utilisé avec précaution chez les patientsâgés, en particulier lors de l’instauration du traitement. La vitessed’ajustement de la dose de QUETIAPINE KRKA LP peut être plus lente et la dosethérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patientsplus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de laquétiapine était diminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patientsplus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour.La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’àl’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et dela tolérance individuelle du patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dansle cadre d’un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour4 et 150 mg/jour au jour 8. La dose minimale efficace devra être utilisée,en commençant avec 50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de ladose à 300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avantle 22ème jour de traitement.

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez lespatients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans lecadre de troubles bipolaires.

QUETIAPINE KRKA LP n’est pas recommandé pour l'utilisation chez l’enfantet l’adolescent de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informations disponiblesà partir d’études cliniques contrôlées versus placebo sont présentéesdans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les insuffisantsrénaux.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE KRKA LPdoit dès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique connue, en particulier durant la périoded’instau­ration du traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initialesera de 50 mg/jour. La posologie peut ensuite être augmentée par paliers de50 mg/jour jusqu’à obtention d’une posologie efficace, en fonction de laréponse clinique et de la tolérance du patient.

QUETIAPINE KRKA LP doit être administré une fois par jour sans aliments.Les comprimés doivent être avalés entiers, non coupés, ni mâchés, niécrasés.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Une administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4,tels que des inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés,l’éryt­hromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme QUETIAPINE KRKA LP a plusieurs indications, le profil de sécuritédevra être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de ladose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation entraitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas étéévaluées, cependant l’efficacité et la sécurité à long terme ont étéévaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir rubrique 5.1).

La quétiapine n’est pas recommandée pour l’utilisation chez l’enfantet l’adolescent de moins de 18 ans, en raison du manque de données pourétayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avecla quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifiéchez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables seproduisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescentsque chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de laprolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir desimplications différentes chez les enfants et les adolescents (symptômesextra­pyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable qui n’avait pasété vu antérieurement dans les études chez l’adulte a été identifié(augmen­tation de la pression artérielle). Des modifications des tests desfonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants et lesadolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long terme du traitement parla quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiéesau-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développementcog­nitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants etdes adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation defréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez despatients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire(voir rubrique 4.8).

La dépression est associée à une augmentation du risque de penséessuicidaires, d'auto-mutilation et de suicide (évènements de type suicidaire).Ce risque persiste jusqu'à obtention d’une rémission significative­.L'améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu'àl’obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que lerisque de suicide peut augmenter au tout début du rétablissement. De plus, lesmédecins doivent considérer le risque potentiel d'événements de typesuicidaire après l'arrêt brutal du traitement par la quétiapine, en raisondes facteurs de risque connus pour la maladie traitée.

D'autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescritepeuvent également être associés à une augmentation du risque d'événementsliés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s'accompagner d'épisodesdépres­sifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que celles observéeslors du traitement des patients présentant des épisodes dépressifs majeursdoivent également être appliquées lors du traitement des patients présentantd'autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d'événements liés ausuicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avantl'instauration du traitement courent un plus grand risque de penséessuicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillésétro­itement pendant le traitement.

Une méta-analyse d'essais cliniques, contrôlés versus placebo, portant surl'utilisation d'antidépresseurs chez des adultes présentant des troublespsychi­atriques a mis en évidence une augmentation du risque de comportementsu­icidaire sous antidépresseurs, par rapport au placebo, chez les patients demoins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients àrisque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout audébut du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et lespersonnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité dedétecter la survenue d'une aggravation clinique, d'un comportement suicidaire,ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel du comportement, etde consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition de cessymptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patientsprésentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, uneaugmentation du risque d’évènements liés au suicide a été observé chezles jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine parcomparaison avec ceux sous placebo (3,0% vs 0% respectivement). Lors d’étudescliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence des évènements liés ausuicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) était de 2,1 % (3/144)pour la quétiapine et 1,33 % (1/75) pour le placebo. Une étude de populationrétros­pective de la quétiapine pour le traitement des patients dépressifsmajeurs a montré un risque accru d'auto-mutilation et de suicide chez lespatients âgés de 25 à 64 ans sans antécédents d'auto-mutilation lors del'utilisation de la quétiapine avec d'autres antidépresseurs.

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant deschangements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides,observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques despatients devront être évalués à l’initiation du traitement etrégulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de cesparamètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée(voir aussi rubrique 4.8).

Lors d'études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsadultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquencedes symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez des patientstraités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires etdans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L'utilisation de la quétiapine a été associée à l'apparition d'uneakathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ouinquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité àrester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement aucours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peuts'avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, uneréduction de la dose ou l’arrêt du traitement par la quétiapine devra êtreenvisagé. Les symptômes de la dyskinésie tardive peuvent s'aggraver ou mêmesurvenir après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et dessymptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lorsd’études cliniques relatives au traitement de patients présentant unedépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition dessymptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours dutraitement et était principalement d'intensité faible à modérée. Lespatients qui présentent de la somnolence d'intensité sévère peuventnécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du débutde la somnolence ou jusqu'à amélioration des symptômes ; l'arrêt dutraitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotensionor­thostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8)qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la périoded'adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue de blessuresacci­dentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.

Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d'êtreprudents jusqu'à ce qu'ils soient familiarisés avec les effets possibles dumédicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patientsprésentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie vasculairecérébrale ou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convientd’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive siune hypotension orthostatique survient, particulièrement chez les patientsprésentant une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Le syndrome d’apnée du sommeil a été rapporté chez des patientsrecevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitantedes dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ousont à risque de survenue d’apnée du sommeil, tels que les patients ensurpoids/obèses ou les patients de sexe masculin, la quétiapine doit êtreutilisée avec précaution.

Dans des études cliniques contrôlées aucune différence de fréquence desconvulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo.Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez lespatients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autresantipsycho­tiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patientsayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement parantipsychotiques y compris à la quétiapine (voir rubrique 4.8). Lesmanifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de laconscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de lacréatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doitêtre arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropéniesévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) ont été rapportés. Dansla plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux moisaprès l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas delien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours del’expérience post-commercialisation. Les possibles facteurs de risque deneutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globulesblancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par desmédicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patientsn’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit êtrearrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 × 109/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler toutsigne et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit êtrecontrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 × 109/l). (Voirrubrique 5.1).

La survenue d’une neutropénie doit être surveillée chez les patientsprésentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence defacteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manièrecliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés de rapporter immédiatementl’ap­parition de signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou uneinfection (par exemple, fièvre, faiblesse, léthargie, ou gorge douloureuse) àtout moment du traitement par QUETIAPINE KRKA LP. Une numération absolueleucocytaire et une numération absolue des neutrophiles (NAN) devront êtreréalisées chez ces patients, particulièrement en l’absence de facteursprédis­posants.

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, possède uneaffinité modérée à forte pour différents sous-types de récepteursmus­cariniques. Ceci contribue à la survenue d’effets indésirables attribuésaux effets anticholinergiques, lorsque la quétiapine est utilisée aux dosesrecommandées, lorsque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avecd’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques, et en cas desurdosage. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez lespatients recevant des médicaments ayant des effets anticholinergi­ques(muscarini­ques). La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez lespatients présentant un diagnostic ou des antécédents de rétention urinaire,d’hy­pertrophie de la prostate cliniquement significative, d’obstructionin­testinale ou des troubles associés, une augmentation de la pressionintra-oculaireou de glaucome à angle fermé (voir rubriques 4.5, 4.8,5.1 et 4.9).

Voir également rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur desenzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminuesignifi­cativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peutaffecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patientstraités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira laquétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapinel’em­portent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymeshépa­tiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteursoit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament noninducteur (par exemple, le valproate de sodium).

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par laquétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le planclinique de façon appropriée conformément aux recommandations surl’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabèteparfois associé à une acidocétose ou un coma ont été rarement rapportés,dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, uneaugmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut êtreun facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est préconiséecon­formément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine,la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels quepolydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et lespatients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabètesucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toutedétérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlérégulière­ment.

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestéroltotal, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au coursd’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changementsli­pidiques doivent être pris en charge de manière cliniquementap­propriée.

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, laquétiapine n’était pas associée à un allongement persistant del’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement del’intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux dosesthérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9).Comme c’est le cas pour d’autres antipsychotiques, la prudence estrecommandée lorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentantune maladie cardiovasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement duQT. La prudence est également recommandée lorsque la quétiapine est prescritesoit avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, soit avec desneuroleptiques, en particulier chez les personnes âgées, chez les patientsavec un syndrome du QT long congénital, en cas de décompensation cardiaqueconges­tive, d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie oud’hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essaiscliniques et après commercialisation ; cependant, un lien de causalité avec laquétiapine n’a pas été établi. Le traitement par quétiapine devra êtreréévalué chez les patients pour lesquels une cardiomyopathie ou unemyocardite est suspectée.

Effets indésirables cutanés sévères (SCAR)

Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR), y compris le syndrome deStevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), et un rashmédicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) qui peuventmenacer le pronostic vital ou être mortels ont été rapportées très rarementen association avec le traitement par la quétiapine.

Les effets indésirables cutanés sévères (SCAR) se présententgéné­ralement comme une association des symptômes suivants : éruptioncutanée étendue ou dermatite exfoliative, fièvre, lymphadénopathie etpotentielle éosinophilie. Si des signes et symptômes évocateurs de cesréactions cutanées sévères apparaissent, la quétiapine doit être arrêtéeimmédi­atement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrageont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées,vomis­sements, sensations vertigineuses et irritabilité. Un sevrage progressifsur une période d’au moins une à deux semaines est souhaitable (voirrubrique 4.8).

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patientsatteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur despopulations atteintes de démence, le risque d’effets indésirablescé­rébrovasculai­res était presque triplé avec certains antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pasconnu. Une augmentation du risque d’effets ne peut être exclue avecd’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentantdes facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychoseliée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiqu­esatypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placébod’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine àla même population de patients (n = 710, âge moyen : 83 ans ; extrêmes :56 à 99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par laquétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patientsinclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaientprévisibles dans cette population.

Une étude de population rétrospective de la quétiapine pour le traitementdes patients atteints de TDM a montré un risque accru de décès pendantl'utili­sation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans.Cette association n'était pas présente lorsque les patients atteints de lamaladie de Parkinson ont été retirés de l'analyse. Des précautions doiventêtre prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints dela maladie de Parkinson.

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Laquétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant dedévelopper une pneumonie d’inhalation.

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des casde constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec laquétiapine (voir rubrique 4.8). Parmi eux, des cas fatals ont été rapportéschez les patients à plus haut risque d’obstruction intestinale, incluant ceuxrecevant de façon concomitante plusieurs médicaments diminuant la motilitéintestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômes de la constipation. Lespatients présentant une obstruction intestinale/un iléus devront bénéficierd’une surveillance étroite et être pris en charge en urgence.

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec desantipsycho­tiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiqu­esprésentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs derisque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours dutraitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prisesle cas échéant.

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques etaprès commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisa­tion,bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous lescas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition àdes pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou lelithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévèressont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voirrubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3èmesemaine de traitement.

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Des précautionsdoivent être prises lors de la prescription de quétiapine à des patientsayant des antécédents d’abus d’alcool ou de substancesmédi­camenteuses.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient 29,06 mg desodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,45 % de l’apport alimentairequ­otidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveuxcentral, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avecd’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autresmédicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voirrubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable dumétabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étuded’interaction chez des volontaires sains une administration concomitante dequétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4,a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois l’ASC de la quétiapine. Parconséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteursdu CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer dujus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluerla pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant untraitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu),la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de laquétiapine façon significative. Cette augmentation de la clairance réduisaitl’ex­position systémique à la quétiapine (mesurée par l’aire sous lacourbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’exposition correspondant à uneadministration de quétiapine seule ; néanmoins, chez certains patients uneffet plus fort a été observé. Cette interaction peut aboutir à desconcentrations plasmatiques plus basses pouvant affecter l’efficacité dutraitement par quétiapine. L’administration concomitante de quétiapine et dephénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomial) a provoqué une forteaugmentation de la clairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez lespatients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l’instaurationd’un traitement par la quétiapine ne sera possible que si le prescripteurestime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liésà l’arrêt de l’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que leschangements apportés au traitement par inducteur soient graduels et qu’ilsoit remplacé si nécessaire par un médicament non inducteur (par exemple, levalproate de sodium) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significative­mentmodifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sontl’imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteurconnu du CYP 3A4 et du CYP 2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ouhalopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de laquétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine aaugmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée parl’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association à la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aiguë, des effets extrapyramidaux (en particulier destremblements), une somnolence, et une prise de poids ont été observés avecune plus grande fréquence dans le groupe lithium que dans le groupe placebo(voir rubrique 5.1)

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine nesubissent pas de modification cliniquement significative en casd’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants etdes adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deuxassociés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et deneutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceuxtraités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicamentscar­diovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utiliséesimul­tanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance enélectrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages parméthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseur­stricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandéde confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par unetechnique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant lagrossesse (c’est-à-dire entre 300 et 1000 grossesses), incluant desrapports individuels et quelques études observationnelles ne suggèrent pas uneaugmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d’aprèstoutes les données disponibles, aucune conclusion définitive ne peut êtreétablie. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Dès lors, l’administration de quétiapinedurant la grossesse ne devra être envisagée que si les bénéfices escomptésprévalent sur les risques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effetsindési­rables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes desevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après lanaissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation,hyper­tonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire,trou­bles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent êtreétroitement surveillés.

D’après des données très limitées issues de rapports publiés surl’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel, l’excrétion de laquétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas constante. En raison dumanque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitement ou letraitement par QUETIAPINE KRKA LP doit être prise en tenant compte dubénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitementpour la mère.

Chez l’homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n’ont pasété établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ontété observés chez le rat, bien qu’ils ne soient pas directementtran­sposables à l’Homme (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, laquétiapine est susceptible d’interférer dans les activités nécessitant dela vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire unvéhicule ou d’utiliser des machines tant que leur sensibilité individuelleà ce risque n’est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine(≥ 10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, céphalées, bouchesèche, symptômes de sevrage (à l'arrêt du traitement), augmentation desconcentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestérol total(principa­lement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise depoids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux. Deseffets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome deStevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (NET), et un rashmédicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)ont été rapportés lors d’un traitement par quétiapine.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement parquétiapine sont présentées sous forme de tableau (Tableau 1), selon le formatrecommandé par le « Conseil pour les Organisations Internationales desSciences Médicales » (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 : Effets indésirables associés au traitement avec laquétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et indéterminé (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

1 Voir rubrique 4.4.

2 Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deuxpremières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec lapoursuite du traitement par quétiapine.

3 Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3 x ULNà un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des gammaGT ont été observées chez quelques patients traités par la quétiapine. Cesélévations étaient habituellement réversibles avec la poursuite dutraitement par la quétiapine.

4 Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante,la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique­associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certainspatients, des syncopes, surtout pendant la période d'adaptation posologiqueini­tiale. (Voir rubrique 4.4).

5 Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur laseule base des données post-commercialisation de la forme comprimé àlibération immédiate de quétiapine.

6 Des glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémiesnon à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

7 Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebon’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépressionbipo­laire.

8 Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapportà la ligne de base. Survient principalement pendant les premières semaines detraitement chez les adultes.

9 Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plusfréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versusplacebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d'arrêt detraitement : insomnies, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements,sen­sations vertigineuses, et irritabilité. L’incidence de ces réactionsavait significativement diminué une semaine après l’arrêt dutraitement.

10 Triglycérides ³ 200 mg/dL (³ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans) ou≥150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois.

11 Cholestérol ³ 240 mg/dL (³ 6,2064 mmol/l) (patients ≥ 18 ans) ou≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois.Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a ététrès fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ontprésenté cette augmentation était de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

12 Voir texte ci-dessous

13 Plaquettes ≤100 × 109 /L au moins une fois

14 D'après la notification d'effets indésirables au cours des étudescliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatinephospho­kinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

15 Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : >20 μg/L (>869,56 pmol/L) chez les hommes ; >30 μg/L (>1304,34 pmol/L) chez lesfemmes, à un moment quelconque.

16 Peut conduire à des chutes.

17 Cholestérol HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes à un moment quelconque.

18 Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de <450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’étudescontrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen etl’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à unevaleur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et leplacebo.

19 Modification de > 132 mmol/L à ≤132 mmol/L au moins une fois.

20 Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt dutraitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

21 Voir rubrique 5.1.

22 Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) chez lesfemmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités parquétiapine dans tous les essais y compris ceux avec une extension en ouvert.Chez ces patients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à un momentquelconque était de –1,50 g/dL.

23 Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges,hypo­tension orthostatique et/ou maladie cardiaque/res­piratoiresous-jacente.

24 D'après des modifications (observées à un moment quelconque dans tousles essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impact cliniquepoten­tiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales ou libres sontdéfinies comme < 0,8 x la limite inférieure de la normale (pmol/L) etcelles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

25 D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnesâgées (≥ 65 ans).

26 D’après des modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥1,5 × 109/L en valeur de base à < 0,5 × 109/L à un moment quelconquedurant le traitement et d’après le nombre de patients ayant présenté uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 × 109/L) et uneinfection lors de l’ensemble des essais cliniques avec la quétiapine (voirrubrique 4.4).

27 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications enéosinophiles sont définies comme > 1×109 cellules/L à un momentquelconque.

28 D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avecimpact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après lavaleur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globulesblancs sont définies comme ≤ 3 × 109 cellules/L à un momentquelconque.

29 D’après des rapports d’évènements indésirables de syndromemétabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteursmétabo­liques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dansles essais cliniques (voir rubrique 4.4).

31 Voir rubrique 4.6.

32 Peut survenir lors ou dans une période proche de l’initiation dutraitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquencecalculée d’après les évènements indésirables de bradycardie et lesévènements reliés issus de l’ensemble des essais avec la quétiapine.

33 D’après une étude épidémiologique rétrospective nonrandomisée.

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subiteinexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont étérapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sontconsidérés comme des effets de classe.

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont àconsidérer chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume leseffets indésirables survenant le plus fréquemment chez les patients enfant etadolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les effetsindésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par laquétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants etadolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiésdans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit :très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent(> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000) et très rare(< 1/10 000).

1 Concentrations de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 µg/l(> 869,56 pmol/l) chez les sujets de sexe masculin ; > 26 µg/l (>1 130,428 pmol/l) chez les sujets de sexe féminin, à un moment quelconque.Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de la concentration deprolactine > 100 µg/l.

2 D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique(adapté d’après les critères du National Institute of Health – NIH) oudes augmentations > 20 mm Hg pour la pression sanguine systolique ou >10 mm Hg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque aucours de 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versusplacebo chez des enfants et des adolescents.

3 Note : La fréquence correspond à celle observée chez les adultes, maisil pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et lesadolescents par comparaison aux adultes.

4 Voir rubrique 5.1

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultantd’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active,comme une somnolence et une sédation, une tachycardie et une hypotension et deseffets anticholinergiques.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a unesédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupérationpro­longée par rapport à un surdosage en quétiapine à libérationimmé­diate.

Le surdosage peut conduire à un allongement du QT, des convulsions, un étatde mal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, unerétention urinaire, une confusion mentale, un délire et/ou une agitation, uncoma et un décès. Les patients présentant une maladie cardiovascula­iresévère préexistante peuvent présenter un risque accru d’effets d’unsurdosage (voir rubrique 4.4 : Hypotension orthostatique).

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas desymptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieursmédi­caments doit être envisagée, des soins intensifs sont recommandés, ycompris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer uneoxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir lesystème cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant undélire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent êtretraités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Cetraitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, enraison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conductioncar­diaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies del’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, debloc cardiaque de tout degré, ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pasété évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosageimportant et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise.L’adminis­tration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doitêtre traitée par des mesures appropriées telles que perfusion intraveineuseet/ou agents sympathomimétiques. L’épinéphrine et la dopamine devront êtreévitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par unblocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, uneformation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostiqueap­propriée est recommandée pour guider d’avantage la prise en charge dupatient. L'élimination par endoscopie du pharmacobézoard a été réaliséeavec succès dans certains cas.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu’aurétablis­sement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antipsychotiques ; diazépines,oxa­zépines, thiazépines et oxepines, code ATC : N05AH04.

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et sonmétabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine, se lient à unlarge éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurscérébraux de la sérotonine (5-HT2) et ceux de la dopamine D1 et D2. Onconsidère que c’est ce double antagonisme des récepteurs D2, avec unesélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteursD2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faibletendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) parcomparaison aux antipsychotiques typiques.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour lesrécepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour lesrécepteurs histaminergiques et alpha1 adrénergiques et une affinité modéréepour les récepteurs alpha2 adrénergiques. La quétiapine a également uneaffinité faible ou nulle pour les récepteurs muscariniques, tandis que lanorquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieursrécepteurs muscariniques, qui peut expliquer les effets anticholinergi­ques(muscarini­ques). L’inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) etl’action agoniste partielle de la norquétiapine sur les sites 5HT1Apourraient contribuer à l’efficacité thérapeutique de la quétiapine commeantidépres­seur.

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activitéantip­sychotique, tels que l’évitement conditionné. Il ressort des mesurescompor­tementales ou électro-physiologiques que la quétiapine inhibe égalementl’action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations desmétabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage desrécepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, laquétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profilatypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pasd’hypersen­sibilité des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapinen’en­gendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteursdopa­minergiques D2. La quétiapine a montré après administration chronique unesélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de ladépolarisation des neurones – contenant de la dopamine – mésolimbiquesmais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, laquétiapine a un risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébussensibilisés ou non à l’halopéridol. (Voir rubrique 4.8).

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapinedans le traitement de la schizophrénie aété démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo,d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de laschizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadred’une étude versus produit actif, du passage de la quétiapine, comprimé àlibération immédiate à quétiapine, comprimé à libération prolongée chezdes patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexteextra­hospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versusplacebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluationi­nitiale et l’évaluation finale. L’administration de quétiapine àlibération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative dessymptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mget à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patientsavec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raisond’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’aumoins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stablessous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate,l’ef­ficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dosequotidienne équivalente de quétiapine à libération prolongée en 1 prisepar jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stablesprenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, laquétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que leplacebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutesaprès 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapineà libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenneétait de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par laquétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois(durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effetsindési­rables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté encas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant unepériode plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, laquétiapine, comprimé à libération immédiate, a montré une efficacitésupé­rieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée a étédémontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dansune étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libérationprolongée a été dosé dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et ladose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour.

Les données relatives à l’usage de la quétiapine, comprimé àlibération immédiate en association avec le divalproate ou le lithium dans lesépisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sontlimitées, ce traitement concomitant a cependant été bien toléré. Lesdonnées ont montré un effet additif à la 3ème semaine. Une deuxième étuden’a pas montré d’effet additif à la 6ème semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodesdépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libérationprolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapportau placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semainesavec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodesdépres­sifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, laprise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mgétait significativement supérieure au placebo chez les patients traités surles critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRSet taux de réponse défini d’au moins 50% d’amélioration du score totalMADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observéedans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg dequétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de600 mg.

Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontréqu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, était efficacecomparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas surles symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluantla quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patientsprésentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec laquétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie enaugmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 foispar jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec lelithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium enassociation avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo enassociation avec la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aigüe, la différence d’amélioration moyenne duscore YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de 2,8 points etla différence en pourcentage du taux de répondeurs (défini comme uneamélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial) était de11 % (79 % dans le groupe lithium vs 68 % dans le groupe placebo).

Lors d’une étude à long-terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluantla prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisodemaniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo surl’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques(mani­aques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un troublebipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de,respectivement, 91 (22,5%) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5%) dans legroupe placebo et 95 (26,1%) dans le groupe traité par du lithium. Si l’oncompare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chezles patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’unpassage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à uneaugmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaientprésenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. Laquétiapine à libération prolongée aux doses de 150 mg et 300 mg/jour,ad­ministré en traitement adjuvant d’un traitement antidépresseur en cours(amitrip­tyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine,pa­roxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieureà l’antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs,d’après la mesure de l’amélioration du score total MADRS (variationmoyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentantun TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant,cependant elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez despatients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libérationprolongée en monothérapie, toutefois la quétiapine à libération prolongéeest indiqué uniquement en traitement adjuvant :

Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressifmajeur unipolaire, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure auplacebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d’aprèsl’améli­oration du score total sur l’échelle MADRS (Montgomery-AsbergDepression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativementau placebo).

Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant desépisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée enmonothérapie administré en ouvert pendant au moins 12 semaines ont étérandomisés de façon à recevoir soit de la quétiapine à libérationprolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à52 semaines. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendantla phase randomisée était de 177 mg/jour.

L’incidence des rechutes était de 14,2 % chez les patients traités parquétiapine à libération prolongée et de 34,4% chez les patients sousplacebo.

Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur,l’admi­nistration à dose variable de la quétiapine à libération prolongée,dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement lessymptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par uneamélioration du score total MADRS (variation moyennede –7,54 comparati­vement au placebo). Dans cette étude, les patientsrandomisés sous quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jourles jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4,à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonctionde la réponse clinique et de la tolérance du patient.

La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir larubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance dequétiapine à libération prolongée en prise quotidienne unique chez despatients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ansétait de 19%.

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans laschizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour laquétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour laquétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômesextra­pyramidaux ont été observés chez des patients traités par laquétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniquesà court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépressionbipo­laire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placeboportant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômesextra­pyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3,8 % pour leplacebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôléesversus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine àlibération prolongée comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d’étudescliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portantsur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totaledes symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine àlibération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépressionbipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (telsque akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblement, dyskinésie, dystonie,agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotriceet rigidité musculaire) n’excédait pas 4 % dans chacun des groupestraités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), laprise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg parjour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités parla quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % allait de 5,3 % pour ladose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec uneprise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 %pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium enassociation avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placeboen association à la quétiapine à libération prolongée chez des patientsadultes atteints de manie aiguë, a montré que l'association de la quétiapineà libération prolongée avec le lithium engendre plus d'effets indésirables(63 % contre 48 % lorsque la quétiapine à libération prolongée estassociée à un placebo).

Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevée desymptômes extrapyramidaux rapportés chez 16,8 % des patients dans le groupelithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en destremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et4,9 % dans le groupe additionnel placebo.

L’incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où laquétiapine à libération prolongée était associé à du lithium (12,7 %)que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associéau placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans legroupe lithium (8 %) avait une prise de poids ≥ 7 % à la fin du traitementen comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutescompor­taient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle lespatients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période desevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de laquétiapine soit du placebo.

Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyennependant la phase ouverte était de 2,56 kg, et à la semaine 48 de la périoderandomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à lavaleur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec leplacebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg,et à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenneétait de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phaseouverte.

Lors des études cliniques contrôlées versus placebo chez des patientsâgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effetscérébro­vasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chezles patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sousplacebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placeboavec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur< 1,5 × 109/L était de 1,9 % chez les patients traités par laquétiapine, par rapport à 1,5% chez les patients sous placebo. L’incidencede modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 – < 1,0 × 109/L étaitla même (0,2%) chez les patients traités par quétiapine comme chez lespatients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versusplacebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre deneutrophiles de base ≥ 1,5 × 109/L, l’incidence d’au moins unévénement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait àune valeur < 1,5 × 109/L était de 2,9 % chez les patients traités parla quétiapine. Elle était de 0,21% pour une valeur < 0,5 x109/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions desconcentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence desmodifications de la TSH étaient de 3,2% pour la quétiapine contre 2,7% pour leplacebo.

L’incidence des modifications réciproques en T3 ou T4 et TSH avec impactpotenti­ellement significatif sur le plan clinique dans ces essais était rare,et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennes observées nes’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.

La réduction de la T4 totale et de la T4 libre était maximale dans les6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réductionsupplé­mentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de latotalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis leretour à la normale de la T4 totale et libre, indépendamment de la durée dutraitement.

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine, compriméà libération immédiate (200 – 800 mg/jour) à entraîner des cataractescomparé à celui de la rispéridone (2–8 mg/jour) chez des patientsschizop­hrènes ou présentant des troubles schizoaffectifs, le pourcentage depatients avec une augmentation du degré de l’opacité du cristallinn’était pas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone(10 %) chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebod’une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n = 284 patientso­riginaires des Etats-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 %de la population de patients avait un diagnostic additionnel de ADHD(Attention – Deficit Hyperactivity Disorder).

De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 6 semainesdans le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients âgés de 13 à17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présententune perte de réponse à la quétiapine, comprimé à libération immédiate,ont été exclus.

Le traitement par la quétiapine, comprimé à libération immédiate a étéinitié à 50 mg le premier jour et au 2ème jour, augmenté à une dose de100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie400–600 mg/jour ; schizophrénie 400–800 mg/jour) en utilisant des paliersde 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prisesquoti­diennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score surl’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction duplacebo) était de –5,21 pour la quétiapine, comprimé à libérationimmédiate 400 mg/jour et –6,56 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs(amé­lioration YMRS ≥ 50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, compriméà libération immédiate 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de scoresur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif aprèsdéduction du placebo) était de –8,16 pour la quétiapine, comprimé àlibération immédiate 400 mg/jour et –9,29 pour la quétiapine, compriméà libération immédiate 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie commeune réduction ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS,la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport auplacebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour).Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en destaux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec la quétiapine à libérationprolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants etadolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire,l’ef­ficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur laprévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine etdécrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actifvs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étudeschizop­hrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 %vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de17 % vs 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de13,7 % vs 6.8 % dans l’étude dépression bipolaire. Les tauxd’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de1,4 % vs 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % vs 0% dans l’étudemanie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire.Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire,deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chezdeux patients, l’un de ces patients étant traité par la quétiapine aumoment de l’évènement.

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de26 semaines (n = 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine,comprimé à libération immédiate de 400–800 mg/jour, a fourni des donnéesde sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ontété rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation del’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de laprolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chezles enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques4.4 et 4­.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à pluslong terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard parrapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a étéutilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % despatients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteintce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. Laquétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques dequétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l’administration (Tmax).Les concentrations molaires maximums à l’équilibre de son métabolite actif,la norquétiapine, s’élèvent à 35 % de celles observées pour laquétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaireet proportionnelle à la dose jusqu’à une dose de 800 mg en une prisequotidienne. Lorsque l’on compare la quétiapine à libération prolongée,admi­nistré 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate dequétiapine à libération immédiate (La quétiapine, comprimé à libérationimmé­diate), administré 2 fois par jour, l’aire sous la courbe (ASC) desconcentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais laconcentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l’étatd’équilibre. Lorsque l’on compare la quétiapine à libération prolongéeà la quétiapine, comprimé à libération immédiate, l’ASC du métabolitenor­quétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude portant sur les effets de la consommation d’aliments sur labiodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu’un repas riche engraisses induit une augmentation statistiquement significative d’environ 50 %de la Cmax et d’environ 20% de l’ASC de la quétiapine à libérationpro­longée. Un effet éventuellement plus important d’un repas riche engraisses sur la formulation ne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n’a aucun effet significatif sur la Cmaxou sur l’ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre laquétiapine à libération prolongée une fois par jour, en dehorsdes repas.

La quétiapine est liée à des protéines plasmatiques à environ 83 %.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sontexcrétés sous forme inchangée dans l’urine ou les fèces aprèsadministration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l’enzyme principalemen­tresponsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450.La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolitenor­quétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9,2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro.

L’inhibition in vitro du CYP n’a été observée qu’à desconcentrations d’environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées chezl’homme aux doses comprises dans l’intervalle entre 300 et 800 mg/jour.Sur base de ces résultats in vitro, il est peu probable que l’administrati­onconcomitante de la quétiapine avec d’autres médicaments se traduise par uneinhibition cliniquement significative du métabolisme de l’autre médicament,réglé par le cytochrome P450. Il ressort d’études animales que laquétiapine peut stimuler les enzymes du cytochrome P450. Toutefois, une étudespécifique d’interaction chez des patients psychotiques n’a pas montréd’augmen­tation de l’activité du cytochrome P450 après administration dequétiapine.

Les temps de demi-vie d’élimination de la quétiapine et de sonmétabolite norquétiapine sont respectivement d’environ 7 et 12 heures.Environ 73 % d’un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et21 % dans les fèces, dont moins de 5% de la radioactivité totale provient dumédicament sous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de laquétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l’homme, lanorquétiapine, excrétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent passelon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés estapproximati­vement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez les adultesayant entre 18 et 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d’environ25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairancede la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeursindivi­duelles de clairance se situent dans les limites observées chez lessujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’environ 25 %chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcooliquestable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doits’attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints detroubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s’avérer nécessairechez ces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfantsâgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitementà l’équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour.A l’équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dosedu composant parent, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de10 à 17 ans) étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmaxchez les enfants était au niveau de la partie supérieure de l’échelleobservée chez les adultes. L’ASC et la Cmax pour le métabolite actif, lanorquétiapine, étaient plus grands, respectivement d’approximativement 62 %et 49 % chez les enfants (10–12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chezles adolescents (13–17 ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n’est disponible pour la quétiapine à libérationprolongée chez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique

Différentes études in vitro et in vivo n’ont démontré aucunegénotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveaucliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont àce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées :chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, unehypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeursplasmatiques T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi quedu nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenneainsi qu’une cataracte. (Pour cataractes et opacités du cristallin, voirrubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofoetale menée chez le lapin,l’incidence des courbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Ceteffet est survenu en présence de signes maternels évidents tels qu’unediminution de la prise de poids. Ces effets ont été observés à des tauxd’exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs aux tauxd’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinencede ces données chez l’homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution dela fertilité des mâles et des pseudogestations, des périodes prolongées dediœstrus, un allongement de l’intervalle pré-coïtal et une diminution dutaux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentationdes taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’homme enraison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre lesespèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Hypromellose, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphatedisodique dihydraté, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry 85F28751 II HP blanc (poly(alcool vinylique), dioxyde de titane(E171), macrogol 3000, talc), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 10, 30, 50, 60, 90 et 100 comprimés à libération prolongéesous plaquette(s) (OPA/Alu/PVC/Alu).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 095 3 6 : 10 comprimés à libération prolongée sousplaquette (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 300 095 4 3 : 30 comprimés à libération prolongée sousplaquette (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 300 095 5 0 : 50 comprimés à libération prolongée sousplaquette (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 300 095 6 7 : 60 comprimés à libération prolongée sousplaquette (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 550 039 2 2 : 90 comprimés à libération prolongée sousplaquette (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 550 039 3 9 : 100 comprimés à libération prolongée sousplaquette (OPA/Alu/PVC/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation: 24/11/2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page